びまん性大細胞型B細胞リンパ腫および心臓病変を有する57歳の男性は、リツキシマブ、シクロホスファミド、塩酸ドキソルビシンリポソーム、ビンクリスチン、プレドニゾンを含む用量変更免疫化学療法により30ヵ月の寛解を達成した。
この記事について
サマリー
要約
びまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫 (DLBCL) における心臓の関与はまれであり、診断および治療上の課題を引き起こします。57歳の男性が嚥下障害、右側扁桃腺肥大、夜間の咳を呈していることを報告します。画像検査では、両側頸部リンパ節腫脹、右扁桃腫瘤、および心エコー検査で心臓腫瘤が示されました。生検により DLBCL (ルガーノ IV、IPI 4) が確認されました。陽電子放出断層撮影-コンピューター断層撮影 (PET-CT) は、心臓、精巣、および複数のリンパ節に代謝亢進病変を示しました。リツキシマブ、シクロホスファミド、塩酸ドキソルビシンリポソーム、ビンクリスチン、プレドニゾン(R-CDOP)による免疫化学療法を開始し、心毒性の用量を調整した。3サイクル後、部分寛解が達成されました。リツキシマブ、ビンクリスチン、シクロホスファミド、プレドニゾン (R-CVP) レジメンを使用したその後のサイクルは、PET-CT で完全な代謝反応をもたらしました。しかし、持続的な心房粗動にはベータ遮断が必要でした。患者は 24 か月の追跡調査で寛解状態が続いています。この症例は、心臓病変を伴うDLBCLが、積極的ではあるがカスタマイズされた化学療法に反応することを浮き彫りにしています。心臓合併症の綿密なモニタリングと管理は、良好な結果を得るために重要です。用量変更や心臓合併症の具体的な管理を含む個別化された治療アプローチは、患者の治療の成功に重要な役割を果たしました。
概要
リンパ腫は、最も一般的な血液悪性腫瘍の1つです。2017 年の世界保健機関 (WHO) による血液リンパ性腫瘍の分類によると、ホジキンリンパ腫 (HL) と非ホジキンリンパ腫 (NHL) に分けられ、NHL が約 70% を占めています1。ほとんどの患者はリンパ節腫脹を呈し、約 40% は発症時に節外病変を呈します。消化管は最も一般的な節外部位ですが、心臓の関与は比較的まれです2。心臓が関与するDLBCLは、非特異的な臨床症状を特徴とし、誤診や診断の見逃しを非常に受けやすく、予後不良と関連しています3。従来のドキソルビシンは DLBCL 治療の基礎薬として機能しますが、特に高齢患者や既存の心臓病のある患者では、重大な心毒性を伴います。リポソームドキソルビシンは、正常組織における薬物曝露を減らすように設計されており、特にドキソルビシン関連の心毒性のリスクを低下させるのに役立ちます。リポソームカプセル化システムは、標的送達を通じて心臓組織への曝露を減らし、心臓イベント(心筋損傷や心不全など)のリスクを低下させる可能性があります4。この症例報告は、用量変更化学療法と心拍数制御で管理されたユニークな症例を詳述することにより、限られた既存の知識に貢献することを目的としています。
ケースプレゼンテーション:
2022年11月21日、57歳の男性が、喉の痛み、右側III度扁桃肥大、嚥下障害、喀痰を伴わない夜間の咳、吐き気、嘔吐、微熱、寝汗、めまい、頭痛、倦怠感、体重減少の1カ月の既往歴を有する。患者は過去に健康状態が良好で、これまで他の病院で治療を受けたことがなかった。身体検査により、右咽頭壁のうっ血と腫れ、葉状の表面と局所びらんを伴う右扁桃腺のびまん性III度肥大、および両側頸部リンパ節腫脹が明らかになりました。残りの身体検査は目立たなかった。舌の付け根に滑らかな表面の塊が認められました。肺聴診では、顕著な乾いたまたは湿ったラ音や喘鳴なしに、明確な呼気音が示されました。心拍数は毎分 80 拍で、規則的で、どの弁領域でも病理学的な雑音は聞こえませんでした。腹部は柔らかく、圧痛がなく、反発もなく、脾臓は触知できませんでした。
診断、評価、計画:
右扁桃腺の病理学的検査により、Bcl2 は発現するが c-myc タンパク質は発現しない浸潤性 B 細胞リンパ腫が確認されました。免疫組織化学では、Bcl-2 (約 100%+)、Bcl-6 (約 95%+)、CD10 (約 100%+)、CD20 (+)、CD3 (散乱細胞 +)、CD30 (約 4% 散乱 +)、CD5 (-)、サイクリン-D1 (-)、Ki67 (ホットスポット領域 >95%+)、Mum-1 (約 40%+)、C-MYC (約 20%+)。MYC、Bcl-2、およびBcl-6 FISH検査は陰性でした。EBV抗体の定量は陰性でした。2022年11月24日のPET/CTでは、横隔膜の上下に複数の代謝亢進性リンパ節の肥大、右扁桃腺と精巣の有意な肥大と代謝亢進が見られ、心膜と心臓が関与するリンパ腫を示唆しました(図1A)。心エコー検査により、転移性腫瘍である可能性が高い右心房腫瘤、および心膜および心筋転移が明らかになりました(図2A)。骨髄生検ではリンパ腫細胞は認められなかった。リンパ腫遺伝子検査により、KDM6A、PRDM1、およびSETD1B変異が同定されました(表1)。
診断: DLBCL、ルガーノ ステージ IV、IPI スコア 4 (高リスク)。
心臓の関与により、患者は修正された R-CDOP レジメンで治療されました: リツキシマブ 375 mg/m² 0 日目、ビンクリスチン 2 mg 1 日目、シクロホスファミド 375 mg/m² 2-3 日目、ドキソルビシン 20 mg 4 日目、プレドニゾン 100 mg 1-5 日目、q3w、2 サイクル。2サイクル後、心エコー検査では右心房病変のサイズが縮小し、部分寛解が見られました。その後、レジメンを R-CDOP に変更しました: リツキシマブ 375 mg/m² 0 日目、ビンクリスチン 2 mg 1 日目、シクロホスファミド 750 mg/m² 1 日目、ドキソルビシン 20 mg/m² 1 日目、プレドニゾン 100 mg 1-5 日目、q3w、3 サイクル。2023年4月21日のPET-CTでは、扁桃腺、精巣、縦隔リンパ節の代謝が正常化し、有意なリンパ節腫脹や代謝活動の増加は見られず、完全寛解を示した。心電図では、2022年11月21日に接合リズム、2023年1月9日から2023年3月21日まで洞頻拍、2023年4月20日に心房粗動が見られた。治療計画は R-CVP に変更されました: リツキシマブ 375 mg/m² 0 日目、ビンクリスチン 2 mg 1 日目、シクロホスファミド 750 mg/m² 1 日目、プレドニゾン 100 mg 1-5 日目、約 4 週間の間隔で 3 サイクル。心エコー検査では、右心房病変のわずかな減少が示されましたが、心房粗動は持続しました。心臓専門医と相談した結果、フマル酸ビソプロロールを毎日2.5mg処方したところ、動悸や胸の圧迫感の症状は報告されませんでした。標準的なR-CVP化学療法は、約5.5か月の間隔で4サイクル投与され、疾患は安定したままでした。現在、患者は不快感もなく寛解状態を保っています。
プロトコル
この研究は、汕頭大学医科大学第二附属病院倫理委員会によって承認されました(承認番号2022-086)。すべての処置の前に、患者から書面によるインフォームドコンセントが得られました。
1.導入療法
- 次のように、修正された R-CDOP レジメン (1 サイクル) を患者に投与します (心臓の関与による)。
リツキシマブ: 375 mg/m2 を 0 日目に静脈内 (IV) で 2 時間
ビンクリスチン:1日目に2 mgをIVプッシュし、0.9%生理食塩水(NS)で20 mg / mLの濃度に希釈し、30分かけて注入します
塩酸ドキソルビシンリポソーム: 4 日目に 20 mg の IV 注入。5%ブドウ糖注射で1 mg / mLの濃度に希釈し、60分以上注入します。
プレドニゾン:1〜5日目に1日1回100mgを経口投与します。 - レジメンを 3 週間ごとに 2 サイクル繰り返します。
- 各サイクルの前に、全血球計算 (CBC)、肝機能 (ALT、AST)、腎機能 (クレアチニン、尿素)、および LVEF (心エコー検査による) をチェックします。薬物注入中は、心拍数 (HR) と血圧 (BP) を 15 分ごとに監視します。
注:グレード≥3の血液毒性(好中球数<1.0 x 109 / L)またはLVEF <50%が発生した場合は、用量を調整します。 - 上記のレジメンを 2 サイクル行った後、心エコー検査を実施して心臓の質量と LVEF を評価します。
- 部分寛解が達成された場合 (心臓質量サイズの ≥50% 減少として定義)、次のように標準的な R-CDOP レジメン (1 サイクル) に切り替えます。
リツキシマブ: 0 日目に 375 mg/m2 IV を 2 時間
ビンクリスチン: 1 日目に 2 mg の IV プッシュ
シクロホスファミド: 1 日目に 750 mg/m2 IV 注入、0.9% 生理食塩水で希釈して 20 mg/mL、30 分かけて注入
ドキソルビシン塩酸塩リポソーム:1日目に20 mg / m2 IV注入、5%ブドウ糖で希釈して1 mg / mLに、60分かけて注入します。
プレドニゾン:1〜5日目に1日1回100mgを経口投与します。 - 3週間ごとに3サイクル繰り返します。手順 1.3 から 1.4 の説明に従って監視します。
2.地固め療法
- 5 サイクルの導入療法 (修正 R-CDOP の 2 サイクルと標準 R-CDOP の 3 サイクル) の後、PET-CT によって完全な代謝反応 (CMR) が確認され (代謝亢進病変なし) および不整脈 (心房粗動など) が発症した場合は、R-CVP レジメンに切り替えます。
リツキシマブ: 0 日目に 375 mg/m2 IV を 2 時間
ビンクリスチン: 1 日目に 2 mg の IV プッシュ
シクロホスファミド:1日目に750 mg / m2 IV注入、NSで20 mg / mLに希釈、30分かけて注入
プレドニゾン: 100 mg を 1 日 1 回経口投与し、1 日目から 5 日目まで - 4週間ごとに3サイクル繰り返します。各サイクルの前に、心電図と心エコー検査を行います。注入中は、15分ごとにHR / BPを監視します。
3.維持療法
- 地固め療法後、標準的な R-CVP 化学療法 (ステップ 2.1 と同じ) を 5.5 か月ごとに 4 サイクル投与します。
- PET-CT を 6 か月ごとに、ECG/心エコー検査を 3 か月ごとに実施して、病状と心機能を評価します。疾患の進行またはグレード ≥3 の心毒性 (LVEF <45% など) が発生した場合は、治療を中止してください。
4.心臓管理
- 心電図モニタリング: 化学療法の各サイクルの前 (ベースラインおよび治療中) に心電図を実行します。異常なリズム(接合部リズム、洞性頻拍、心房粗動など)については、リズムの種類と心拍数を記録します。さらなる管理については、心臓専門医に相談してください。
- 不整脈の管理:リズムモニタリングにもかかわらず心房粗動が続く場合(HR >100拍/分)、フマル酸ビソプロロール2.5 mgを1日1回経口処方します。毎日の心拍数を記録し、症状(動悸、胸の圧迫感)を直ちに報告するように患者に指示します。
- 2 週間ごとに心電図を再チェックして用量を調整します (HR が維持されている場合は最大 10 mg/日 >80 拍/分)。ビソプロロールの使用の最初の 1 か月 間は、心拍数と血圧を毎週チェックしてください。
- 薬物の血管外漏出(ビンクリスチンなど)の場合は、直ちに注入を中止し、残留薬を吸引し、局所解毒剤(ビンクリスチンのヒアルロニダーゼ)を投与します。
注意:すべての化学療法薬(リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン塩酸塩リポソーム、ビンクリスチン)は細胞毒性があります。クラスIIの生物学的安全キャビネットで取り扱ってください。薬物の調製および投与中は、ニトリル手袋、ゴーグル、使い捨てガウン、マスクなどの個人用保護具 (PPE) を着用してください。未使用の薬剤、注射器、輸液セットは、有害な医療廃棄物として廃棄してください(地域の規制による)。
結果
治療反応
リンパ腫は多巣性を特徴とし、持続的な生存率を伴う病変収縮、または治療後の壊死を伴う病変サイズの変化を示す傾向が高いことを特徴とします。従来の CT では、病変の最大直径に基づいてのみ治療反応を評価できるため、残存病変や再発の誤分類が発生することがよくあります。対照的に、 18F-FDG PET-CT は、腫瘍細胞の増殖能力の指標である代謝活性と CT 構造特性を統合し、治療後の線維症 (代謝活性の欠如) と生存可能な残存腫瘍 (代謝活性の増加を示す) を正確に区別できます。この機能により、リンパ腫における治療後の反応評価のための現在の第一選択の画像診断法として確立されます。
2023 年 4 月 21 日の PET-CT では、修正 R-CDOP を 2 サイクル、標準 R-CDOP を 3 サイクル行った後、有意なリンパ節腫脹や代謝活性の増加は示されませんでした。扁桃腺、精巣、縦隔リンパ節の代謝が正常化し、CMRを示します (図1B)。心エコー検査では、右心房腫瘤の減少が示されました (図 2B)。
7サイクルのR-CVP地固め(ステップ2.1)の後、2025年6月30日に追跡調査PET-CTで持続性CMRが確認されました(図1C)。
心臓の転帰
リズム異常:2022年11月21日、心電図は接合リズム(図3A)を示し、次に2023年1月9日から3月21日まで洞性頻拍(図3B)を示しました。2023年4月20日から2024年11月25日まで、心電図では持続的な心房粗動が見られ、フマル酸ビソプロロール2.5mg/日の投与を開始した後、無症状となった。2025 年 6 月 30 日、心電図では徐脈が示されました (図 3C)。心エコー検査により、2023 年 4 月と比較して右心房腫瘤のさらなる減少が明らかになりました (図 2C)。心機能: LVEF は治療中ずっと安定したままでした。
図1:PET-CT。 (A)2022年11月24日の治療前PET-CTの経軸画像(NM経軸画像)は、心臓、扁桃腺、精巣、およびリンパ節の複数のグループに代謝過多病変を示し、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)の広範な浸潤を示しています。(B) 2023 年 4 月 20 日の PET-CT では、修正 R-CDOP の 2 サイクルと標準 R-CDOP の 3 サイクルの後、元の心臓、扁桃腺、精巣、およびリンパ節の複数のグループの代謝亢進病変が完全に消失し、代謝レベルが正常に戻り、疾患の完全な寛解を示しています。(C) 7 サイクルの R-CVP 地固めの後、2025 年 6 月 30 日の PET-CT で持続的な完全寛解が確認されました。 この図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。
図2:心エコー検査。(A) 2022 年 11 月 24 日の治療前、心エコー検査により右心房腫瘤と心膜および心筋転移が明らかになりました。(B) 2023 年 4 月 20 日、心エコー検査では右心房腫瘤の減少が示されました。(C) 2025 年 6 月 30 日、心エコー検査により、2023 年 4 月と比較して右心房腫瘤がさらに減少していることが明らかになりました。 この図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。
図3:心電図。 (A)2022年11月21日、心電図は接合リズムを示しました。(B) 2023年4月20日、心電図では洞性頻拍が示された。(C) 2025年6月30日、心電図で徐脈が認められた。 この図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。
| 遺伝子 | バリエーション内容 | 変動率 |
| KDM6A | エクソン17 NM_02114:c.2578G>T (p.E860) | 69.7%(1750倍) |
| PRDM1 | エクソン17NM_001198:c.2173C>T(p.R725*) | 56.3%(1904年) |
| セット1B | エクソン2 NM_001353345:c.22dupC(p.H8fs) | 53.3%(1989年X) |
表1: リンパ腫遺伝子検査により 、KDM6A、PRDM1、および SETD1B 変異が同定されました。
ディスカッション
成功のための重要なプロトコルステップ
このケースの管理を成功させるには、次の 3 つの重要なステップが必要でした。
用量変更リポソームドキソルビシンレジメン: 従来のドキソルビシンをリポソームドキソルビシン (20 mg/m²) に置き換えると、既存の心臓病変のある患者にとって重要な有効性を維持しながら心臓毒性が軽減されました。用量調整 (たとえば、シクロホスファミドを最初に 750 mg/m² から 375 mg/m² に減らした) により、初期の心臓ストレスが最小限に抑えられ、部分寛解後のエスカレーションにより有効性と安全性のバランスが取れました。心臓転移を伴う患者の症状は、心臓毒性のリスクと効果的なリンパ腫制御の必要性とのバランスをとるためのカスタマイズされた治療アプローチを必要としました 5,6。
緊密な心臓モニタリング: 連続心エコー検査と心電図により、心臓の変化をタイムリーに検出できるようになりました。たとえば、心房粗動は早期に発見され、ビソプロロールで管理され、より重度の不整脈への進行を防ぎました。心機能を綿密に監視することで、悪影響を最小限に抑えながら疾患管理が可能になりました 7,8。
学際的なコラボレーション: 血液専門医、心臓専門医、放射線科医が協力して治療を調整しました: 心臓専門医がベータ遮断薬の使用を指導し、放射線科医が反応評価のためにマルチモーダル画像 (PET-CT/心エコー検査) を解釈し、血液専門医が疾患と心臓の状態の両方に基づいて化学療法を調整しました。集学的な診断と治療は、患者の生存率と生活の質を向上させることができます9。
アプローチの限界
診断上の限界: DLBCL における心臓の関与はまれですが、ますます認識されており、多くの場合、不整脈または心肥大として現れます。心臓生検は困難でリスクが高いため、心臓腫瘍の診断は臨床上の課題です 10,11,12。心臓生検は処置上のリスクが高いため実施されなかったため、心臓腫瘤は画像検査と臨床的相関によって診断されましたが、これは微妙な心臓病変の過小診断につながる可能性があります。マルチモーダル イメージング (PET-CT + 心エコー検査) はこれを部分的に軽減しましたが、組織の確認は依然としてゴールド スタンダードです。
治療上の限界: これは単一症例の報告であるため、用量変更レジメンの有効性を心臓病変のあるすべての DLBCL 患者に一般化することはできません。
データのギャップ: 連続トロポニン I および脳ナトリウム利尿ペプチド (BNP) 測定 (心臓損傷のバイオマーカー) の欠如により、無症候性心臓毒性の評価が制限されました。将来の研究には、用量変更戦略を改良するために、これらのバイオマーカーを含める必要があります。
今後の研究の方向性
臨床試験: 今後の研究では、心臓毒性と寛解期間に焦点を当てて、心臓病変を伴う DLBCL 患者を対象に、リポソーム ドキソルビシンベースのレジメン (R-CDOP) と従来の R-CHOP を比較する多施設レトロスペクティブ研究を実施する必要があります。
バイオマーカー研究: 研究では、治療反応における KDM6A/PRDM1/SETD1B 変異 (この場合は同定) の役割も調査する必要があります - 予備データは、 KDM6A 変異がアントラサイクリン感受性と相関していることを示唆しているため、これらの変異はリポソーム ドキソルビシンの有効性の予測バイオマーカーとして役立つ可能性があります。
ガイドラインの開発: 将来的には、高リスク患者の治療を標準化するために、LVEF および心臓バイオマーカー (トロポニン I/BNP) に基づくリポソーム ドキソルビシンの用量変更に関するコンセンサス ガイドラインの開発を実施する必要があります。
リポソームドキソルビシンの役割
リポソームドキソルビシンは、この症例の治療成功の基礎であり、2つの重要な理論的根拠がありました。
標的送達: そのリポソームマトリックス (コレステロールとスクロースで構成される、 材料表) は、透過性と保持 (EPR) 効果の強化により腫瘍組織への受動的標的化を可能にし、心臓への薬物蓄積を減らします4。従来のドキソルビシンは心筋細胞に蓄積し、酸化ストレスと細胞死を引き起こすため、これは心臓病変のある患者にとって重要です3。
有効性と安全性のバランス: 減量 (従来のドキソルビシン 20 mg/m2 対 50 mg/m2) にもかかわらず、リポソーム ドキソルビシンは、そのリポソーム製剤が腫瘍内薬物濃度を増加させるため、抗リンパ腫効果 (CMR を達成) を維持しました4。このバランスは従来のドキソルビシンでは利用できず、心臓病変患者には減量 (<30 mg/m2) が必要であり、有効性が損なわれることがよくあります。
要約すると、リポソームドキソルビシンベースの用量変更化学療法と綿密な心臓モニタリングおよび集学的ケアを組み合わせることは、心臓病変を伴うDLBCL患者にとって有望なアプローチであり、効果的な心臓温存療法に対する満たされていないニーズに対処します。
開示事項
著者は利益相反を宣言しません。
謝辞
著者らは、患者と家族の協力に感謝します。
材料
| 名前 | 会社 | カタログ番号 | コメント |
|---|---|---|---|
| フマル酸ビソプロロール | メルクKGaA | B202202A02 | フマル酸ビソプロロール |
| シクロホスファミド | 通化茂祥製薬有限公司 | MH20220203 | シクロホスファミド |
| ドキソルビシン塩酸塩リポソーム | 石耀グループ欧易製薬有限公司 | SHPL202202A | ドキソルビシン塩酸塩リポソームマトリックス、コレステロール、ショ糖、ヒスチジン |
| プレドニゾン | 河南麗華製薬有限公司 | LH202201A21 | 酢酸プレドニゾン |
| リツキシマブ | 上海福宏翰林生物製薬有限公司 | HLX202201A04 | リツキシマブ |
| ビンクリスチン | 東北製薬グループ株式会社 | DB202202A03 | 硫酸ビンクリスチン |
参考文献
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