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方法論記事

パーキンソン病における伝統的な漢方薬とレボドパの相乗的な神経保護効果:行動および薬物動態研究

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DOI:

10.3791/69260

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2025年10月17日

 , 
1Department Four of Brain Disease, Xi'an TCM Hospital of Encephalopathy, 2Department Two of Internal Medicine, Xi'an TCM Hospital of Encephalopathy

この記事について

サマリー

この前臨床研究は、ZXFD とレボドパがパーキンソン病の動物モデルにおいて運動能力と認知機能を安全かつ効果的に改善することを示しています。これらの発見を確認し、症状を軽減し、生活の質を向上させるこの治療法の可能性を探るには、臨床研究が必要です。

要約

パーキンソン病 (PD) は、振戦、硬直、運動緩慢などの衰弱性の運動症状を引き起こす複雑な神経障害です。西洋医学(レボドパ)と組み合わせた正安西峰煎じ薬(ZXFD)などのTCM製剤は、パーキンソン病の治療のために検討されています。しかし、信頼性が高く解釈可能な実験モデルがないため、メカニズムの解明が妨げられてきました。この研究では、PD のラット モデルにおける ZXFD の神経保護効果を評価し、西洋医学 (WM) と組み合わせた場合の有効性と安全性を評価しました。MPTP誘発性PD様症状を有する240匹のマウスを2つのグループに分けた:介入群(IG、n = 120)にはZXFD +レボドパ、対照群(CG、n=120)にはレボドパのみを投与された。ロタロード、オープンフィールド、レイズド迷路、モリスウォーター迷路、およびテールサスペンションテストでは、12週間の治療後の運動機能と認知能力が評価されました。副次的転帰変数には、ZXFD-レボドパの薬物動態学的相互作用と有害事象の特徴が含まれていました。どちらの治療法も、すべての行動テストのスコアの向上によって見られるように、マウスの運動機能と認知機能を向上させます。ただし、ZXFD+ レボドパ グループはより大幅に改善しました。ロタロード、オープンフィールド、モリスウォーターメイズ、テールサスペンションのスコアが大幅に向上しました。両方のグループで有意なZXFD-レボドパ薬物動態相互作用が見られました。CGでは、Cmaxは150.9 ± 35.6 ng / mL、Tmaxは1.8 ± 0.5時間、AUC0-∞は654.2 ± 153.9 ng.h/mL、クリアランスは23.4 ± 5.6 L / h、半減期は4.2 ± 1.0時間でした。対照的に、IG は 421.9 ± 93.5 ng/mL の Cmax、1.1 時間で 3.2 ± 1.1 時間の Tmax、2431.9 ± 561.2 ng.h/mL の AUC0-∞、および 10.3 L/h のクリアランスを示し、有害事象と死亡率が減少しました。この研究によると、ZXFD + レボドパはパーキンソン病様症状の安全で効果的な治療法となる可能性があります。これらの発見は、この併用療法戦略がその有効性と安全性を証明するためにより多くの臨床調査を必要とすることを示しています。

概要

パーキンソン病 (PD) は、世界中で何百万人もの人々が罹患している複雑かつ多因子の神経変性疾患であり、1 歳以上の人々の間で約 60% の有病率を示しています 1,2。この障害は、運動制御に重要な役割を果たす脳の領域である黒質におけるドーパミン産生ニューロンの進行性の喪失によって特徴付けられます3。これらのニューロンの変性は、動き、動機付け、報酬処理を調節する神経伝達物質であるドーパミンの欠乏を引き起こします4。震え、硬直、運動緩慢、姿勢の不安定性などの PD の運動症状は十分に確立されており、広範な研究が行われています。認知障害、うつ病、不安、睡眠障害などの非運動症状は、パーキンソン病患者に頻繁に発生し、生活の質に大きな影響を与えます 5,6。

PD の現在の治療法は、主にドーパミン補充療法 (DRT) と脳深部刺激療法 (DBS) に重点を置いています。DRT では、ドーパミンの前駆体であるレボドパを投与して、PD 患者の症状を緩和し、運動機能を改善します 7,8,9。レボドパによる長期治療は、運動変動、ジスキネジア、および潜在的な神経毒性の発症をもたらします 10,11,12。脳深部刺激療法 (DBS) は、脳に電極を埋め込むことであり、PD13 患者の運動機能と生活の質を大幅に改善します。DBS は、重大なリスクと合併症を伴う非常に侵襲的な処置を表します14,15。

DRT や DBS などの西洋医学は PD 治療への主要なアプローチとして機能しますが、伝統的な中国医学 (TCM) は補完療法として認識されています16,17。伝統的な中国医学 (TCM) は、パーキンソン病 (PD) の実行可能な補助療法としてますます認識されており、疾患の進行を調節し、ドーパミン作動性療法に関連する副作用を軽減する潜在的な有効性を示唆する証拠があります。Zhang et al (2015)18 によって実施されたシステマティック レビューとメタアナリシスでは、特発性 PD 患者において TCM 補助療法が一般に安全で忍容性が高く、運動機能と症状管理に有意な改善をもたらすことが実証されました。さらに、Pan et al (2013)19 は、TCM 介入により睡眠の質が顕著に向上し、傾向除去変動分析 (DFA) パラメーターが改善され、自律神経系機能の強化が示されたと報告しました。これらの発見は、特に運動症状と非運動症状の改善において、PD 患者の治療計画に TCM を組み込むことの潜在的な利点を強調しています。伝統的な漢方薬の処方である正安西風煎じ薬 (ZXFD) は、震え、硬直、運動緩慢などのパーキンソン病に似た症状に対処するのに役立ちます20,21。ZXFD は、オタネニンジン、Scutellaria baicalensis、Astragalus membranaceus などの複数のハーブで構成されています。ZXFD に含まれるような中医学ハーブは、抗炎症作用、抗酸化作用、抗アポトーシス作用などの神経保護効果を示します。ZXFD の重要な要素であるオタネニンジンは、PD 22,23,24 の動物モデルでドーパミン レベルを調節し、運動機能を強化します。さらに、TCM とレボドパを組み合わせると、効果が強化され、有効性が高まり、従来の治療法に伴う副作用が軽減される可能性があります。PD の治療におけるレボドパと組み合わせた ZXFD の有効性と安全性は不明のままです。この観察研究では、PD のマウス モデルにおける ZXFD とレボドパの併用治療レジメンの治療効果と安全性プロファイルを調べ、この二重療法の潜在的な増強効果を評価することを目的としています。

この研究では、パーキンソン病のマウスモデルを使用することで、調査結果がパーキンソン病の病態生理学に関連していることが保証されます。この結果は他の動物モデルにも適用できる可能性があり、さらなる研究の基礎を提供し、ZXFD の作用機序の理解に役立つ可能性があります。この研究結果は臨床実践に重大な影響を及ぼします。ZXFDとレボドパの併用に有効であることが判明すれば、パーキンソン病患者に対する新たな治療戦略につながる可能性があります。この統合的なアプローチにより、患者の有効性を高め、副作用を軽減し、生活の質を向上させる可能性があります。この結果は将来の臨床試験の設計にも情報を提供し、臨床現場でのZXFDの潜在的な使用への道を切り開き、パーキンソン病患者に新たな希望をもたらす可能性があります。

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プロトコル

すべての動物処置は施設のガイドラインに従って実施され、西安中医脳症病院の施設動物管理および使用委員会 (2024-154) の動物ケアおよび使用委員会によって承認されました。この研究は、動物研究のための確立された倫理原則を遵守しました。

1. マウスモデル

  1. 認定された実験動物ベンダーから生後8〜10週の雄のC57BL / 6マウスを入手します。マウスを22±2°Cに設定された温度管理された環境に収容します。 12時間の明暗サイクルを維持し、食べ物や水に 自由 にアクセスできるようにします。

2. パーキンソン病の誘発モデル

  1. 1-メチル-4-フェニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン(MPTP)25,26をマウスに投与して、パーキンソン病モデルを誘導します。生理食塩水に溶解したMPTPを30mg/kg/日の用量で5日間連続して腹腔内に投与する。対照群に同量の生理食塩水を投与します。

3. Zhengan Xifeng 煎じ薬 (ZXFD) の調製

注: FD は、オタネニンジン、Scutellaria baicalensis、Astragalus membranaceus27 などのさまざまなハーブを含む伝統的な漢方薬の処方です。ハーブは北京同仁堂から入手され、資格のある薬草師が鑑定しました。

  1. 標準化された抽出プロセスを使用してZXFDを調製します。乾燥ハーブ混合物100gを室温で1:10(w / v)の比率で脱イオン水に1時間浸し、温度が20〜25°Cの間に保たれるようにして、水圧抽出を行います。 混合物を2回煎じ、各煎じ薬を30°Cに設定した熱制御抽出器を使用して100分間持続させます。
  2. 得られた煎じ薬を混ぜ合わせ、ろ過し、50°Cおよび50rpmに設定されたロータリーエバポレーターを使用して混合物を最終容量50mLに濃縮します。
  3. 濃縮煎じ薬を1000 x g で4°Cで20分間遠心分離し、沈殿物を除去します。上清を集めてZXFD煎じ薬として利用します。

4. 西洋医学(WM)の準備

注: パーキンソン病の治療に一般的に使用されるドーパミン前駆体であるレボドパを利用します。

  1. レボドパを蒸留水に溶解して、濃度10mg/mLの溶液を調製する。

5. ZXFDとWMによる個別治療

  1. マウスの1つのグループにZXFD治療を受け、別のグループにWM治療を受けさせます。この実験計画により、マウスのパーキンソン病様症状に対する各治療の個々の効果を評価することができます。

6.治療グループ

  1. マウスを2つの治療群に分けます:WM(レボドパ)のみを投与する対照群(CG)と、ZXFDとWM(レボドパ)の組み合わせを投与する介入群(IG)。
  2. 2つの異なるフェーズで構成される治療スケジュールに従ってください。
    1. MPTP を 30 mg/kg/日の用量で 1 日目から 7 日目まで腹腔内注射 で 投与します。
    2. MPTP を投与し、その後、IG および CG でそれぞれ 8 日目から 84 日目まで ZXFD (200 mg/kg/日、経口強制経口投与) および WM (レボドパ、20 mg/kg/日、経口強制経口投与) を提供します28。滅菌強制経口針またはチューブを使用して経口強制口検査を行います。ストレスや潜在的な合併症を最小限に抑えるために、訓練を受けた担当者がチューブまたは強制経口針を食道から胃に慎重に挿入します。処置中は、マウスを優しく拘束し、食道や気管への外傷を避けるために強制経口針をゆっくりと慎重に前進させます。
      注: 合併症を最小限に抑えるために、予防措置には、職員の適切な訓練、滅菌機器の使用、動物の穏やかな拘束、呼吸困難、無気力、食欲不振などの苦痛の兆候の注意深い監視が含まれていました。70+連続投与の過程で、重大な合併症は観察されず、手順はマウスによって十分に許容されました。
    3. MPTP投与マウスの黒質において、ドーパミンニューロンのマーカーであるチロシンヒドロキシラーゼ(TH)29の免疫組織化学染色を行うことにより、パーキンソン病(PD)モデルを検証します。

7. 一次および二次アウトカム

  1. マウスの運動機能と認知能力を主要な結果として評価するための包括的な行動評価プロトコルを実装します。
    1. ロタロードテスト
      注: PD で頻繁に損なわれる運動機能の重要な側面である運動調整とバランスを評価するロータロッド テスト30 を含めます。感覚、運動、および認知プロセスを統合して、テスト中に回転ロッドのバランスと調整を維持します。
      1. ロッド直径3cm、長さ30cmのロタロッド装置を使用してロータロッド試験を実施します。ロータロッドの速度を5分以内に4〜40rpm加速するように設定します。
      2. マウスを回転装置の上に置き、マウスがロッドにとどまる時間を測定します。この手順を毎日 3 回、3 日間連続して繰り返し、試行間隔を 30 分空けます。各試行中に減少する待機時間を秒単位で記録します。これにより、マウスの運動調整とバランスの尺度が得られます。
    2. オープンフィールドテスト
      注: 自発運動活動と探索行動は、PD でしばしば影響を受ける運動機能の重要な要素であるため、オープン フィールドテスト 31 で評価します。このテストで、自発的な運動活動、探索的行動、および新しい環境への慣れを評価します。
      1. 40cm×40cm×30cmのアリーナでオープンフィールドテストを実施します。床と壁が白いプレキシガラスであることを確認し、アリーナ中央から 1.5 m 上に配置された 60W 電球で空間を照らします。
      2. マウスをオープンフィールドアリーナの中央に置き、5分間探索させます。ビデオ追跡システムを利用して、総移動距離、中心部で過ごした時間、周辺で過ごした時間を記録します。これにより、自発運動活動と探索行動の測定が可能になります。
    3. 高架と迷路のテスト
      注:パーキンソン病の一般的な非運動症状である上昇プラス迷路テスト32を使用して、不安のような行動を評価します。オープンスペースに対するマウスの自然な嫌悪感と、高架プラス迷路の両手を広げるのを避ける傾向を観察することにより、不安のような行動を測定します。
      1. 床から 50 cm 高く、2 つの開いたアーム (30 cm × 5 cm) と 2 つの閉じたアーム (30 cm × 5 cm × 15 cm) を備えた装置で、高架プラス迷路テストを実施します。迷路の中央から1.5m上に配置された60Wの電球で迷路を照らします。
      2. マウスを高架プラス迷路の中央に置き、開いた腕に面して 5 分間探索してテストを実行します。この間、ビデオ追跡システムが腕を広げた状態、閉じた腕、センターゾーンで過ごした時間を記録し、不安のような行動の尺度を提供してください。
    4. 認知機能および運動機能の評価
      1. 空間学習と記憶の評価: モリス水迷路テスト33 を実施して、パーキンソン病 (PD) のマウスの空間学習と記憶を評価します。空間的手がかりを使用して、ネズミが水で満たされた迷路内の隠されたプラットフォームを移動して見つけられるようにします。
      2. 抗うつ薬様の行動と運動機能の評価: テールサスペンションテスト 34 を実行して、抗うつ薬様の行動と運動機能を評価します。抗うつ薬様活性の指標として、このテストで不動時間を測定します。マウスの尻尾で吊り下げられたときの動きともがきの能力を評価することにより、運動機能を評価します。
      3. 薬物動態分析と有害事象評価:薬物動態分析を実施します。次の有害事象を評価します:無気力、食欲不振、下痢、 ?? 吐、発作、および死亡率。.

8. 薬物動態解析

  1. 薬物動態分析を次のように実施します。
    1. ZXFD(200 mg / kg、p.o.)およびレボドパ(50 mg / kg、p.o.)をマウスに単回投与します。
    2. HPLC35を使用して、30°CでC18カラム(150 mm x 4.6 mm、5 μm)、移動相:0.1%ギ酸、水およびアセトニトリル、グラジエント溶出、流速:1.0 mL/分、検出波長:280 nm。
    3. 20 μL の血漿サンプルを注入し、適切なソフトウェアを使用してクロマトグラムを分析します。
    4. 検量線を使用してピーク面積を計算し、血漿濃度を測定します。

9. 統計分析の実施

  1. データの正規性を評価する
    1. SPSS 26.036 または GraphPad Prism 8.037 を利用して Shapiro-Wilk 検定を実行し、データが正規分布に従うかどうかを判断します。
    2. 正規Q-Qプロット38,39を作成して、正規性を視覚的に評価します。
  2. 正規分布データを平均誤差±標準誤差(SEM)として表示します。
  3. 比較を実行する:2つのグループに対して、スチューデントの対応のない両側t検定40,41を使用します。複数のグループの場合、一元配置分散分析または二元配置分散分析に続いて、Tukeyの事後検定(正規分布データの場合)およびボンフェローニ補正を伴うクラスカル-ウォリスH検定(非正規分布データの場合)を使用します42,43。
  4. 得られた p 値に基づいて有意性を決定し、統計的有意性は p < 0.0544 です。

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結果

この研究では、PD のマウス モデルにおけるレボドパ (WM) と組み合わせた ZXFD の治療効果を調査します。MPTP誘発性PD様症状を示す合計240匹のマウスが登録され、 図1に示すように、ZXFD +レボドパを投与された介入群(IG、n = 120)またはWMのみを投与された対照群(CG、n = 120)のいずれかにランダムに割り当てられました。チロシンヒドロキシラーゼの免疫組織化学染色により、MPTP投与マウスは生理食塩水処理された対照と比較して黒質のTH陽性ニューロンの有意な減少を示し、ドーパミン作動性ニューロンの喪失を特徴とするパーキンソン病様病理の誘導に成功したことが検証されました(図2).12週間の治療計画は、一連の行動検査を採用し、薬物動態相互作用を調べ、有害事象をモニタリングすることにより、運動機能と認知能力への影響について評価されました。主な調査結果は次のとおりです。

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ディスカッション

Zhengan Xifeng 煎じ薬は、PD やさまざまな神経変性疾患の治療に利用される TCM 処方として機能します。このフォーミュラは、高麗人参、イチョウ葉、レンゲなどのハーブの組み合わせで構成されており、PD の症状を軽減するために相乗的に作用すると考えられています45,46。ZXFD+ レボドパ併用療法は、いくつかのメカニズムを通じて PD 症状を効果的に軽減します。これらの作用には、細胞死の停止と神経新生の促進、ドーパミンレベルの調節、炎症性サイトカインの阻害、抗酸化作用の発揮、ミトコンドリアの保護、ミトコンドリアの生合成の強化、α-シヌクレインの管理、腸脳軸の修飾が含まれます 47,48,49。

この研...

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開示事項

著者は、この作品に関連して競合する金銭的利益や利益相反がないことを宣言します。

謝辞

この研究を概念化し、設計したWNとLLの貢献に感謝したいと思います。WNとLLは、データの分析、方法論の開発、調査の実施も担当しました。LLが原稿を起草し、WNとLLがデータを収集し、データ分析を支援し、原稿を批判的に修正しました。

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材料

この記事で使用された材料の一覧
名前会社カタログ番号コメント
蒸発 器上海リンベル計器有限公司LB-EL-01
高速液体クロマトグラフィー(HPLC)島津製作所、京都、日本LC-20AT
レボドパXi'an Tian Guangyuan Biotech Co., Ltd (中国)TY-001
MPTP、または1-メチル-4-フェニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジンSigma-Aldrich, Inc.、米国M-102
島津LCソリューションソフトウェア島津製作所、京都、日本https://www.sigmaaldrich.com/IN/en/product/sigma/m0896
Zhengan Xifeng 煎じ薬 (ZXFD)Kamwo / Meridian Pro フォーミュラSKU / MPF: MPF20131

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