双極性障害における個別化された脳ネットワークを標的とするロボット支援ニューロナビゲート経頭蓋磁気刺激のプロトコル

サマリー

この研究は、ロボットによるニューロナビゲート経頭蓋磁気刺激によって双極性障害の寛解中の認知障害を改善する方法を提案しています。

要約

経頭蓋磁気刺激 (TMS) は、皮質の可塑性を調節できる非侵襲的な神経調節技術であり、精神障害の治療にますます応用されています。ただし、従来の TMS は単一の脳領域を標的とすることが多く、コイルの位置決めが不正確であり、治療効果が制限される可能性があります。ロボットニューロナビゲート経頭蓋磁気刺激 (RNNMS) は、人間の脳の構造的磁気共鳴画像法 (MRI) データに基づいて、個別の刺激ターゲットを定式化し、ロボット アームのガイダンスを利用して刺激の精度を向上させる、正確な TMS 介入モダリティです。脳画像解析により、双極性障害(BD)患者の機能的接続に異常な脳領域に基づいて刺激ターゲットを選択し、各患者の構造的磁気共鳴に基づいて介入ターゲットをカスタマイズし、ロボットニューロナビゲーションTMSを使用して患者の対応するターゲットに正確に介入し、介入プロセス全体でのコイルシフトによる効果のない刺激の可能性を減らしました。 したがって、BD 患者の認知障害を改善します。このプロトコルは、脳ネットワーク画像に基づいて患者をターゲットにするアプローチを説明し、患者に対してロボットによるニューロナビゲートTMS介入を実行する手順を詳細に示します。

概要

反復経頭蓋磁気刺激 (rTMS) は、主に短い磁場パルスを介して脳の皮質領域を刺激するために現在最も広く使用されている非侵襲的神経調節技術です。現在、rTMS は大うつ病性障害 (MDD) の治療薬として食品医薬品局 (FDA) によって承認されています。rTMS の反応率と寛解率は、投薬に反応しない^MDD 患者において、それぞれ 50% < 20% と < 20% です 1。双極性障害 (BD) におけるうつ病 TMS に関するいくつかの研究は肯定的な有効性を達成していますが、BD における認知障害に対処する研究の数は少なく、さらに調査する必要があります²。

rTMS のパラメータは、刺激の部位、モード、周波数、強度、パルス数など調整できますが、以前の研究や現在の臨床応用で主に使用されるパラメータ パターンは、主に左背外側前頭前野 (DLPFC) の 10 Hz 刺激を選択するなど、より固定されています。 右DLPFC^の1Hz刺激3。皮質における刺激ターゲットの選択は、経頭蓋磁気刺激 (TMS) における重要な要素であり、効果的な皮質ターゲットは疾患や個人によって異なる場合があります。難治性うつ病における rTMS の有効性は、ニューロナビゲーション ベースの DLPFC⁴ を使用した個別化された刺激によって大幅に改善できることが示されており、これは TMS の有効性に対する個別化されたターゲットの重要性も示唆しています。

機能的ニューロイメージングの発展に伴い、幻覚、不安、うつ病などに関連する特定の脳領域の活動の変化は、多くの精神症状の研究と分析において、これらの症状の治療標的として機能する可能性があることがわかっています⁵。さらに、TMSの刺激効果は刺激領域に限定されず、脳領域間の機能的接続を調節することにより、刺激部位から離れた脳領域にも影響を与える^{可能性があります6。}対照的に、脳の安静状態ネットワーク内および安静状態ネットワーク間の機能的接続性も、神経精神疾患状態で変化する^{可能性があり7、}これらの変化した脳ネットワークは、状態^{が改善した後}に部分的に正常化される可能性があります^8,9。従来のTMSターゲティング技術のターゲットとしてDLPFCの選択、およびDLPFC内の異なる領域が異なる分散脳ネットワークにマッピングされるという事実¹⁰も、従来のTMSにおける異なる患者間の治療反応のばらつきを明らかにする可能性があります。異なる脳領域間の接続性に基づいてrTMSターゲットを特定することは、より個別化されたアプローチを提供する可能性があります¹¹。たとえば、ある研究では、膝下帯状皮質 (SGC) と最も逆相関している DLPFC 座標を局在化し、ニューロナビゲーションを使用して抗うつ薬反応を最適化しました¹²。一方では、BD 患者に対する現在の臨床介入は依然としてほとんどが MDD の従来の目標に従っており、他方では、既存のプロトコルは BD 患者の気分症状に重点が置かれており、BD の認知障害の目標についてはあまり調査されていないため、対応する目標のさらなる調査が依然として必要です。

ターゲット位置の選択に加えて、TMS が期待と一致する刺激強度を達成する能力は、TMS がターゲットから外れているかどうかにも密接に関係しています。コイルを配置するために配置された弾性キャップは、有意に低い刺激で皮質ターゲットに到達し、一部の個人は予想されるターゲット電場の48.6%しか受けていないのに対し、ニューロナビゲーションターゲット刺激は、TMSのより正確で正確な局在化を達成して、予想される刺激強度でターゲット皮質レベルを生成することがわかっています¹³。治療中、患者の頭の位置が動くことがあり¹⁴、その結果、実際の刺激ターゲットと予想されるターゲット位置との間に不一致が生じ、予想される刺激強度を達成できないこともあります¹³。ロボット ニューロナビゲーションの使用は、TMS 介入中に調整し、刺激位置を可能な限り正確に保つことができますが、このモダリティにおける双極性うつ病に対する介入の有効性をさらに調査する必要があります。

この記事では、双極性障害患者の認知障害を改善するために、経頭蓋磁気刺激を伴うロボットニューロナビゲーションを使用して介入のターゲットを特定するための、機能的接続ネットワークに基づく安全で有望でより正確な経頭蓋磁気療法法について説明します。

プロトコル

この研究は、ヘルシンキ宣言に従って、浙江大学医学部第一附属病院の倫理委員会によって審査および承認され、この研究は中国臨床試験登録簿 (http://www.chictr.org.cn/enIndex.aspx) に登録され、登録番号は ChiCTR2000030675 です。ここで患者は、浙江大学医学部第一附属病院の精神科外来診療所から募集されました。すべての参加者は、研究の目的、手順、潜在的なリスク、および利点について十分に説明され、参加前に書面によるインフォームドコンセントが得られました。

1 参加者、適格性、および無作為化

1. 包含基準: 次の基準を満たす患者を含めます。
   1. 16歳から65歳までの患者。
   2. Mini-International Neuropsychiatry Interview (MINI) に従って精神科医によって BD と診断された患者。
   3. 安定した投薬を受けている患者。
   4. ヤングマニア評価尺度 (YMRS) スコアが 6、¹⁵、および 17 項目≤ハミルトンうつ病評価尺度 (HDRS-17) スコアが 7 ≤を持つ患者。
   5. 3か月以上臨床的寛解状態にある患者¹⁶.
   6. 自己申告による認知障害および知覚障害を有し、自己申告による認知障害および知覚障害アンケート-うつ病 (PDQ-D) スコアが 17、^17、18 ≥の患者。
   7. 右利きの患者。
   8. 少なくとも9年間の教育を受けた患者。
2. 除外基準: 以下の条件を持つ患者を除外します。
   1. -精神障害の診断および統計マニュアル、第5版(DSM-5)で定義されている他の精神障害と併存している患者。
   2. てんかんや外傷性脳損傷などの重度の神経障害の病歴のある患者。
   3. 重大で不安定な病状を有する患者。
   4. 薬物乱用またはアルコール乱用の既往歴のある患者。
   5. 妊娠中または授乳中の女性。
   6. 全身性色覚異常、低色素症、または聴覚障害のある患者。
   7. 現在、抗うつ薬、抗コリン薬、その他の薬を服用している患者。
   8. 他の病状のある患者。
   9. 磁気共鳴画像法(MRI)を受けることができない患者、またはrTMSの禁忌がある患者。
3. ランダム化と割り当ての隠蔽
   1. コンピューター プログラムを使用して乱数シーケンスを生成し、患者をアクティブな rTMS グループまたは偽の rTMS グループに割り当てます。
   2. 無作為化シーケンスを作成し、募集、評価、または治療に関与していない独立した研究者に保管します。
   3. 密封された不透明な封筒を使用してグループの割り当てを隠し、介入時にのみ封筒を開けます。
   4. 患者と治療/評価研究者の両方が治療の割り当てを認識できないように、研究全体を通して盲検化を維持します。
   5. 他の参加者と治療について話し合わないように患者に指示します。

2 磁気共鳴画像の取得

注: 登録後、構造的および機能的 MRI を取得して、後続のステップで個別のターゲット選択に必要な画像データを提供します。画像診断は、浙江大学医学部第一付属病院で、標準のフルヘッドコイルを備えた 3.0 Telsa スキャナーを使用して実施されました。

1. 参加者に目を閉じて仰臥位になるように依頼します。フォームパッドを配置して動きを最小限に抑え、耳栓を設けて騒音を低減します。
2. T1強調コントラストを備えた磁化で準備された高速取得勾配エコー(MPRAGE)シーケンスを使用して、高解像度の3D解剖学的画像を取得します。
3. 取得パラメータを次のように設定します: TR = 7.1 ms;TE = 2.9ミリ秒;視野 = 260 x 260 mm²;行列= 256 × 256;スライス数 = 146;スライスの厚さ= 1 mm;反転角度 = 8°
4. 静止状態のエコー平面イメージング (EPI) を TR 1800 ミリ秒で取得します。TE 30 ミリ秒;視野角 240 x 240 mm²;ギャップ0.8mm;マトリックス 64 × 64;28スライス;厚さ4mm;実行長 (時点) を指定します。

3 MRIによる個別ターゲット選択

注:取得したMRIデータを使用して、fMRIを前処理し、シードベースの機能的接続性を導き出して刺激ターゲット座標を決定し、ニューロナビゲーションのための個別化された構造モデルを生成します。

1. fMRIデータの前処理:
   1. DPABIプラットフォーム(バージョン8.2)を使用してfMRIデータを前処理します。
   2. DICOMからNIfTIへの変換を行います。
   3. 最初の 10 個の時点を破棄し、頭の動きを再調整して、変位が 1.5 mm >、または任意の方向 (x、y、または z) に 1.5° 回転する参加者>除外します。
   4. T1強調画像と機能画像を前交連に再配置します。T1 イメージを機能イメージにコレジストします。
   5. T1画像をセグメント化し、DARTELを使用してセグメント化された画像をモントリオール神経学研究所(MNI)の標準空間に正規化します。
   6. 変換パラメータを関数画像に適用し、24 の頭の運動共変量を回帰します (Friston-24)。
   7. 機能画像を3 mm x 3 mm x 3 mmのボクセルサイズにリサンプリングします。
   8. 信号対雑音比を改善しながら、ACCやV1などの比較的小さなROIの空間特異性を維持するために選択された、半値全幅(FWHM)が4 mmのガウスカーネルを使用して、リサンプリングされた画像を空間的に平滑化します。
   9. 回帰分析により脳脊髄液と白質シグナルを除去します。バンドパスフィルターは、0.01 から 0.1 Hz の間の時系列をフィルタリングします。
   10. 事前定義されたしきい値に従って、過度の動きのある時点を削除します。
2. 機能接続に従ってターゲットポイントの座標を決定します。
   1. BD¹⁹の以前の研究から以前に報告された座標に基づいて、前帯状皮質(ACC)の関心領域(ROI)をMNI(-4、50、4)を中心とする半径9 mmの球として定義します。
   2. ACC ROI から時系列を抽出し、ACC 時間経過を使用してシードベースの機能接続 (FC) マップ (ボクセル単位) を構築します。
   3. 計算されたシードベースのFCを使用して、一次視覚野(V1)内で最適化されたTMSターゲティング座標を特定します。並行して、30 人の健康な被験者の参照コホートで同じ ACC ROI をアプリオリに定義します。
   4. 上記で定義した ACC ROI に基づいて、ACC (ボクセルワイズ p < 0.001、クラスター化 FWE 補正 p < 0.05) で有意な FC を示す V1 ボクセルを特定します。
   5. ACC(r = 0.269)との有意な接続性を示すMNI(-3、-66、18)のピークV1座標を、アクティブ刺激グループのrTMSターゲットとして選択します(図1)。
3. 治療前の構造MRI前処理と個別モデル生成:
   1. 患者の構造画像データを匿名化して、すべての個人識別子を削除し、安全なデータ転送を可能にします。
   2. 解像度、ボクセル間隔、向き、信号強度を調整して、生の画像を標準化します。
   3. 標準化された画像を、灰白質、白質、脳脊髄液、頭蓋骨、内核などの異なる組織クラスに分割します。
   4. 刺激プロトコルの要件に従って、セグメント化された画像を標準画像座標系 (MNI152) に登録し、対応する脳領域、標準化された座標、およびその他の関連パラメーターを抽出します。
   5. 脳領域と頭蓋骨の3Dモデルを別々に再構築し、モデル空間内の刺激ターゲット座標を決定します。

4 安静時運動閾値(RMT)の測定

1. 個別のターゲットを決定し、頭部モデルを準備したら、M1 を超える各参加者の安静時運動閾値を決定して、次の介入の刺激強度をスケーリングします。
   1. 患者を治療椅子に快適に座らせます。
   2. センサー付きヘッドバンドを患者に装着します。しっかりと固定されており、センサーと追跡カメラの間の視線を遮る物体がないことを確認してください。
   3. 患者の識別番号をニューロナビゲーション システムに入力し、情報を確認して、対応するインターフェイスにアクセスします。
   4. 患者の頭部モデルを画面に表示し、額の中心、両側の耳先、鼻先、頂点にマーカーを表示します。マウスを使用してマーカーの位置を調整し、マーカーを正確に位置合わせします。
   5. ニューロナビゲーションポインターを使用して、患者の頭の解剖学的ランドマーク(眉間、両側の耳先、鼻先、頂点)をマークします。フットペダルを踏んで各位置を確認します。正常にマークされた各ポイントが画面上に緑色の点として表示されていることを確認します。
   6. ニューロナビゲーションポインタを患者の頭皮上で動かします。画面に映し出された緑色の点として移動軌跡を観察し、患者の頭の位置とアップロードされたMRIモデルの位置が一致していることを確認します。空間登録を完了します。
   7. 8の字コイルを備えたロボット支援ニューロナビゲーションシステムを使用して、システムが推奨する左側のM1ターゲット位置にコイルを配置します。
   8. 単一のTMSパルスを左M1に配信します。表面筋電図検査を使用して、完全に弛緩した右第1背側骨間筋(FDI)からの運動誘発電位(MEP)を記録します。
   9. RMT を、10 回の連続した試行のうち少なくとも 5 回で振幅が少なくとも 50 μV の MEP を生成する最低刺激強度として決定します²⁰。

5 ロボットによる神経ナビゲート rTMS 介入

1. 測定された RMT によって設定された刺激強度と、ニューロナビゲーション システムに登録された V1 ターゲットを使用して、予定された治療セッションに従ってロボット支援 rTMS を配信します。
   1. ロボット支援によるニューロナビゲート rTMS を 1 日 1 回、すべての参加者に 10 日間連続して投与します。
   2. 各セッションを、RMT の 110% で 5 秒 10 Hz 刺激の 60 トレーニング ブロックとして、トレーニング間間隔 20 秒で、セッションごとに合計 3000 パルス、合計 25 分間の期間で提供します。偽の刺激には、同じプロトコルを適用しますが、偽のTMSコイルを使用し、磁場を適用せずに同様の音を生成します。
   3. 患者のV1領域の刺激ターゲットポイントに対応するMNI座標を入力します。
   4. シートの角度と高さを調整して、患者の頭の位置が画面上の緑色のボックス内にあることを確認し、ロボットがニューロナビゲーションシステムに従ってコイルを患者の対応する目標位置に持っていくことができるようにします。ロボットナビゲーションを使用して、実際の刺激のターゲットポイント(赤いボールで表示)を調整して、画面上の患者の頭上のモデル上の位置(緑色のボールで表示)と一致させます。画面の左下隅に 2 点間の距離を表示します。距離が1mm未満になったら、rTMS刺激を開始します。
   5. 治療中はコイルとターゲットポイントの距離を画面に表示し、患者の頭がずれたら頭皮がコイルに近づくようにキャリブレーションします(図2)。
   6. 毎日の治療セッションの後、めまい、頭痛、その他の考えられる症状に関する項目を含む自己申告による副作用アンケートに回答するように患者に指示します。

6 臨床データ収集

1. THINC 統合機器 (THINC-it) を使用して、ベースライン時および治療後 2 週間の参加者の認知機能を評価します。
2. うつ病知覚赤字インベントリ、識別タスク (IDN)、ワンバック タスク (1-BACK)、数字記号置換テスト (DSST)、およびトレイル メイキング テスト パート B (TMT-B) を管理して、自己申告による認知障害、注意力、処理速度、作業記憶、および実行機能をそれぞれ評価します。

結果

この研究では、THINC-it ツールを使用して、治療前後の患者の認知変化を評価しました。 表 1 は 、2 つのグループの患者のベースライン状況を示しており、認知機能に関連する 6 つの指標のいずれにおいても、ベースラインでの 2 つのグループ間に差はありませんでした。指標のシンボルチェック(精度)では有意な相互作用が見つかりましたが、他のいくつかの指標では有意な相互作用は見られませんでした(表2)。能動刺激と偽刺激に対して対応のあるt検定を別々に実施した場合、介入前後の2群間でシンボルチェック(精度)に有意差はありませんでしたが(図3)、この指標の上昇傾向は能動刺激群でより顕著でした。

介入中および介入後に、少数の患者が軽度の一時的な副作用を報告し、主に軽度の頭痛、わずかなめまい、吐き気、眠気、一過性の耳の痛み、および刺激部位の痛みとして現れました。

各セッションの開始時に、画面上の実際の刺激部位...

ディスカッション

このプロトコルは、V1-ACC 機能的接続に基づいてターゲットを特定し、ロボット ニューラル ナビゲーション下で 10 Hz の rTMS を使用して双極性障害の認知障害を改善することを提案しています。THINC-it ツールによる介入前後の患者の認知機能の評価により、認知機能の改善の傾向は、アクティブな TMS 刺激を受けた患者でより顕著であることが明らかになりました。

プロトコルの主要なステップには、主にターゲットのカスタマイズと rTMS 介入が含まれます。これまでの rTMS 治療や研究では、MDD 治療の古典的な標的である DLPFC を標的とすることがよくありましたが、BD²¹ の認知障害に対する rTMS 標的はほとんどありません。DLPFCを刺激部位として使用する従来のアプローチとは異なり、²².このプロトコルでは、介入ターゲットは、前帯状皮質との有意な機能的接続を示す V1 座標でした。一次視覚野のニュ...

材料

この記事で使用された材料の一覧

名前	会社	カタログ番号	コメント
ブラックドルフィンナビゲーションTMSロボット	シ'ソリデ脳変調	スマーフィン S-50	アクティブ/シャムコイル、TMSロボット、光学追跡、トラッキングヘッドバンド、ニューロナビゲーション、耳栓を備えた統合システム。MRIガイド下のターゲティングとリアルタイムコイルを可能にします。ターゲット距離の監視。
GE Signa Premier 3.0T MRIスキャナー	GEヘルスケア	https://www.gehealthcare.com/products/magnetic-resonance-imaging/3t-mri-scanners
THINC-it 認知評価ツール	ルンドベック	1.26 1	4 つの認知タスクと 1 つの自己報告スケールが含まれており、注意力/集中力/覚醒度、作業記憶、実行機能が評価されます。