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方法論記事

ラットへの乳管細胞移植に由来する膵島様細胞

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DOI:

10.3791/68066

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2025年8月1日

 , 
1Department of Physiology, Ankara Medipol University Faculty of Medicine

この記事について

サマリー

乳管細胞に由来する膵島様細胞は、糖尿病ラットの血糖値を低下させ、インスリン産生を促進することにより、糖尿病治療の可能性を示しています。それにもかかわらず、十分な細胞機能、免疫防御、安全性を確保するには課題が残っています。これらの物質の治療能力を高めるには、追加の調査が必要です。

要約

乳管細胞に由来する膵島様細胞の使用は、1 型糖尿病を治療するための潜在的なアプローチとして浮上しています。糖尿病患者は、インスリンの生成に関与する膵臓ベータ細胞の自己免疫破壊により、体内のインスリン合成が不十分です。この枠組みの中で、膵島細胞移植の目的は、患者のインスリン産生能力を回復することです。しかし、ドナー膵臓からの膵島細胞の不十分な獲得や免疫反応などの障害により、この治療法の幅広い適用が妨げられています。特定の状況下では、膵管細胞はインスリンを産生する細胞に形質転換する能力を持っています。これらの細胞は制御された環境で培養され、インスリンを放出する能力を持つ膵島様細胞に変換され、移植に適したものになります。この革新的な戦略は、1 型糖尿病の進行を止め、インスリン注射への依存を減らす可能性をもたらします。本研究では、ストレプトゾトシン誘発糖尿病ラットにおいて、乳管細胞由来の膵島様細胞を肝臓の門脈から肝臓に移植した。移植後、ラットの血糖値が5日目から大幅に低下し、15日間継続したことが認められました。さらに、腹腔内耐糖能試験 (IPGTT) では、膵島様細胞移植を受けた糖尿病ラットが対照群よりも有意に多くのインスリンを産生することが実証されました。これらの結果は、乳管細胞に由来する膵島様細胞が糖尿病の有望な治療アプローチである可能性を示唆しています。この研究分野における主な障害には、細胞の十分な機能能力の達成、免疫系からの細胞の保護、および治療応用のための安全性の確保が含まれます。今後の研究の取り組みは、有効性と安全性の両方の向上に重点を置き、治療現場でのこれらの細胞の使用を最適化するための重要な洞察をもたらす可能性があります。

概要

1型糖尿病は、インスリンを産生する膵臓のベータ細胞の破壊を特徴とする持続性自己免疫疾患です。現在の治療法には主に長期のインスリン療法が含まれており、血糖値の制御には成功していますが、症状の治療法を提供したり、その進行を止めたりすることはできません1。1 型糖尿病の代替療法の調査は、インスリン治療への既存の重点よりも効果的な代替療法の必要性によって動機付けられています。これを受けて、インスリンを生成する身体固有の能力を回復しようとする膵島細胞移植などの代替治療法に焦点を当てて、進行中の研究が推進されています。それでも、ドナー膵島細胞を入手しにくく、免疫学的拒絶反応を引き起こす可能性があるという事実により、この治療法が広く使用されることは困難になっています。その結果、科学界は、インスリンを産生する細胞の代替源を見つけることにますます関心を持つようになりました 1,2,3。

この方法は、これらの細胞の再生能力を利用して、インスリン分泌細胞の持続可能な供給を確立することを目指しています4。インビトロ研究では、これらの乳管細胞がグルコース刺激に応答してインスリン分泌が可能な機能的なベータ様細胞に変換される能力が実証されています5。複雑な免疫応答が関与するため、従来の膵島移植に関連する好ましくない結果を考慮すると、この一連の調査は特に重要です。多くの研究は、乳管由来細胞がインスリンを生成する固有の能力を持っているだけでなく、免疫寛容を促進する可能性のある特性を示す可能性があり、それによって従来の移植技術に関連するいくつかの課題を軽減することを示しています5,6,7,8。これらの細胞は体外で培養され、インスリンを放出できる膵島に似た細胞に変換され、その後糖尿病患者に移植されます。ストレプトゾトシン誘発糖尿病ラットを用いた実験を含む前臨床研究では、これらの細胞の移植が血糖値を効果的に低下させ、インスリン分泌を促進できることが実証されています9。

私たちのアプローチは、標準的な細胞培養培地をインスリン-トランスフェリン-セレン(ITS)10,11,12、イソオキサゾール9(ISX-9)13,14、およびGLP-1で増強することにより、分化プロセスを加速し、インスリン産生細胞の機能を改善することに焦点を当てました15。これらの因子は、膵臓の分化を促進し、インスリン分泌を促進するために不可欠であると報告されています。これらの成分の統合は、機能的な膵島様細胞をより効率的に達成し、グルコース刺激に応答してインスリンを産生および放出する能力を確保することを目的としていました 9,10,11,12,13,14。

膵島移植では、免疫拒絶反応が成功する上での重大な障害となります。同種移植膵島は免疫攻撃に対して脆弱であり、拒絶反応を回避するには免疫抑制療法が必要です16,17。膵島移植中の免疫拒絶反応における膵管細胞の関与は、発展途上の研究分野を表しています。乳管細胞には免疫拒絶反応を軽減する特性があり、移植された膵島が生存し、適切に機能する可能性が高くなると考えられています。Ilievaらは、乳管細胞と共培養された膵島が中心壊死とアポトーシスの減少を示し、免疫介在性損傷に対する保護効果を示したことを実証しました。この効果は、Marín-Cañas et al. (2019)18 によって指摘されているように、乳管細胞から分泌されるインスリン様成長因子 2 (IGF-2) などの要因によって媒介される可能性があります。免疫拒絶反応は、特に 1 型糖尿病において膵島移植の成功に大きな課題をもたらすため、保護効果は不可欠です。膵島移植片の乳管細胞は、移植片の機能と生存の強化と関連しており、これはおそらく免疫応答を緩和する免疫調節因子を分泌する能力に起因します19。

有望な進歩にもかかわらず、臨床使用のためのこれらの細胞ベースの治療法の運用有効性と安全性を保証するには、いくつかのハードルを解決する必要があります。誘導された細胞が天然ベータ細胞に匹敵する機能的特性を示すことを検証し、これらの細胞を免疫系の攻撃から保護して、それらの長期生存と機能を確保するための効果的な技術を確立することが不可欠です20,21。この研究領域が進むにつれて、1 型糖尿病の治療における乳管細胞由来インスリン産生細胞の有望性を活用するには、これらの障害に関する包括的な知識と解決が不可欠になります 22,23,24。

この研究は、ストレプトゾトシン誘発糖尿病ラットモデルにおける血糖コントロールの回復のために、最適な条件下で開発された乳管細胞由来膵島様細胞の in vivo 効率を評価することを目的としています。

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プロトコル

この研究は ARRIVE の推奨事項に準拠し、研究の設計、実行、報告が動物福祉と実験的完全性 (https://arriveguidelines.org) に関する高い基準を満たしていることを確認しました。アンカラ・メディポール大学は、倫理委員会(AMUHADYEK-12-09.05.2025)の承認と機関の認可を確保した。すべての方法は、適用されるガイドラインおよび規制に準拠して実行されました。すべての措置は、動物の苦しみを最小限に抑え、科学的目的を達成するために必要な最小限の数の動物を雇用するために制定されました。

1. 溶液の調製

  1. 酵素溶液:粉末状のクロス トリジウム・ヒストリチカム・ コラゲナーゼV型50mgを含むコラゲナーゼ溶液を調製し、コラゲナーゼとHBSS(Ca-Mgを含む)を組み合わせて50mL溶液を調製し、濃度を1mg/mLにする。サンプルあたり7 mLの溶液を使用し、残りを-20°Cの冷凍庫に入れます。
    注:コラゲナーゼの推奨濃度は1 mg / 1 mLです。シリンジに引き込む前に、コラゲナーゼを事前に調製したHBSS溶液と1 mg/mLの濃度で混合する必要があります。
  2. 洗浄液1:500mLのフェノールレッドフリーHBSSから62.5mLを抽出します。残りのHBSSに50 mLのFBSを非常に慎重に加えます。ペニシリン/ストレプトマイシン(P/S)5mL、L-グルタミン(L-Gln)5mL、1M HEPES2.5mLを加えます。容量を500mLにします。


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結果

光学顕微鏡分析

乳管細胞の14日目の 検査中に、光学顕微鏡分析により、細胞がクラスター化して膵島様構造を形成していることが明らかになりました。この構造変化は、一定期間が経過すると、管細胞が組織秩序に入り、膵島のような外観を得ることによって形態学的特徴を変化させることを示しています。細胞がクラスター化する傾向は、おそらく細胞間コミュニケーションと微小環境の影響によるものであり、膵島細胞と乳管細胞の間の可能な移行プロセスに光を当てる可能性のある重要な発見を提供します(図2および 図5)。

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ディスカッション

さまざまな供給源からの膵島様細胞の機能的能力の研究は、糖尿病研究に大きな関心を集めています。初期の研究では、これらの細胞は血糖値が上昇するとインスリンを放出できることが示されており、天然の膵島の機能を模倣できる可能性があることが示唆されています。研究者らは、ジチゾン染色を利用して、膵島様細胞と膵島の表現型の類似性を検証しており、これらの細胞に存在する特徴的な赤色染色によって証明されています32。移植のモデルとして糖尿病ラットを使用すると、膵島様細胞が通常の膵島細胞と同様に血糖値を制御できることが示されています33。

乳管細胞から膵島ベータ細胞への形質転換は、特にグルカゴン様ペプチド-1 (GLP-1) や ISX-9 などの薬剤のメカニズムを通じて、糖尿病治療における有望な研究手段となります。GLP-1 は、インスリン産生を刺激し、ベータ細胞の生存率を改善する機能が認められており、膵臓細胞の再プログラミングにおける重要な要素として確立されています。最近の発見は、GLP-1シグナル伝達が膵...

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開示事項

著者から潜在的な利益相反は報告されていません。

謝辞

著者らは、研究への貢献に対して研究チームに感謝したいと思います。

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材料

この記事で使用された材料の一覧
名前会社カタログ番号コメント
0.9% 塩化ナトリウムSahar Pharma除去および細胞移植用
10 mL 血清学的ピペット - 滅菌Corning4488分離用
24 ウェル プレートCorning353047GSIS  用;
25 mL血清学的ピペット - 滅菌Corning4489分離用
70% エタノール ISOLAB64-17-5ラットの消毒用ベ
タジン バチノール 1186ラットの消毒用
Biocholl 1077シグマL6715-BC膵臓浄化用
Biocoll、密度 1.10 g/mLシグマL6155-BC膵臓浄化用
血糖測定器とグルコーステストストリップオンコールプラス測定用
BSAシグマA9418クレブス
CaCl2 の調製用シグマ57647902ブス
カテーテルの準備用 カテーテル組成物:ポリエチレンカテーテル(静脈内カテーテル) ビカシラー24G 膵臓と肝臓用 の
遠心分離機ThermoST1R Plus縁用 
コラゲナーゼ V 型、≥ 1 FALGPA 単位/mg 固形物、
>125 CDU/mg 固形物  		シグマC9263-1G膵臓消化用
D-(+)-グルコース シグマ50-99-7GSIS および IPGTT
用ジチゾン (DTZ)シグマD5130膵島測定用
DMSOシグマD8779DTZ
ダルベッコに解く用の改造されたイーグル」s ミディアム (DMEM—低グルコース) Gibco11885084細胞培養用
Eppendorf tubeISOLAB細胞洗浄用
Falcon チューブ (50 mL)ISOLABLB.IS.078.02.009分離用
ウシ胎児血清 (FBS)シグマN4637膵臓の分離および培養用
細針および縫合糸材料 (サイズ 6-0 または 7-0)PROLENE ブルー 18" P-1 針 |8697G膵臓の除去および細胞移植用
グルカゴン様ペプチド 1 (GLP-1) アラジンrp174144細胞培養用
クのバランス塩溶液 (Ca-Mg を含む HBSS) 山羊座HBSS-1A酵素調製用
HBSS カルシウム、マグネシウム、フェノールレッドBIOCHROM&nbsp なし。L2015膵臓分離用
HEPESLonza細胞培養用
インスリン ElisaAlpco80-INSRT-E01インスリン用 elisa
インスリン-トランスフェリン-セレン (ITS)GibcoITS -G細胞培養用
イソオキサゾール 9 (ISX-9) アラジンI304735-10mg細胞培養用
KClシグマ329820207クレブ
ケタミン HCl 200 mg/mLネクスジェンラット麻酔
層流キャビネット労働用 イルダムBSC-1100IIA2-X分離および培養期間用
ランセットセット28 G血糖
測定用L-グルタミン シグマ59202c膵臓の分離および培養用
MgCl2Sigma329759772クレブスマイクロプレートリーダーの調製用
BioTek SynergyH1 マルチモードリーダーインスリンエリサ
マイクロプレートシェーカーVWR 444-0270インスリンエリサ用
微鏡EMZ-200TR3.9X 膵臓の摘出や細胞移植に
顕微手術用ハサミと鉗子Aesculap膵臓の除去と細胞移植用
ミリセルハンギング細胞培養インサート、ポリエチレンテレフタレート8.0&マイクロ;m ミリポールPIEP30R48 GSIS の場合;
NaClシグマ7647-14-5クレブスの調製用
NaHCO3シグマ144-55-8クレブスの調製用
パスツール ピペット 3 MlBIOSIGMA分離用
ペニシリン/ストレプトマイシン 臓の分離および培養用シグマ
酸緩衝生理食塩水(PBS) バイオクロム L1815細胞継代用
レトラクター(肝臓と結合組織の安定化用)Aesculap膵臓の除去と細胞移植用
ロズウェルパーク記念研究所培地(RPMI w/L-Gln)山羊座RPMI-A膵臓の分離と培養用
ステリルコットンチップダイナレックスの除去と細胞移植用
滅菌シリンジ(10 mL)Ayset32MM 22GCollegenase 反応
用ストップウォッチKenkoKK613DIPGTT
ストレプトゾトシン (STZ)  シグマ18883-66-4糖尿病ラット用
リンジ ドライバー フィルター ユニット (GP-0.22 & micro;m-3 mm)MillexSLGP033RS細胞培養培地の滅菌用
T25 フラスコサーモ130189培養用
TrypLE Express 試薬Gibco細胞継代用
ウォーターバス 労働IldamALB128collegenase反応用
ラジン2%w/v注射用溶液Rompunット麻酔用
膵臓の 血糖クレル 14G。 絶ハンス 用 アイ用 顕膵リン 膵臓シキシ ラ

参考文献

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