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方法論記事

麻酔ラットにおける末梢疼痛ブロックを評価する電気生理学的手法

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DOI：

10.3791/68740

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2025年11月21日

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1Department of Physical Medicine and Rehabiliation, The MetroHealth System, 2Department of Physical Medicine and Rehabilitation, Case Western Reserve University School of Medicine

この記事について

サマリー

ここでは、急性麻酔下のin vivo ラット実験において、神経線維サブタイプの活動を識別できる2種類の脊椎電気生理学的測定、局所場電位(局所場電位)と広ダイナミックレンジ単一ニューロン記録を用いて末梢神経における感覚軸索の活性化とブロックを評価する方法を提示します。

要約

ラット脊椎の腰椎領域からの生体内電気生理学的記録は、後肢における感覚神経信号の活性化や、上昇する痛み信号を遮断する治療的介入の有効性を研究するために用いられます。

ここでは、外科的手技(椎板切除術および坐骨神経曝露)、データ収集、および局所場電位記録と広ダイナミックレンジ単一ニューロン記録という2つの補完的な電気生理学的信号の解析について説明します。両者は電気刺激パルスに対する伝導速度に基づいて神経線維のサブクラスの活性化を区別します。

局所電位(LFP)はAのα/βとCの神経線維を区別できますが、Aδ活性は検出できません。これらは坐骨神経全域の全体的な活性化に関する情報を提供します。Jカフ型双極電極を用いた坐骨神経の電気的直接刺激の後、各成分に対応する2つの溝の曲線下面積を計算します。

広ダイナミックレンジ(WDR)の単一ニューロン記録は坐骨神経活性化の一部を評価し、Aα/β、Aδ、C線維のタイプを区別できます。電気刺激はLFPのように坐骨神経痛に直接加えられるか、後足の足底面に針電極を挿入して行うことができます。この高周波信号は高い信号対雑音の活動電位スパイクを引き起こします。あらかじめ定められたレイテンシウィンドウ内のスパイクカウントは、さまざまな光ファイバータイプの活動レベルを反映しています。

これまでにこれらの技術は、特注の炭素分離神経界面電極(CSINE)を用いた直流電気神経ブロック、キロヘルツ周波数交流法、830nmレーザーを用いた光生生変調の3つの異なる痛みブロック方式の時間的特性の評価に用いられています。この外科的準備は最大5時間の神経ブロック介入に使用されています。

概要

脊髄に到達する前に末梢神経の痛み信号を直接遮断することは、膝の変形性関節症や切断後の幻肢症候群(1,2,3,4)など、いくつかの痛み治療応用の可能性を持っています。一般的に、このような痛み治療介入は、現在の医薬品麻酔薬および鎮痛薬で見られる全身の副作用を減少または排除するものです。

腰髄から末梢感覚活性化を評価するために、2種類の補完的な電気生理学的測定が記録できます。局所場電位(LFP)3,4 と広ダイナミックレンジ(WDR)5,6,7 単一ニューロン記録です。LFPは脊髄背側柱から記録できます。これらは坐骨神経全体の活性化を測定するために用いられます。LFPは、樹状突起の興奮性シナプス後電位や、ソーマ末端および軸索末端から記録される活動電位など、多くの細胞の応答を表しています。これらは脊髄神経可塑性3および電気刺激による痛み緩和効果の研究に用いられています。LFP信号から、大きなミエリン化されたAα/βの振幅および未ミエリンC線維の振幅を測定できます3。WDRニューロンはL4およびL5脊髄の背側角に存在します。これらのニューロンは多受容性を持ち、これらは、侵害受容Aδ線維およびC線維、非侵害受容Aα/β線維7,9,10,11という感覚ニューロンのすべてのサブクラスからの入力を受け取り、忠実に伝達します。したがって、感覚刺激に対するレイテンシーに基づき、WDRニューロンの活動は末梢感覚活動に関する詳細な情報を提供します5。このような記録は、直流(DC)9およびキロヘルツ周波数交流(KHFAC)を用いた感覚遮断の評価に以前にも用いられてきました10。両技術とも、記録信号のレイテンシを利用して感覚末梢神経線維のさまざまなサブクラスを識別します。これは神経線維のサブクラス間の伝導速度の違いによるものです。これらの信号は補完的であり、LFP記録は坐骨神経全体の活動を反映しますが、Aα/βとC線維のみを区別でき、Aδ13,14は検出できません。同時に、WDR記録は坐骨神経線維のサブポピストの活動を反映していますが、Aα/β、Aδ、C線維7,9,10,11を識別できます。この欠点は、複数のWDRニューロンを同時に記録できる多接触電極アレイによって克服できます。

異なる末梢神経線維のサブタイプは、異なる感覚や運動信号を伝達します。例えば、大きなミエリンを持つ感覚線維は触覚信号を伝達し、より小さい未ミエリン繊維は痛み信号16,17,18を伝達します。神経ブロック技術を評価する際には、どの線維サブタイプが主に影響を受けるかを理解することが重要です。なぜなら、痛みの信号を遮断しつつ触覚感覚を保持することが臨床的に有利だからです。さらに、末梢神経ブロックの複雑な時間的特性も観察されています。例えば、局所麻酔薬リドカインは最初は未髄C線維のみを遮断し、その後ミエリン化線維を遮断します。全神経線維を完全にリドカインでブロックした後、ブロック20からの回復において線維の種類の違いも観察されています。ここで説明する電気生理学的手法により、研究者は末梢神経ブロック法が感覚神経線維のさまざまなサブポピュレーションに対して時間的特性を明らかにすることが可能になります。これまでに、直流電気ブロック21,22、キロヘルツ周波数交流電気ブロック23、近赤外波長24,25を用いた光バイオモジュレーションの評価にこの方法を用いています。これらの技術は、冷や熱、化学的注射など、末梢神経に局所的に作用する他の介入法の研究にも適していると考えられます。

末梢神経療法の評価は、炎症性29 や神経障害性疼痛の疾患モデル30 と、機械的および熱的過敏症の行動テストを組み合わせて用いられることが多い。ここで説明する電気生理学的手法は、痛みの感覚減少に寄与する神経活動の変化を定量化できます。さらに、触覚に関与する大きな感覚線維のブロックなど、末梢神経ブロックの望ましくない影響に関する有用なデータも提供できます。

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プロトコル

この動物実験を含むプロトコルは、ケース・ウェスタン・リザーブ大学(CWRU)の動物ケア・利用委員会(IACUC)によって承認されました。ケース・ウェスタン・リザーブ大学はAAALAC認定の機関であり、連邦、州、地方の法律・規制および機関方針に準拠しています。私たちの研究グループはCWRUのスタッフによって訓練・認定を受けています。IACUC承認のプロトコルに取り組む際は、公衆衛生局の方針および実験動物のケアと利用ガイド(第8版)を遵守しています32。

注:ここに記載された換気、麻酔、その他の薬物投与のパラメータは、体重350〜500gの範囲の成体ラットで性別を問わず成功裏に使用されています。

1. 麻酔と人工呼吸

  1. 5%イソフルランを使った密封されたアクリル箱で麻酔を誘導します。ネズミが完全に意識を失ったら、鼻のコーンに移って剃り始めます。電動バリカンを使って、背中の毛と左後脚の腸骨娴から膝関節まで毛を除去します。
    注意:自然呼吸が15〜30回/分で起こると、ラットは挿管の準備ができています。
  2. ラットを仰向けで挿管し、14Gの血管カテーテルIVカテーテル(小型動物には16Gカテーテルの方が適している場合があります)とミラー0または00サイズの刃を持つ喉頭鏡を用います。
  3. 声帯の見え方を良くするために、押しつぶさない鉗子で優しく舌を立て上げます。胸腔移動と換気速度で挿管を検証し、これは胸部上昇速度と一致します。
  4. 正圧換気を60/分、1拍子3〜5ccの呼吸量で使用し、イソフルラン濃度は1%〜3%に保ちます。
  5. 22Gの静脈内カテーテルで外側尾尾静脈をカテーテル充填します。視界を改善するために、尾の側面の尾の静脈をぬるま湯と70%イソプロピルアルコールで洗浄してください。
  6. カテーテル内の流量を注意深く観察しながら、約1mLの滅菌生理食塩水を注入します。浮腫があればカテーテルの挿入が誤っていることを示します。
  7. ポリエチレンチューブを使い、挿入したカテーテルをシリンジドライバーに取り付けたロクロニウム溶液(2 mg/mL)の注射器に接続します。脊椎レコーディングを行う準備ができるまで点滴を始めないでください。

2. 手術

注意:すべての手術は小動物の立体走行装置のベースプレート上で行うべきです。その他の立体誘導機器は手術の進行に合わせて段階的に組み立てることができます。

  1. 脊椎外科
    1. 右利きの外科医の場合は、尾を右側、頭部を左側に配置します。左利きの外科医は、ラットを頭部を右側に配置することを好むかもしれません。
    2. ラットの左側面の尾端の肋骨を触って、それをたどって脊椎まで探してください。メスを使って、この点を中心に約60mmの中央線の切開を入れます。
    3. メスで棘突起の組織をこすり取ってください。ハサミを使って肋骨を露出し、最も尾側の肋骨を見つけます。
    4. 鈍い解剖技術(ハサミを閉じたまま挿入し、組織を分離するためにハサミを開く)を用いて、尾肋骨を視覚的にも触覚的にも確認します。この段階では外科用顕微鏡(3.5倍〜45倍倍)を使いましょう。尾肋骨はT13椎骨の前側とつながっています。T13棘突起には永久マーカーで印をつけてください。
    5. T11椎骨とL4椎骨に脊椎クランプを用いて脊椎を安定させます。これを行うには、鈍的解剖法を使って各椎骨の両側にポケットを作ります。
    6. 2本の垂直ポストをベースマウント付きでステレオタックスプラットフォームのTトラックにスライドさせ、T11およびL4椎骨に合わせますが、締め付けはしないでください。椎骨クランプの円筒状軸をポストクランプに挿入しますが、締め付けはしないでください。
    7. T11から始め、歯状ピンセットで脊椎を保持し、脊椎の両側、T13椎骨から約45°離れた位置に顎を挿入し、脊椎クランプの顎を締めます。その後、ポストクランプのスパインクランプのシャフトを締めます。このプロセスをL4椎骨にも繰り返します。
    8. 両方のポストクランプを持ち上げて脊椎を持ち上げ、ラットの胴体が脊椎クランプで支えられるようにします(図1A)。これにより、電気生理記録における呼吸関連の運動アーティファクトが減少します。
    9. T13およびL1棘突起の前尾突起の前尾位置を、脊椎の外側の筋肉表面に単一の縫合糸で示します。
      注意:椎弓切除術中に棘突起のランドマークは除去されます。
  2. 椎骨切除術
    1. この繊細な処置を行う間、U字型の立体走位フレームを一時的に位置させ、水平のレールで手のかかとを休めるようにします(図1B)。坐骨神経の手術前に除去すべきです。
    2. 歯状ピンセット、ハサミ、メスでこすり取って、T12からL3の間の椎骨層の表面から筋肉と結合組織を除去します。外科用顕微鏡の下で、フリードマン・ピアソン・ロンガーを使ってL2からT13の椎骨椎板を除去します。
    3. まずはロンジュールを水平に近い位置に置き、L2の尾部がL3と重なる部分から少しずつかじります。椎弓切除術を前方に延長して脊髄の正中線を露出させ、脊髄への圧力を最小限に抑え、レンジャーから骨片を定期的に除去してください。
    4. 最後に、椎板切除術を正中線の両側に2mmずつ外側に延長します。細かい鉗子とスプリングハサミを使って、露出した脊髄から硬膜を除去します。
    5. 切開を行う前に硬膜をテントで固定してください。最初の切断後、少量の脳脊髄液が硬膜から流れ出ます。残りの硬膜を取り除く前に、糸くずのないねじれた組織で優しく吸い取ってください。
    6. 椎板切除術は生理的生理検査の記録期間まで、生理食塩水で湿らせた組織で覆ってください。
  3. 坐骨神経の手術
    1. 立体的なU字型フレームを取り外して動物の脚にアクセスします。メスで切開して太ももの中央部の坐骨神経を露出させます(図1C)。鈍的解離で神経の結合組織を除去します。露出した神経の量は、神経が電気的に刺激されているかどうかによって決まります。
    2. 露出した神経の隣に神経ブロック用の器具を置いてください。刺激電極と神経ブロック装置は、坐骨神経が脛骨神経、褥側神経、腓骨神経に分岐する分岐点の近位に設置すること33。ステレオタックスフレームを交換し、ステレオタックスアームを追加して電気生理記録の準備を行います(図1D)。
    3. WDRニューロン記録は、後足の足底面または神経カフ電極を用いて坐骨神経痛を直接刺激することで行われます。LFP記録の場合は、足の刺激による活性化によりC線維ノッチがあまりに拡散して検出できなくなるため、神経を直接刺激して刺激します。
    4. 感覚刺激が坐骨神経に直接加わる場合は、神経34周に特注の双極プラチナJカフ型電極を置き、露出接触サイズ1 mm x 3 mm(同等の神経カフ電極は、MicroProbes for Life Science(メリーランド州ゲイザースバーグ)やWorld Precision Instruments(フロリダ州サラソータ)でカスタムメイド可能です)。
    5. 最も効果的な直接神経刺激のためには、坐骨神経が脛骨神経、褥側神経、腓骨神経に分岐する枝の近位に電極を設置してください。33。
    6. 足底刺激には、5番 目と4番 目指の外側に13mmのステンレス製針電極を2つ、足底面近くに挿入します。

3. 電気刺激

  1. 神経カフ刺激を使用する場合は、ロクロニウム溶液(2 mg/mL、1-1.4 mL/hの速度)を全身に点滴開始します。ロクロニウムの全身投与は30〜60秒以内に効果を発揮します。後足の刺激による動きを探し、必要に応じて注入速度を調整してすべての動きを排除してください。
  2. 二相性の長方形孤立パルス刺激器を用いて、足の足底面または坐骨神経に電流制御された電気刺激を適用し、刺激パラメータ:パルス幅1-5 ms、パルスレート0.1-0.2 Hz、振幅1-10 mA(ピーク・トゥ・ピーク)を使用します。
  3. 以下の節で説明する電気生理的記録中に刺激パラメータを調整し、すべての線維サブタイプに最大限の刺激を与えることを保証します。
  4. 刺激装置は電流制御刺激パルスとは別のトリガー出力信号を持っています。これをデータ取得装置に接続し、電気生理学的データを刺激パルスと同期させます。詳細は次のセクションをご覧ください。

4. 電気生理学的記録

  1. 脊髄の両側、脊椎と平行に注射針(21 G、1 1/2インチ)を挿入します。接地針を各ヘッドステージの金属製ハウジングに接続します。
  2. 基準針をヘッドステージの各基準入力に接続します。アンプ上の8チャンネルそれぞれには独自のBNC出力ポートがあり、データ取得装置上の別のアナログ-デジタルチャネルに接続されています。
  3. 信号を連続的にデジタル化(20 kHzサンプリング周波数)と表示(Spike2ソフトウェア)にします。BNCケーブルを使い、孤立パルス刺激器からのトリガーパルス出力(「TRIG OUT」とラベル付け)をデータ取得装置のデジタル入力チャンネルのいずれかに接続します。
  4. ソフトウェアでトリガーチャンネルを設定して イベントを録画します。これにより、各電気刺激の時間に対してLFPまたはWDR信号の解析が可能になります。
    注:LFPおよびWDRの録音は、同じカスタムマイクロ電極アレイ(1×8マルチ電極アレイ、シャフト間間隔500μm、インピーダンス1MΩ、カスタムメイド)で作成可能です。信号の種類間の主な違いは、貫通深度とアンプバンドパスフィルタの設定です。アレイはカスタム3Dプリントコネクターでステレオタックスに接続されました(図2A)。しかし、市販の代替品も存在します(図2B、標準電極ホルダー[材料表])。
  5. LFPの場合は、アレイを前尾方向に配置し、最前端の電極レベルと縫合線がT13棘突起をマークし、正中線に近づけつつ中央線に近づけて血管を損傷させないようにします。最も強い信号はコードの表面から300μmの深さまでです。
  6. アンプのバンドパスフィルターを10〜100Hz、ゲイン1,000倍に設定してください。60Hzノッチフィルター(または地理的により50Hz)を追加して、電源のノイズを除去します。信号強度の品質はアレイごとに異なります。さらなる分析に使う最適な信号を選びましょう。
  7. WDRニューロンは脊髄の腰椎肥大部全体に分布しており、背角の深さは600〜1200μm、外側から中線まで200〜800μmの範囲で、刺激部位の同側に分布しています。アンプのバンドパスフィルターを300〜10,000Hz、10,000倍の利得に設定してください。これらの録音にはノッチフィルターも使用しますが、通常はバンドパスフィルターで電源ノイズが除去されます。
  8. 電気生理信号を観察しながら刺激パラメータを調整してください。すべての神経線維サブタイプを最大限に活性化させるために、刺激の振幅とパルス幅を調整してください。
    注:大きなミエリン化線維(Aα/β)が最も低い活性化閾値を持ち、次いで小さなミエリン化線維(Aδ)が続きます。無髄C線維は、電気刺激による活動電位を生成するために、より大きな刺激パルス幅と振幅を必要とします。
  9. 1 msのパルス幅から始め、信号のすべての成分が見えるまで振幅を増やします。高い閾値のC線維が見えない場合は、刺激パルス幅を広げてください。
  10. LFP記録の場合、40〜100msの短遅延・低閾値Aファイバー応答と、150〜350msの長遅延・高閾値Cファイバー応答を観察します(図3B)3,8。
  11. WDR記録では、刺激後の遅延を用いて神経線維のサブタイプを識別します:Aα/β:0 - 25 ms、Aδ:25 - 100 ms、C:100-500 ms(図3C)5,6,7。

5. 末梢神経ブロック

  1. 炭素分離された神経インターフェース電極(CSINE)21を用いて、刺激カフの近位部(該当する場合)に0.1〜5 mAの陰極直流電流を流します。LFPおよびWDR記録のブロック試行例は 図4 および 図5に示されています。

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結果

このプロトコルで生成されるデータは、感覚神経線維のサブクラスのブロックの相対的な量を評価することを可能にします。また、ブロックの時間的特性を評価することも可能にします。ブロックインが誘発される速度と、ブロッキング刺激の停止後の回復速度の両方35。LFP測定では、ファイバーの活性化は、関心のあるファイバーの種類に対応する特定の期間における曲線下面積を計算することで決定されます。 図4では、神経伝導を遮断するために坐骨神経に32秒間直流電流が加えられました。ブロックはA線とC線の繊維でほぼ同じ速度で誘導され、両繊維タイプでベースラインと比べて面積が減少していることが示されています。ブロック電流は完全ブロック時に切断され、各ファイバークラスごとにブロックからの回復を評価できます。この例では、A線維は約250秒で完全に機能的に回復しますが、C線維の回復は約14分とかなり長い時間がかかります。

WDRの解析により、遮断...

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ディスカッション

この方法は、末梢神経の感覚信号を遮断する治療的介入の有効性を測定するために使用できる、2つの補完的な電気生理学的信号の収集を説明しています。

局所電位(LFP)は、高インピーダンス(1 MΩ)の微小電極を用いて脊椎背側柱から記録できます。これらは坐骨神経全体の活性化を測定するために用いられます。LFPは、樹状突起の興奮性シナプス後電位や、ソーマ末端および軸索末端から記録される活動電位を含む多くの細胞の応答を表しています。36,37。これらは脊髄神経可塑性3および電気刺激による痛み軽減効果の研究に用いられています。LFP信号は、大きなミエリンを持つAα/β線維と未ミエリンC線維の両方の振幅を定量化することを可能にします。3。ワイドダイナミックレンジ(WDR)の...

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開示事項

著者たちは何も明かすことはありません。

謝辞

この研究はNIH NINDS R01NS116009の支援を受けました。

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材料

この記事で使用された材料の一覧
名前会社カタログ番号コメント
1×8の多電極アレイ、500およびマイクロ;シャフト間の間隔はmとnbsp;マイクロプローブカスタム製品カスタムマイクロ電極アレイ 
14 G 血管造影カテーテルベンクトン・ディキンソンSKU:381164、GTIN:382903811649
8チャンネルバイオアンプワールド・プレシジョン・インスツルメンツISO-DAM8Aヘッドステージ
AmScope SM-6Tシリーズ三眼ズームステレオ顕微鏡 3.5-45倍倍率、リングライト付きアーム付きアンスコープSM-8TW2-144S外科用顕微鏡
データ取得装置 ケンブリッジ電子設計パワー1401-3A
デュモン #5 鉗子ファインサイエンスツール11251-20
フリードマン・ピアソン・ロンガー(カップサイズ1mm)ファインサイエンスツール16021-14
ハーバード人工呼吸器装置ハーバード・アパラタス モデル683
イソフルラン、USPピラメル・クリティカルケア66794-017-25
喉頭鏡サルノヴァHC301-B802
ミラー00喉頭鏡ブレードサルノヴァHC301-B5100-20
対の皮下針リズムリンクRLSND121-1.013mmステンレス製ニードル電極 
ロクロニウムブロミウム、USPソルコ43547-530-10
スパイク2ケンブリッジ電子設計
方形波絶縁パルス刺激器 AMシステムモデル2100二相長方形孤立パルス刺激器
立体型プラットフォーム with 調整可能なベースマウント 柱とクランプ付きデイヴィッド・コップ・インストゥルメンツモデル982
SureSite IV 22G x 1インチ安全カテーテル メドラインDYNA2210022G静脈内カテーテル 
シリンジドライバーコール・パーマーモデル74900
超高精度マイクロマニピュレーター
10ミクロン分解能		デイヴィッド・コップ・インストゥルメンツモデル961
ユニバーサルホルダーデイヴィッド・コップ・インストゥルメンツモデル1772 代替の3Dプリントコネクタ 
U字型立体タキシックフレーム デイヴィッド・コップ・インストゥルメンツモデル1430
ヴァンナススプリングハサミ - 2mmの切断刃ファインサイエンスツール15000-03 
椎骨クランプ デイヴィッド・コップ・インストゥルメンツモデル986C 

参考文献

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