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方法論記事

関節の炎症と外傷後変形性関節症を研究するためのげっ歯類モデルにおける前十字靱帯切断と滑液洗浄

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⸱

DOI:

10.3791/68713

⸱

2025年9月2日

 ,  ,  ,  , 
1Department of Orthopaedic Surgery, Brigham and Women's Hospital, Harvard Medical School, 2Department of Medicine, Brigham and Women's Hospital, Harvard Medical School

* These authors contributed equally

この記事について

サマリー

ここでは、げっ歯類に変形性膝関節症を誘発する信頼できるモデルとして、前十字靭帯 (ACL) を横断する外科的方法と、膝滑液を採取し、膝浮腫を測定し、変形性関節症の重症度を評価する方法論について説明します。

要約

変形性関節症 (OA) は慢性的な痛みを特徴とする関節疾患であり、現在治療法はありません。OA のサブセットである外傷後変形性関節症 (PTOA) は、関節損傷後に発生する可能性があります。膝は最も影響を受ける関節の1つであり、膝の損傷の中ではACLの損傷が最も一般的です。軟骨の劣化や骨棘の形成などの関節の変化を伴う症候性OAは、最初の損傷から数年後に発症する可能性がありますが、初期の関節の変化は直後に検出できます。炎症は PTOA 発症の一因であると考えられており、損傷に反応して生成される炎症誘発性メディエーターは PTOA の発症を触媒する可能性があります。動物モデルでは、膝の構造を外科的に損傷させることが OA 導入の広く使用されている方法であり、一般的な外科技術は ACL 切断 (ACLT) です。この研究の目的は、OA を誘発するための ACLT 技術と、関節の炎症を監視し、OA の重症度を定量化する方法を説明することです。手術後の炎症を評価するために、膝の浮腫を測定する技術と、膝滑液を採取して分析する技術について説明します。OA に関連する長期的な関節の変化を評価するために、microCT イメージングを介して OA の重症度を評価するために開発した半定量的スコアリング システムを紹介します。

概要

前十字靱帯 (ACL) は膝関節の重要な構造であり、安定性を提供し、大腿骨1 に対する脛骨の過度の前方移動を防ぎます。ACL 損傷は、特に急停止、ジャンプ、または方向転換を伴うスポーツにおいて、最も一般的な膝の損傷の 1 つです2。これらの損傷は、部分的な断裂から完全な破裂まで多岐にわたり、最適な回復のために外科的介入が必要になることがよくあります3。しかし、外科的治療後であっても、ACL 損傷は、軟骨の摩耗、骨棘の形成、軟骨下骨の構造変化などの長期的な関節の変化を引き起こすことがよくあります。これらの変化は、一般に外傷後変形性関節症 (PTOA) と呼ばれる関節変性に集合的に寄与します 4,5。

最初のACL損傷から症候性PTOAへの進行は、損傷後2年から20年まで及ぶ可能性がありますが、早期の関節の変化はわずか数週間以内に検出できます6,7,8,9。これらの初期の変化の重要な特徴の 1 つは、炎症性サイトカイン (インターロイキン (IL)-1、IL-6、腫瘍壊死因子 (TNF) など) および細胞外マトリックス分解のマーカー (メタロプロテイナーゼ (MMP) や CTX-II など) の存在の増加です。炎症と分解のこれらのマーカーの滑液評価は、関節の病理の急性期と慢性期についての重要な洞察を提供します。たとえば、IL-1 および IL-6 レベルは、損傷後 1 か月以内に損傷した関節の滑液でピークに達します。これらのレベルは時間の経過とともに低下しますが、治療から数年後でも、通常のベースラインレベルに戻ることはめったにありません 10,11,12。この最初の炎症誘発性反応は、滑膜の炎症、軟骨の劣化、生体力学的変化などの一連の関節損傷を引き起こし、組織の破壊を永続させ、関節の変性を加速させます13。さらに、ACL 損傷後の急性炎症は、関節内の腫れと体液の蓄積に例示される、関節滲出液と膝浮腫を引き起こすことがよくあります14。

ACL損傷を再現し、PTOAの進行を調査するために、マウスにおける外科的に誘発されたACL切断(ACLT)モデルが広く使用されています15,16。このモデルには、ACL を切断して損傷をシミュレートし、結果として生じる生物学的および機械的影響を評価することが含まれます。ACLT モデルは、損傷後の炎症反応、軟骨の劣化、生体力学的変化を研究するための貴重なツールであり、PTOA を引き起こす分子および細胞メカニズムについての洞察を可能にします。さらに、関節の変性を軽減し、機能を維持することを目的とした治療戦略の評価を可能にします。ヒトでは、滑液の取得が比較的簡単であるため、滑液分析は、炎症と軟骨の劣化を経時的に監視するために広く使用されています17,18。しかし、マウスでは、損傷モデル後の滑液を採取することは困難です。この原稿では、炎症マーカーと分解マーカーを評価するための ACLT の手術手技と滑液採取のための膝洗浄法について説明します。また、関節損傷後の浮腫を定量化するために膝のサイズを測定する方法も紹介します。さらに、ACLT 後の PTOA の重症度を評価するための microCT 評価方法について説明します。これらのアプローチは、前臨床環境における ACL 損傷の急性および慢性の影響を評価するための補完的なツールを提供します。

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プロトコル

すべての動物実験は、実験動物のケアと使用に関するガイドラインに従って実施され、ブリガムアンドウィメンズ病院の施設動物ケアと使用委員会によって承認されました。

1.動物の準備

注:ACLTは男女でPTOAを確実に誘発するが、重症度と進行は異なる可能性があるため、マウスの性別の選択は研究の目的と一致させる必要があります。

  1. 麻酔の準備:ケタミン-キシラジン(KX)麻酔液を事前に準備します。
    注:吸入麻酔(2%イソフルラン)も使用できます。
  2. 外科的対照: 年齢が一致した別の偽手術グループを外科的対照として使用します。
    注:反対側の膝は、動物福祉の懸念を引き起こす可能性があるため、偽のコントロールとして機能しないでください。ただし、ペア分析でベースラインの関節状態を確立するための、健康で損傷のないコントロールとして使用できます。
  3. 動物の年齢選択:8週齢のマウスを使用して、ACL断裂が最も一般的に発生する典型的な年齢を反映します。ただし、骨格的に成熟したマウスは、この手順を受けることができます。

2. 術前ケア

注:マウスが別の施設から輸送される場合は、手術を行う前に、マウスが新しい環境に慣れるまで少なくとも1週間待ちます。

  1. 手術が無菌状態で行われ、すべての表面が滅菌されていることを確認し (たとえば、手術領域を覆うために滅菌ドレープを使用する)、滅菌器具と適切な外科用個人用保護具 (PPE) の使用を確実にします。
  2. ケタミン(100mg/kg)とキシラジン(10mg/kg)を腹腔内注射して麻酔を誘発する。
  3. 麻酔をかけたら、目の潤滑剤を塗布し、手術する膝の上の毛皮を剃り、小さなバリカンを使用してすねの中央から太ももの中央までの前面と側面を覆います。
    注: 後肢膝の選択は、手術の容易さに基づいて研究者の裁量に委ねられています
  4. マウスが完全に麻酔されており、つま先のピンチ反射に反応しないことを確認します。
  5. 抗菌性の皮膚洗浄剤(ベタジンや70%アルコールなど)を塗布して、露出した皮膚を消毒します。
  6. 先制鎮痛のためにオピオイド鎮痛薬(例:0.05 mg / kgのブプレノルフィン)を皮下投与します。.
    注: 鎮痛薬は、手術後 72 時間鎮痛効果を提供する徐放性処方であるか、回復中の痛みを軽減するためにこの期間中に定期的に投与する必要があります。
  7. NSAID投与が関心のある結果を妨げない限り、推奨に従ってNSAID(例:.、5 mg / kgメロキシカム)を投与します。.
  8. マウスを解剖顕微鏡の下の背側に置きます。手術する膝が上を向いていて、顕微鏡の視野内にあることを確認してください。
  9. マウスを滅菌ドレープで覆い、小さな鍵穴の開口部を残します。
  10. 膝蓋骨を上に向けて膝を約90°曲げて手術する脚を配置します。手術用テープを使用して、膝を曲げた位置に保ちます。

3.前十字靭帯切断

  1. 顕微鏡を調整して膝蓋骨に焦点を合わせます。
  2. 鉗子を使用して、膝蓋骨の上の皮膚をつまみ、外科用ハサミを使用して膝の上に小さな正中線の縦方向の切開を行います。切開部を約1cmまで伸ばし、皮膚を引っ込めて膝蓋腱を露出させます(図1A)。
  3. 膝を約120°に曲げます。利き手ではない手を使用して膝の屈曲を維持し、皮膚の端を引っ込めたままにして、膝蓋腱の視覚化を容易にします(図1B)。
  4. 膝蓋腱の内側境界を特定し、このマージンに沿ってNo.11ブレードで切開し、その中点から膝蓋骨の上極まで伸ばして関節包を開きます(図1C-E)。
    注:出血が発生した場合は、滅菌綿棒で5〜10秒間穏やかに圧力をかけて止血を制御します。
  5. 鈍い先端鉗子を使用して、膝蓋腱をそっとつかみ、わずかに上向きに持ち上げて横方向に移動して膝蓋骨を脱臼させ、膝関節を完全に露出させます(図1F)。
  6. この段階で、膝蓋下脂肪パッド (IFP) が見えます (図 2A)。鈍い先端鉗子を使用して、IFPの内側部分を穏やかに移動させ、IFPの完全性を維持しながらACLを露出させます(図2B)。
    注:IFPは炎症マーカーの産生に役割を果たすため、IFPの完全な除去は回避されます。このモデルは、PTOA につながる損傷後の炎症反応の研究に焦点を当てているため、IFP を保持することが好ましいです。出血が発生した場合は、滅菌綿棒で5〜10秒間穏やかに圧力をかけて止血を抑制します。
  7. 膝を120°屈曲に維持しながら、外側大腿骨顆の内面から脛骨プラトーの中心まで伸びるACLを特定します(図2C、D)。
  8. 顕微手術用ハサミを使用して、顕微鏡の視覚化下でACLを注意深く横断し、周囲の軟骨、半月板、およびその他の靭帯が無傷のままであることを確認します(図2E)。この段階で ACLT モデルは完成しました。場合によっては、トランセクトされたACLの残骸を視覚化できます(図2F)。
  9. 前後引き出し検査を実施してACL切断を確認します。膝を約90°に曲げ、指で脛骨近位部を安定させ、鈍い鉗子を使用して大腿骨遠位部に後方の力をそっと加えます。大腿骨遠位端の後方翻訳により、ACLTの成功が確認されます(図3)。
  10. 膝蓋骨と膝蓋腱をわずかに持ち上げて内側に移動させることにより、解剖学的位置に再配置します(図4A、B)。吸収性の6-0縫合糸を使用して関節包を1針で閉じ、膝蓋骨を取り巻く筋肉を隣接する内側筋組織に固定します。次に、吸収性の6-0縫合糸を使用して2〜3針で皮膚を閉じます(図4C)。
  11. 偽手術の場合は、ACLを横断せずに同じ手順を実行します。関節包を開き、説明に従って膝蓋骨とIFPを脱臼します。ACLを横断せずに視覚化し、膝蓋骨とIFPを交換し、関節包と皮膚を閉じます。

4. 術後のケア

  1. 手術後、マウスをヒートパッドの上に置き、完全に意識が回復するまで麻酔から回復させます。
  2. マウスが完全に歩行可能になったら、回復のために新しい寝具を備えた清潔なケージに移します。
  3. 手術後最初の72時間は、体重の変化(通常は5%以下の減少)、切開部位の周りのグルーミングの減少または過度のグルーミング、一般的な健康状態の悪化の兆候(猫背の姿勢、顔のしかめっ面、または異常な呼吸など)、および創傷感染(腫れを含む、 分泌物、または創傷裂開)。メロキシカムを使用する場合は、24時間ごとに48時間投与してください。
  4. 手術後の最初の 72 時間後、研究デザインに基づいて関心のあるエンドポイントまで通常どおりマウスを維持します。

5. 膝のサイズ(浮腫)の評価

  1. ノギスを使用して膝の内外側幅を測定することにより、膝の浮腫を評価します (正確で制御された測定には、微調整サムホイールを備えたデジタルノギスをお勧めします)。生きた動物または死後を測定します。キャリパーが膝の内側および外側の境界にそっと接触するまで、キャリパーを徐々に閉じます。
    注意: キャリパーはぴったりとフィットする必要がありますが、膝を圧迫して測定幅を人為的に狭くし、不正確な結果につながる可能性があるため、過度の圧力を加えないように注意する必要があります。目標は、膝を目に見えて圧迫することなく、キャリパーを適切にフィットさせ続けることです。さらに調整して膝のサイズ測定値が小さくなり始めたら、締め付けを中止する必要があります(図5)。
  2. 麻酔または安楽死させた動物を平らな面に背側に置き、膝が上を向くようにします。膝を約90°に曲げ、この位置を維持します。膝を屈曲状態に保つには、サージカルテープを使用するか、安楽死後に行う場合は解剖ピンを使用して脚を固定します。説明されているように、キャリパーを使用して膝の幅を測定します。
  3. あるいは、麻酔が好ましくない場合は、複数の人で測定を行い、1 人が動物を優しく拘束し、もう 1 人が膝幅の測定値を取得できるようにします。
  4. 信頼性を確保するために、各膝を少なくとも 2 回測定してください。負傷した膝と反対側(負傷していない)膝の両方に同じテクニックを適用します。データは絶対値ではなく、2つの膝の差(デルタ膝サイズ)として報告することで、測定技術や個々のマウスサイズのばらつきによるばらつきを低減します。

6.滑液採取(膝関節洗浄)

  1. 国のライセンス規制、地域のガイドライン、実験プロトコルに従って、承認された方法を使用して動物を安楽死させます。この研究では、CO2 窒息とそれに続く頸部脱臼を使用して安楽死が行われました。
  2. 膝の上に前方縦方向の切開を行い、皮膚とその下の組織を解剖して膝蓋腱と膝蓋骨を完全に露出させて膝関節を露出させます。
  3. No.11ブレードを使用して、膝蓋靭帯の中点から膝蓋骨の上端まで伸びる膝蓋靭帯の内側に沿って関節包を開きます(図6A、B)。
  4. 膝蓋骨をゆっくりと横方向に動かして関節腔にアクセスし、周囲の構造に損傷を与えないように注意して膝蓋骨を移動させます。
  5. 膝を約120°に曲げて、関節腔が洗浄に適した位置にあることを確認し、滑液の収集を促進します(図6C)。
  6. 100 μLの室温リン酸緩衝生理食塩水(PBS)をチューブにプレフィルします。
  7. P10ピペットを使用して、2.5 μLの室温PBS(図6D-F)で連続膝洗浄を行い、プレフィルドチューブに加え、合計8回繰り返します。膝洗浄液の累積量は 120 μL に達するはずです。
  8. 膝洗浄液を4°Cで240gで5分間遠心分離し、細胞成分を上清から分離します。
    注:細胞成分は、細胞計数、CytoSpin分析、またはフローサイトメトリーに使用できます。フローサイトメトリー分析では、正確な分析に十分な細胞を得るために、複数の動物からのサンプルをプールする必要がある場合があります。
  9. 将来の分析のために上清を-80°Cで保存します。
    注:この研究では、上清を炎症誘発性サイトカインおよびマトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)のマルチプレックス分析に使用しました。

7. MicroCT分析(大腿骨遠位部のPTOA重症度)

  1. サンプルの準備: 滑液を採取した後、大腿骨遠位端と脛骨近位部を注意深く解剖して脛骨大腿関節を採取し、関節の完全性が維持されていることを確認します。
    注:膝の周りの余分な筋肉組織を取り除きますが、骨構造の完全性を維持するために注意してください。滑膜炎が組織学によって分析される場合は、滑膜組織を保存します。炎症誘発性マーカーがqPCRを介して評価される場合は、独立して採取します。
  2. サンプルを4%パラホルムアルデヒド(PFA)で4°Cで5日間固定します。それらを70%エタノールに移し、4°Cで保存します。
  3. 7 μmの等方性ボクセルサイズ、55 kVpのX線管電圧、0.145 mA電流、投影あたり600 msの積分時間のパラメータを使用して、高解像度のmicroCTスキャンを実行します。
  4. スキャン後、microCTデータをDICOMファイルとしてエクスポートして、さらに分析します。
  5. DICOMファイルを画像処理ソフトウェアにロードして、視覚化、3D再構成、および分析を行います。
  6. 3D再構成ツールを使用して膝のすべての領域を評価し、大腿骨遠位端の矢状面図で、スコアリングのために後方から前方までの4つの関心領域(ROI)を特定します(図9)19 成長板の後トラフ、成長板ピークの後方、成長板ピークの前方、 成長板の前トラフ。
  7. ROIが特定されたら、コロナビューで対応する画像を選択します。各脛骨大腿関節の合計 4 つの画像に対して、ROI ごとに繰り返します。
  8. 画像をブラインドファイルとして保存し、偏りのない分析を行います。
  9. 以前に報告された冠状マイクロCT画像のグレードPTOA重症度19.簡単に言うと、この半定量的スコアリング システムは、大腿骨の非対称性、骨棘の存在とサイズ、および 4 つの解剖学的位置での大腿骨顆の平坦化を評価します。次に、各部位を 0 から 6 のスケールでスコア付けし、6 が最も深刻で、合計スコアは 24 になります。少なくとも 2 人の独立した盲検試験官にサイトを採点し、最終スコアのスコアを平均化してもらいます。
    注: 2 人の独立した検査官が microCT 画像を評価する必要があり、バイアスを減らすために検査官は実験条件を知らされないようにする必要があります。最終的な PTOA スコアは、両方の試験官のスコアを平均することによって決定されます。

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結果

ACLT 手順は、げっ歯類の膝に変形性関節症を誘発するための効果的で再現性のある外科的方法です。無菌条件下でACLT処置を行った後、マウスは切開部位に苦痛や感染の兆候を示さず、手術肢に跛行の兆候もなく自由に動いた。

ACLT 後の膝浮腫を監視するために、膝のサイズを測定しました (図 7A)。マウスサイズの変動を制御するために、損傷した膝の幅を反対側の膝の幅に正規化しました。ACLT 後、膝のサイズは大幅に増加し、ベースラインに向かって徐々に減少しました。膝の滑液は、損傷後の炎症反応を監視するために、ACLT 後のさまざまな時点で膝洗浄によって採取されました (図 7B-F)。滑液中の細胞を手動でカウントすることによって決定される膝滑膜における白血球動員の増加があり、これは損傷後の最初の1週間を通して維持されました(図7B)。マルチプレッ...

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ディスカッション

この技術の説明は、ACL を切断することによってマウスに ACL 損傷を誘発するための詳細な外科的方法を提供し、PTOA を研究するための制御モデルを提供します。ACLT手術モデルは、PTOAを誘導するために広く使用されている前臨床アプローチであり、関節生体力学の変化、滑膜炎症、軟骨の劣化など、ヒトACL損傷で観察される主要な病理学的特徴を効果的に再現します(図7および図8)15,16,17,18,19.さらに、ACLT 後の炎症反応は、細胞外マトリックスの破壊と軟骨損傷を促進し、最終的に PTO...

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開示事項

著者らは開示するものは何もない。

材料

この記事で使用された材料の一覧
名前会社カタログ番号コメント
1x リン酸緩衝生理食塩水 (PBS)サイトバSH30256.02
4%パラホルムアルデヒドフィッシャーサイエンティフィックAAJ19943K2
70%エタノールフィッシャーサイエンティフィックBP82031GAL
吸収性6-0縫合糸パターソン獣医供給07-893-1916
鈍い先端鉗子 ファインサイエンスツール11051-10
綿棒フィッシャーサイエンティフィック22-029-685
解剖顕微鏡ライカマイクロシステムズM165 FC
電気カミソリブレインツリーサイエンティフィック CLP-9961
エタノールワイプフィッシャーサイエンティフィック22-246073
エティカXR(ブプレノルフィンSR)コバータス721171.3 mg/mL
アイ潤滑剤パターソン獣医供給NC1701236 
細かいはさみファインサイエンスツール14061-10
ヒートパッドフィッシャーサイエンティフィックNC1061604
ホロスホロスhorosproject.org
イソフルラン パターソン獣医供給07-890-8115
ケタミンパターソン獣医供給07-890-8598
メロキシカムパターソン獣医供給07-893-75655 mg/mL
マルチプレックスアッセイメソスケールディスカバリーK15069M-1
ニードルホルダーコッドマン36-2000
No. 11 メス ファインサイエンスツール10011-00
P10ピペットギルソンF144055M
P10ピペットチップフィッシャーサイエンティフィック02-707-439
ポビドンヨウ素綿棒メドラインMDS093901ZZ
スキャンコメディカル&マイクロ;CT-35システムスキャンコhttps://www.scanco.ch/systems-overview.html7&シンスプ;&マイクロ;m ボクセル サイズ、55 kVp、0.145 mA、600 さん
滅菌ドレープマッケソン総合医療NC2032042
サージカルフェイスマスクフィッシャーサイエンティフィック18-048-010
手術用手袋アンコール7823PFの
サージカルテープパターソン獣医供給07-888-0614
注射 器BDの3096231ミリリットル
ヴァンナススプリングハサミ世界の精密機器5017783mmブレード
バーニアキャピラーネイコ 01407A
キシラジン パターソン獣医供給07-893-8424

参考文献

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