免疫チェックポイント阻害剤関連筋炎の筋肉の可視化と評価方法

Summary

免疫チェックポイント阻害剤 (ICI) はがん治療に革命をもたらしますが、筋炎のリスクがあります。早期の集学的評価 (臨床、バイオマーカー、EMG、画像、生検) は、診断上の課題の中で診断、管理、およびプロトコルの標準化を最適化します。

Abstract

免疫チェックポイント阻害剤 (ICI) はがん治療の状況を根本的に変えましたが、その投与は免疫関連有害事象 (irAE) と相関することが多く、その中でも筋肉に影響を与える炎症性疾患である筋炎が際立っています。ICI に関連する筋炎の迅速な特定と徹底的な評価は、効果的な治療管理と患者の予後の改善に不可欠です。本レポートでは、ICI関連筋炎の正確な診断と評価を目的とした筋機能の詳細な評価を紹介します。臨床評価、筋力の評価、検査バイオマーカーの分析、筋電図検査 (EMG)、画像診断法、筋生検などの重要な診断方法が精査されます。ICI 誘発性筋炎を他の自己免疫疾患や非自己免疫疾患と区別することに関わる複雑さが徹底的に調査されています。筋肉特有の要因の集中的な評価は、診断精度の向上、患者管理戦略の最適化、評価のための標準化されたプロトコルの確立に不可欠です。これらの重要な側面に対処することで、ICI 関連筋炎のより微妙な理解を促進し、最終的にはこの症状に罹患した患者の転帰の改善につながります。この包括的なアプローチは、筋炎のタイムリーな認識に役立つだけでなく、腫瘍学的現場における免疫療法の有効性を最大化するというより広範な目的にも貢献します。

Introduction

免疫チェックポイント阻害剤 (ICI) は、さまざまな悪性腫瘍の治療の基礎となっており、がん細胞を認識して攻撃するように免疫系を調節することで、がん治療に新たな次元を提供します¹。しかし、この新しいクラスの薬剤には、筋骨格系を含むあらゆる臓器系に影響を与える可能性のある免疫関連有害事象 (irAE) を引き起こす可能性があるため、課題がないわけではありません²。

筋炎は、炎症と筋肉組織の損傷を特徴とする状態であり、通常、筋力低下、痛み、筋酵素の上昇として現れる^irAE の 1 つです 3。ICI 関連筋炎の発生率はまれではありますが、重大な罹患率を伴い、患者の生活の質とがん治療の結果に深刻な影響を与える可能性があります⁴。

免疫チェックポイント阻害剤 (ICI) 関連の有害事象の根底にあるメカニズムに関するこれまでの研究は、免疫系の過剰活性化の役割に焦点を当ててきました。抗 PD-1 抗体や抗 CTLA-4 抗体などの ICI は、腫瘍に対する T 細胞応答を強化しますが、免疫寛容のバランスを崩すことにより自己免疫を引き起こす可能性もあります。研究によると、自己反応性 T 細胞の活性化とその結果としてのサイトカイン放出は、さまざまな臓器で炎症反応を引き起こし、関節炎、筋炎、大腸炎などの副作用の発症に寄与する可能性があることが示されています ^5,6。これらのメカニズムを理解することは、これらの有害事象をより効果的に予測、予防、管理するための戦略を開発するために不可欠です。

ICI関連筋炎の臨床症状には、筋力低下、筋肉痛、疲労などの非特異的な症状が含まれることが多く、診断を複雑にする可能性があります⁷。この衰弱は、目の筋肉、顔と喉の筋肉、首の筋肉、肩甲帯と骨盤帯の筋肉に影響を与える可能性があります。患者は、目を開ける、話す、飲み込む、頭や手足を持ち上げる、または呼吸するのが困難になることがあります。さらに、一部の患者は心筋の関与をしており、しばしば呼吸困難、胸痛、動悸として現れます。重症の場合、心不全、心原性ショック、悪性不整脈に進行する可能性があります。ICI 関連筋炎は、重症筋無力症 (MG) 様症候群および呼吸不全を呈することもあります。ICI 筋炎患者の報告された特徴を 表 1^7、8、9 にまとめます。この状態は、ICI 療法の開始後数日から数か月以内に発生する可能性があり、ICI¹⁰ の中止後でも数か月から数年続く可能性があります。影響を受けた筋肉は可動性を制限し、永久的な損傷を引き起こす可能性があり、重症の場合は関節置換手術が必要になります¹¹。したがって、ICI 関連筋炎の評価方法を理解することは、効果的な患者管理に不可欠です。

ICI 関連筋炎の診断は、臨床症状、血清筋酵素 (クレアチンキナーゼ) の上昇、および T 細胞活性化、筋電図検査 (EMG)、および必要に応じて筋生検を含む炎症マーカーに基づいています^{1 2,13,1 4}。これらの評価は、特発性炎症性ミオパチー (IIM) と ICI 関連筋炎を区別するのに役立ちます。

ICI 関連筋炎の管理には、通常、治療の第一選択としてコルチコステロイドが含まれます¹⁵。ステロイドに反応しない場合、メトトレキサート、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル、リツキシマブ、アバタセプトなどの追加の免疫抑制療法が考慮される場合があります^{1 6,17,1 8}.筋炎の解消後に ICI で再挑戦するという決定には、irAE^{1 9} の再発を注意深く監視しながら、リスクと利点を慎重に検討する必要があります。

ここでは、臨床症状、診断アプローチ、画像技術、管理戦略など、ICI 関連筋炎の評価方法の包括的な概要を提供することを目的としています。また、この深刻な irAE の診断と管理における潜在的な落とし穴と課題についても説明し、最適な患者ケアを確保するための学際的なアプローチの必要性を強調します。

ケースプレゼンテーション:
70歳のアジア人男性は、過去20日間に進行性のまぶたの垂れ下がりと手足の衰弱を呈した。また、症状が現れてから最初の1週間以内にめまい、動悸、嚥下困難、呼吸困難も経験した。筋力低下は急速に悪化し、症状発現から3週間以内に寝たきりで動けず、食事も話せなくなり、_CO2 貯留のため人工呼吸器が必要だった。

診断、評価、計画:
患者は包括的な病歴レビューとシステミックレビューを受けました。彼の筋力低下やその他の症状は、扁平上皮癌に対する抗PD-1免疫療法の開始から2週間後に現れました。身体検査により、全身性筋力低下、呼吸筋不全、および完全な両側眼瞼下垂が明らかになりました。クレアチンキナーゼレベル、心筋トロポニンIレベル、心電図、両側太ももの筋肉のMRIなどの臨床検査は、筋肉の損傷を特定するのに役立ちました。筋生検により炎症性ミオパチーが確認された。筋炎および重症筋無力症の自己抗体パネルは陰性であった。循環CD8 T細胞上のCD38およびHLA-DRのフローサイトメトリー染色により、抗PD-1療法に関連するT細胞活性化が確認されました。

患者は、関連する自己抗体の欠如とともに、ネオスチグミンおよび反復神経刺激検査で他の状態を除外した後、抗PD-1療法によって誘発されたと思われるICI関連筋炎と診断された。

全身筋力低下、呼吸筋不全、両側眼瞼下垂、舌の動きの困難などの症状は、異常な MRI 所見や筋線維損傷の組織病理学的証拠とともに、ICI 関連筋炎の診断を裏付けました。

鑑別診断には、特発性炎症性ミオパチー、重症筋無力症、神経障害、感染障害、代謝障害が含まれ、これらは特定の検査によって除外されました。

患者は、炎症過程を管理するためにメチルプレドニゾロン (毎日 80 mg) とアバタセプト (毎週 125 mg) の投与を開始しました。その理論的根拠は、炎症を軽減し、さらなる筋肉の損傷を防ぐことでした。4週間後、グルココルチコイドの用量を漸減し、アバタセプトを中止しました。患者は筋力と機能回復の改善を示しました。

重大な合併症は認められませんでしたが、再燃やさらなる筋肉損傷を避けるために、免疫応答を注意深く監視し、治療を段階的に減らす必要がありました。患者は治療計画によく反応し、目を開け、食事をし、話し、自立して歩く能力を取り戻しました。

Protocol

すべての患者が書面による同意を提供し、この研究は中国、上海の仁濟病院の倫理委員会 (ID: 2013-126) によって承認されました。
注:ICI筋炎が疑われる場合は、徹底的な診断評価が不可欠です。ICI 関連筋炎には、診断の確認、疾患の重症度の評価、治療反応の監視のためのさまざまな評価方法を含む包括的な診断アプローチが必要です。詳細な評価プロトコルについては、こちらで説明します。

1. 病歴と症状の評価

1. PD-1/PD-L1 および/または CTLA-4 を標的とする免疫チェックポイント阻害剤 (ICI) を投与されたがんの既往歴のある患者の完全な病歴を取得します。ICI 療法後に新たに発症した筋力低下、呼吸困難、または胸痛を呈する患者を特定します。 表 2 に 、標準化された症状チェックリストを示します。筋炎の既存の診断について病歴を確認します。
2. ICI 治療に関連して症状が現れるタイミングを評価します。ICI 療法の 1 回目または 2 回目のサイクル後の症状の開始を記録します。
   注: ICI 筋炎は、ICI の最初の 1 サイクルまたは 2 サイクルの直後に発症する可能性があります。複数のサイクル後またはICIの中止後に症状が発生した場合は、次の原因を考慮する必要があります:1)非ICI誘発性筋炎:腫瘍の進行によって引き起こされる腫瘍随伴症候群またはミオパシーなど。2) 自己免疫疾患の再発または共存: 既存の皮膚筋炎が ICI 治療中に再発する可能性があるか、他の自己抗体 (抗 TIF1γ 抗体や抗横紋筋抗体など) によって引き起こされる病理学的プロセスがある可能性があります。3) 他の薬剤による感染症または毒性: 筋炎を引き起こす感染症または他の化学療法剤 (パクリタキセルなど) による神経筋毒性は除外する必要があります。

2.身体検査

1. 皮膚症状の評価
   1. 患者の皮膚を頭からつま先まで観察し、患者に皮膚筋炎の特徴的な発疹(ヘリオトロープ発疹、ゴットロン丘疹、ショール徴候など)があるかどうかを評価します。
2. 共同関与評価
   1. 炎症性関節炎の併発を示す可能性のある関節痛、腫れ、またはこわばりの訴えについて患者を評価します。
   2. 患部関節の皮膚温度の上昇をチェックし、関節部位の圧痛を触診し、関節の可動域を評価することにより、各関節を評価します。
   3. 関節の炎症による脱力感と筋肉の関与による脱力感を区別します。筋力低下と関節のこわばりの違いを 表3に示します。
3. 心肺検査
   1. 呼吸機能の包括的な評価を実施します。
      1. 呼吸困難や肺のパチパチ音などの症状について問い合わせてください。
      2. 胸部の聴診を行い、異常な心音や雑音を検出します。
   2. 末梢浮腫(四肢の腫れ)、頸静脈拡張を評価することにより、心不全の兆候を調べます。
   3. B 型ナトリウム利尿ペプチド (BNP) と心エコー検査の検出を通じて、心不全の重症度を評価します。
4. 神経学的検査
   1. 基本的な神経学的評価を実行して、衰弱の他の潜在的な原因を除外します。
   2. 総合的な検査を実施します。
      1. 患者の意識レベルを評価します。
      2. 脳神経機能の評価。
      3. 筋力、筋緊張、協調などの運動機能をテストします。
      4. 表面的および深い感覚に注意を払いながら、感覚機能を注意深く調べます。
      5. 深部腱反射と表在反射を評価します。
   3. 感覚喪失、反射不振、陽性の病理学的徴候などの症状がある場合は、神経内科の診察を依頼する必要があります。

3. 筋肉評価

1. 手動筋力検査(MMT)
   1. 評価する筋肉群に応じて、座ったり横になったりして、患者を快適に配置します。
   2. 腕や脚を上げるなど、抵抗に対して特定の動きを行うように患者に指示します。
   3. 動き中に特定の関節または筋肉群に抵抗を加えます。
   4. 次のスケールに基づいて筋力を等級付けします: 0: 筋肉の収縮なし。1:動きのない目に見える収縮。2:重力を排除した動き。3:重力に対する動き。4:中程度の抵抗に対する動き。5:完全な抵抗に対する通常の強度。
      注: 試験評価の不均一性を減らすために、試験官は共同トレーニングを受けることをお勧めします。
2. イメージング技術を実施します。
   1. 筋肉磁気共鳴画像法 (MRI) を実行して、筋肉の関与の存在と程度を評価します。観察された筋肉浮腫と炎症を記録し、変化がびまん性または限局性に見えるかどうかを記録します。T1 強調、T2 強調脂肪抑制 (T2-FS)、および STIR (ショートタウ反転回復) 配列を優先します。
      注:T1強調イメージングは、脂肪浸潤(明るい高信号として現れる)や線維症などの構造異常を強調し、慢性筋肉損傷のベースライン評価を提供します。T2-FSおよびSTIR配列は、活動性炎症の検出に重要です。これらの配列は脂肪シグナルを抑制し、高信号領域として現れる浮腫 (炎症組織内の遊離水分含有量) に対する感受性を高めます。STIRは、微細な浮腫やびまん性浮腫を特定するのに特に役立ちます。あるいは、筋肉超音波やPET/CTスキャンなどの画像法を使用することもできます²⁰。
3. 電気生理学的検査を行います。
   注: ICI 関連筋炎は、眼瞼下垂や眼球運動機能障害などの症状を伴う重症筋無力症 (MG) を模倣することが多く ^{8,2 1} 誤診につながるため、針筋電図検査 (EMG)、神経伝導検査 (NCS)、低周波および高周波反復神経刺激 (RNS) などの包括的な電気生理学的評価の必要性が強調されています。
4. 呼吸筋力を評価する: 肺機能検査を実施して、呼吸筋力、特に横隔膜を評価します。
5. 運動耐容能テスト: 6 分間歩行テスト (6MWT)
   1. テストの目的とペーシングの重要性を患者に説明します。
   2. ベースラインの心拍数、血圧、酸素飽和度を測定して記録します。
   3. 患者に平らでまっすぐな廊下を6分間前後に歩かせます。
   4. 患者に自分のペースでできるだけ遠くまで歩くように指示し、必要に応じて停止できるようにします。
   5. 定期的に患者を励まし、歩いた距離や疲労、呼吸困難、不快感の兆候に注意してください。
   6. 歩いた総距離と運動後の心拍数と酸素飽和度を記録します。
   7. 確立された規範値および患者の臨床状態と比較して結果を解釈します。
      注:健康な成人の6MWDは通常400〜700 mの範囲です。年齢や性別グループが異なれば、6MWD の正常値は異なる場合があります。歩行距離が 150 m 未満の場合は、重度の心肺機能障害を示している可能性があります。150 mから425 mの間では、中等度の心肺機能障害を示唆している可能性があります。425 mを超えると、軽度の心肺機能障害に属する可能性があります。

4. 臨床検査

1. 筋酵素検査: 血清サンプル中の次の筋酵素のレベルを測定します: クレアチンキナーゼ (CK)、乳酸デヒドロゲナーゼ (LDH)、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST)、アラニントランスアミナーゼ (ALT)。
2. 炎症マーカーの評価: 血清中の次の非特異的炎症マーカーのレベルを評価します: 血清フェリチン、C 反応性タンパク質 (CRP)、血清アミロイド A、および赤血球沈降速度 (ESR)。
3. フローサイトメトリーを使用してT細胞上のCD38およびHLA-DR発現を測定し、T^{細胞活性化}の比較的特異的な指標を提供します1 ⁴。
   1. 蛍光色素結合CD38およびHLA-DR抗体で細胞の表面染色を行い、続いて特定の細胞サブセットにゲーティングを施したフローサイトメトリー分析を行います。
   2. バイパラメトリック散布図で陽性細胞の割合と平均蛍光強度(MFI)を定量化して、活性化または機能状態を評価します。
4. 心筋トロポニン I (cTnI) 検査:
   1. cTnI レベルを測定して、疾患活動性が高く予後不良の ICI 関連筋炎患者における潜在的な心臓病変を評価します。
   2. cTnI レベルが上昇している患者では、トロポニン レベルを継続的に監視します。心電図(ECG)を実施して、生命を脅かすICI心筋炎の兆候を検出します。
   3. 急性冠症候群の評価を受けている患者には、冠動脈造影を検討してください。
   4. 血行動態の不安定性や不整脈が発生した場合は、心機能や急性合併症(心嚢液貯留など)を迅速に評価するために心エコー検査を優先してください。
5. 自己抗体検査
   1. 患者の血清サンプル中の筋炎特異的自己抗体 (MSA) および筋炎関連自己抗体 (MAA) の存在を検査します。一般的に使用される方法は、ラインブロットアッセイです。
   2. 既存の自己抗体を有する ICI 筋炎患者の自己抗体の状態を確認します。新しい MSA または MAA の進展を記録します。
   3. 詳細な同定については、ICI関連筋炎およびIIMに関連するさまざまな自己抗体をまとめた 表4 を参照してください。

5.病理学

1. 筋生検の準備
   1. 徹底的な身体検査を実施して、以下に基づいて適切な生検部位を特定します: 1) 筋力低下の存在。2) MRIでの筋浮腫の証拠;3) 活動性炎症を示す過敏性筋電図所見。
   2. 生検では強度の低下を示す筋肉を優先し、重度の筋萎縮や脂肪浸潤を示す部位は避けてください。
   3. 筋肉が手動筋力検査 (MMT) スコア < 3/5 を示した場合は、MRI を実行して最適な生検部位を選択します。
   4. ICI 関連筋炎の場合、針誘発性の筋肉損傷を最小限に抑えるために、異常な EMG 所見がある筋肉の反対側で生検を実行します。
2. 試料の取り扱い
   1. 筋肉標本の包み込み
      1. 採取した筋肉標本を生理食塩水で湿らせたガーゼで包みます。
      2. 乾燥や筋肉構造の劣化を防ぐために、包まれた検体をドライアイスで満たされた培養容器に入れます。
   2. 筋肉試料の固定
      1. 生検された筋肉の一部を、直径約5 mm、長さ1 cmを選択します。
      2. この部分をコルクの小片に垂直に固定します。
      3. 水と軽く混ぜたトラガカンスガムで筋肉を固定します。
      4. 組織が安定しており、倒れていないことを確認してください。
      5. 筋肉を埋める可能性のあるトラガカンスガムの過度の適用は避けてください。
   3. 凍結プロセス
      1. 冷却イソペンタン
         1. 換気の良い場所で液体窒素を使用してイソペンタンを冷却します。
         2. 続行する前に、イソペンタンが十分に冷却されていることを確認してください。
      2. ティッシュを浸漬する
         1. ピンセットでティッシュを保持しているコルクをつかみます。
         2. コルクとティッシュを冷却したイソペンタンにすばやく入れます。
         3. コルクを前後に動かして、組織が均一に凍結するようにします。
         4. 組織をイソペンタンに約20〜30秒間保持します。
      3. 乾燥と保管
         1. 組織をイソペンタンからドライアイスの入った箱に移します。
         2. 組織をドライアイスに約1時間放置して、イソペンタンを蒸発させます。
         3. 蒸発後、組織を密封されたビニール袋またはバイエルボトルに入れます。
         4. 組織を-70°C未満の冷凍庫に保管します。
   4. 組織学的処理
      1. 凍結筋標本の切片化
         1. 冷凍した筋肉標本を冷凍庫から取り出します。
         2. クライオスタットを使用して、検体を6μmのスライス(範囲5〜10μm)に切断します。
      2. 染色手順
         1. 切片にヘマトキシリンとエオシン(HE)染色を実行し、標準的な手順を使用して一般的な組織構造を視覚化します。
         2. 酵素組織化学を実施して、^{筋肉組織内の}特定の酵素活性(修飾ゴモリトリクロム[MGT]、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドテトラゾリウムレダクターゼ[NADH-TR]、SDH、PH 4.6 / pH 10.6のATPアーゼ、酸性ホスファターゼ[ACP]、アルカリホスファターゼ[ALP]、過ヨウ素酸シッフ[PAS]、オイルレッドO[ORO])を評価します2 ²。
         3. 次のマーカーを使用して免疫組織化学を実行します:主要組織適合性複合体I(MHC-I)およびII(MHC-II)、C5b-9、ミクソウイルス耐性タンパク質A(MxA)、リンパ球マーカー(CD3、CD4、CD8、CD20)、およびマクロファージマーカー(CD68)²³。
   5. 結果の解釈
      1. 炎症性浸潤と経路の評価
         1. 筋線維壊死のパターンについて染色された切片を調べます。
         2. 筋内膜マクロファージ浸潤と筋食血球増加症を探します。
         3. 炎症領域でMHCクラスIおよびIIの強い陽性を観察し、筋鞘に焦点パターンを示します。
         4. 壊死性筋線維上に非特異的なパターンでC5b-9が存在することに注目してください。
         5. 筋内膜内のリンパ球、特にCD8+ T細胞の存在量を特定します。
      2. DM 関連 MSA に関する特別な考慮事項
         1. DM 関連 MSA の場合は、束周囲萎縮などの典型的な DM 様筋病理学を探してください。
         2. 筋肉梗塞につながる重度の血管損傷を評価します。
         3. ^{可能であれば}、I型インターフェロン誘導性遺伝子の発現を評価します2 ⁴。

Results

フローチャートは、ICI筋炎の疑いを評価するために使用されます(図1)。患者は、IIM の既存の症状や家族歴、または毒素への既知の曝露を報告していませんでした。病歴を調べたところ、右上肺扁平上皮癌に対する抗PD-1免疫療法の初回投与を受けてから2週間後に症状が現れたことが明らかになった。

身体検査の結果、患者は意識はあったが、頭からつま先までの全身筋力低下のためコミュニケーションが取れなかった。彼のバイタルは、呼吸筋不全による気管切開による人工呼吸器で安定しています。彼は完全な両側眼瞼下垂を示し、眼球を動かすことができませんでした。瞳孔の直径は3mmで、光反射は無傷でした。彼は舌を突き出すことができませんでしたが、横方向に動かすことはできました(グレード3)。筋力評価により、首の屈曲がグレード 3、近位肢と遠位肢の筋力がグレード 2 であることが判明しました。手足に腱反射は誘発されず、病理学的徴候は陰性です。

皮膚筋炎を示す皮膚症状を呈する筋炎患者は、既存の皮膚筋炎を...

Discussion

がん治療の状況は、免疫チェックポイント阻害剤の出現によって革命を起こし、さまざまな悪性腫瘍にわたって持続的な反応という点で前例のない利点が実証されています²⁵。しかし、付随する irAE は、その多体系的な性質と予測不可能な重症度²⁶ のために、重大な課題として浮上しています。これまでのほとんどの研究は、内分泌系、皮膚、消化管に影響を与えるよく知られた irAE に集中しています。これらの発見は重要ですが、irAE は筋骨格系にも関与し、筋炎や筋力低下などの合併症を引き起こす可能性があるという認識が高まっています²⁷。ICI 関連筋炎患者の筋肉状態の評価が特に重要になるのは、この文脈の中でです。

ICI 関連筋炎患者の筋肉機能と完全...

Materials

List of materials used in this article

Name	Company	Catalog Number	Comments
ATPase 染色キット (pH 10.6)	Solarbio	G2380	試薬
ATPase 染色キット (pH 4.6)	Solarbio	G2380	試薬
C5b-9	Dako	M0777	抗体
CD20	ZSGB-BIO	ZM-0039	抗体
CD3	MXB	MAB-0740	抗体
CD4	MXB	RMA-1086	抗体
CD68	ZSGB-BIO	ZM-0060	抗体
CD8	MXB	MAB-1031	抗体
クライオスタット	ライカバイオシステム	CM1950	機器
トラガカンスガムパウダー	Ourchem	69013283	化学
ヘマトキシリン	BASO	BA4041	化学
イソペンタン	Ourchem	XW7878406	化学
MHC-I	invitrogen	14-9983-82	抗体
MHC-II	invitrogen	MA1-25914	抗体
修飾 Gomori Trichrome 染色	Solarbio	G3510	試薬
MxA	ミリポア	MABF938	抗体
NADH-TR 染色キット	Solarbio	N8120	試薬
オイルレッドO染色キット	Solarbio	G1261	薬
PAS染色キット	BASO	BA4080B	薬
SDH染色キット	Solarbio	G2000	薬