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方法論記事

大細胞神経内分泌性肺がんの予後評価における血清LDH濃度の臨床的意義

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DOI:

10.3791/69352

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2025年12月30日

 ,  ,  , 
1Department of Thoracic Surgery, Beijing Chest Hospital, Capital Medical University, Beijing Tuberculosis and Thoracic Tumor Research Institute, 2Department of Metabolism and Endocrinology, Zhangjiajie People's Hospital, 3Department of Internal Medicine, Zhangjiajie Public Hospital, 4Department of Metabolism and Endocrinology, The Third Hospital of Changsha (Changsha Hospital Affiliated to Hunan University)

この記事について

サマリー

本研究では、大細胞神経内分泌性肺がん(LCNEC)患者で有意に上昇し、腫瘍の大きさ、病期、分化、リンパ節転移と相関した血清LDHレベルを調査しました。LDHは独立した予後因子として登場し、高い予測精度を示し、LCNEC予後における臨床的有用性を示しました。

要約

本研究は、肺の大細胞神経内分泌がん(LCNEC)患者における血清乳酸脱水素酵素(LDH)の発現特徴を調査し、その臨床予後的重要性を評価します。前向きコホート試験が実施され、2022年1月から2024年1月に入院したLCNEC患者80名(症例群)と、同期間に健康診断を受けた80名の健康者(対照群)を対象にしました。血清LDHレベルは酵素結合免疫吸着法(ELISA)で定量的に測定されました。予後不良の独立リスク要因を多因子ロジスティック回帰(MLR)モデルを用いて分析しました。LDHの予後予測能力は、受講者動作特性(ROC)曲線で評価されました。症例群の血清LDH値は対照群よりも著しく高かった(p < 0.05)。サブグループ分析では、腫瘍最大直径≥5cm、低変異、ステージIII-IV、リンパ節転移の患者のLDHレベルが同等の参照群(全てp < 0.05)よりも有意に高かったことが明らかになりました。予後不良群は良好予後群と比較してLDH発現レベルおよびリンパ節転移率が高く(いずれもp < 0.05でした)。MLRの結果、LDH(OR = 2.130、95%信頼区間:1.312-3.465)およびリンパ節転移が予後不良の自律的な予測因子であることが示されました(いずれもp < 0.05)。ROC解析では、LDHはAUC0.825(95%CI:0.752-0.898)、最適な臨界値280.5 U/L、感度75.0%、特異度78.0%で予後を予測しました。LCNEC患者では血清LDH値が異常に高く、腫瘍悪性の特徴と有意に相関しており、これは疾患予後評価の有効な生物学的マーカーとなり得ます。

概要

特殊肺がん(LC)の高度悪性サブタイプである大細胞神経内分泌がん(LCNEC)は、近年臨床診断および治療における頻度の明確な変化傾向を示し、臨床および科学研究分野で大きな注目を集めています。統計によると、LCNECは全肺がんの3%から5%を占めています。他のLC型と比べて、LCNECは腫瘍細胞の識別が不明確で急速に発達するなど、独自の生物学的挙動や臨床的特徴を持ち、予後が悪く、5年生存率が30%未満であることが多い2。しかし、LCNECの診断と治療には依然として多くの課題があり、特に効果的な予測指標の欠如が臨床治療計画の進展や患者の予後に大きな影響を与えています。

通常の生理条件下では、乳酸脱水素酵素(LDH)の血清レベルは比較的安定しており、狭い範囲3,4に維持されます。しかし、特に悪性腫瘍において病理学的変化が起こると、腫瘍細胞の異常な増殖が代謝活動の有意な増加を伴うことが多いです。この病理学的変化は細胞内LDHの大量放出を引き起こし、その結果として異常に高い血清LDHレベルを引き起こします。6,7.最近の臨床研究では、血清のLDHレベルがいくつかの悪性腫瘍の生物学的挙動と密接に関連していることが確認されています。これらの変動は腫瘍浸潤性を示すだけでなく、疾患進行の測定や患者転帰の予測に重要な分子マーカーとしても機能します。

肺がん研究において、LDHの臨床的重要性はますます認識されています。複数の臨床研究のデータによると、非小細胞肺がん(NSCLC)および小細胞肺がん(SCLC)患者の血清LDHレベルは、健康な人よりも有意に高いことが示されています。この増加のレベルは腫瘍の臨床病理学的特徴と大きく関連しており、腫瘍負荷が高く、進行期が進み、転移がより広範な患者は血清LDH値が高くなる傾向があります。さらに重要なのは、この生化学指標の異常な変化が患者11、12、13の疾患予後と密接に関連していることが証明されていることです。SCLCでは、LDHレベルも予後評価モデルに組み込まれており、患者の予後を定義する上で重要な指標となっています。これらの結果は、LC予後評価におけるLDHの活用に明確な基盤を築きました。

しかし、LCNEC患者におけるLDHに関する研究は比較的少なく、その臨床的意義はLCNECの予後価値にはまだ明確ではありません。神経内分泌分化の特徴を持つLCのサブタイプとして、LCNECの細胞生物学的挙動や代謝的特徴は他の肺がんタイプと異なっている可能性があり、LDHの発現や機能も独自のものである可能性があります。したがって、LCNEC患者における血清LDH発現とその臨床的価値の体系的研究は多岐にわたる意義を持ち、LCNECの重要な理論的理解を豊かにするだけでなく、患者の臨床管理改善に不可欠な実践的価値も持つでしょう。

乳酸脱水素酵素(LDH)は、腫瘍負荷や解糖活性を反映するため、他のバイオマーカーと比べてコスト面で経済的な全身性バイオマーカーです。しかし、肝疾患や溶血とともに増加するため、正確ではありません 6,12。他の系統指向マーカーには、ニューロン特異的エノーラーゼ(NSE)、プロガストリン放出ペプチド(ProGRP)などがあります。NSEはより一貫性が薄く、高悪性度の神経内分泌腫瘍に対してより感度が高く、特異的です。免疫染料(FDG)、PET/CT(SUVmax、MTV、TLG)などの空間的に分離された画像バイオマーカーは予後データを提案し、コストが高くプラットフォーム間で相互運用可能です。LCNECのより効果的な予後層別化は、LDHと神経内分泌マーカーを組み合わせることで実現されます。11。臨床現場では、LDHの測定は使用物質の感度や補正試験などの試験条件によって影響を受けます。しきい値は研究室間の変動を示し、標準化された参照範囲が必要です。解釈が確実とされる交絡因子には溶血、肝機能障害、またはLDH自体を上昇させる全身性炎症があり、これらは腫瘍学的予後における特異性に影響を与えます。

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プロトコル

本研究は医療倫理の原則を厳格に遵守し、北京医科大学北京結核胸部腫瘍研究所胸部外科病院倫理委員会により承認されました。登録参加者から書面によるインフォームドコンセントを取得しました。

1. 被験者の研究

  1. 前向きコホートデザインを用い、2022年2月から2024年1月の間に入院したLCNECと診断された80名の患者を選びます。うち、45歳から75歳の男性55名と女性25名(平均62.5歳±10.3歳)を対象に研究コホートに参加します。同時に、年齢と性別が一致した健康な個人80名を対照群として募集し、40歳から70歳の男性48名(60%)と女性32名(40%)、平均年齢60.8歳±9.5歳です。
  2. 18歳≥、病態組織学的検査15でLCNECと診断され、初回診断時に放射線療法、化学療法、免疫療法、標的療法を含む抗腫瘍療法を受けていない個人が含まれます。そして、完全な臨床データと追跡のための条件を持つこと。
  3. 他の原発悪性腫瘍、重篤な有機疾患、活動性感染症、精神障害や認知機能障害、妊婦または授乳中の女性の組み合わせを持つ方は除外します。
  4. 予後分類のために、患者を追跡アウトカムに基づいて2つのグループに分けます。再発や転移がない、または治療後に安定した病況、病気の転移がなく、追跡終了まで生存している人、また、腫瘍再発、遠隔転移、または腫瘍進行やその他の原因による死亡(腫瘍進行やその他の原因による死亡を含む)が特徴となる不良な結果の患者。

2. 研究方法

  1. 臨床データ収集
    1. 特別に設計された症例報告書(CRF)を通じて標準化された方法で臨床症例に関するデータを収集し、主治医以上の称号を持つ2名の医師が独立してデータ入力と検証を行います。一般データには、年齢、性別、身長、体重(BMI)などの人口統計的特徴が含まれます。生活習慣:喫煙歴(6か月以上連続で1日平均10本以上の喫煙と定義)、飲酒歴(少なくとも1年間、週に3回以上飲酒していること);併存疾患:既往高血圧、糖尿病。
    2. LCNEC患者の腫瘍の特徴や腫瘍直径を含む臨床病理学的データを収集します。術後の病理学的測定を基準とし、腫瘍発生部位;病理学的差異の程度:高度に分化し、目立つ分離があり、分化が不十分;TNM病期:腫瘍病期の評価は、国際肺がん研究協会(IASLC)第8版 TNM病期基準16に厳格に従い、学際的包括的な検査モデルを採用しています。リンパ節転移。
  2. 治療計画の策定
    1. 個別化と包括性の原則に従い、以下に記載する多職種がん診断・治療チームの指導のもと、個別化かつ包括的な治療を受けます。
    2. 初期患者(ステージI〜II):根治的外科的切除を望み、葉切除+系統的リンパ節郭清を含む手術法を用いてください。手術後の病理学的結果に基づき、補助化学療法(プラチナ含有の二剤併用療法、シスプラチン+ペメトレキセドなど)か放射線療法のどちらを選ぶかを判断してください。陽性の切縁やリンパ節転移の患者にはペメトレキスドまたは放射線療法を実施。
    3. 局所進行患者(ステージIII):これらの患者には多職種的かつ完全な治療を行います。予後が良好な患者には、新補助化学療法(2〜4サイクル)を施し、その後手術の実現可能性評価と術後の補助放射線療法を行います。切除不能な患者には同時放射線治療を施します。
    4. 進行患者(ステージIV):化学療法、標的療法、免疫療法、必要に応じて局所放射線療法などの全身的行動を用いて症状を緩和します。治療プログラムのトレーサビリティを確保するために、すべての患者の治療方法を電子カルテシステムに詳細に記録し、治療サイクル、薬剤用量、副作用、用量変更を含めてください。

3. 血清LDH検出

  1. すべての被験者から血液サンプルを採取し、標準化された手順に従って処理します。LCNEC群の患者は、入院2日 目の朝(07:00-08:00)に空腹時に静脈血5mLを採取します。対照群では、身体検査当日に採血を行います。
  2. 真空採血チューブ(K2-EDTAチューブ)を使って血液を採取し、凝固を防ぐために8〜10回の優しく反転させてください。直ちに1,000 x g で4°Cで15分間遠心分離します。 その後、血清を除去し、2本の2 mLのクライオ保存チューブ(各チューブ1 mL)に分け、-80°Cの超低温冷蔵庫で保存します。これにより、プロセス全体で繰り返し凍結と解凍が繰り返されることはありません。
  3. 同時に、サンプルの位置と保存期間を記録する包括的なサンプルデータ管理システムを確立すること。
  4. 二重抗体サンドイッチELISAを用いて血清LDHレベルを測定します。血清サンプルを氷で解凍し、10,000 x g 、4°Cで遠心分離機に入れます。
  5. 各ウェルに20μLの血漿と200μLのLDH試薬バッファー(pH7.4)を加え、37°Cで5分間培養します。分光光度測定では、320nmで2分ごとにNADHの酸化を監視し、25.5分の運動学的読み取りを行います。NADHモル消光係数(6.22 /mM/cm)を用いて、6.22 mMを経路長で割り、経路長は0.3cmで割ってLDH(U/L)の活性を算出します。
  6. 線形範囲を超えたサンプルについては、希釈して再測定し、線形かどうか確認します(r 2 0.99)。市販のELISAキットを用いて、1:10希釈プラズマでNSEおよびProGRPの比較バイオマーカー検査を二重に行います。PBSTで3回洗浄を行い、HRP結合抗体を用いて室温で1時間培養します。
    注:本研究では、血清LDHは酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)を用いて定量化されました。これは分析感度と特異度が高く、研究でより多く利用されているためです。ELISAは、LDHの全体的な活性を定量化する通常の臨床化学分析装置と比べて、低濃度でも正確に定量的に測定できます。これらの分析装置は異なるバッチ間の微細な違いではなく、LDHの全体的な活性を定量化します。また、必要に応じて特定のアイソフォームの同定を支援し、サンプル処理にも柔軟であるため、厳密に管理された前向き研究にも適応可能です。臨床現場では自動分析装置は迅速かつ便利ですが、ELISAは研究に基づく試験でサンプルを測定する際の再現性と一貫性を制御する能力を提供し、溶血、脂肪血症、その他の血清成分によって測定が混同されないことを保証します。これはLCNEC患者のLDHレベルや臨床病理的特徴、予後情報を比較する際に不可欠です。
  7. TMB基質で15分間現像し、その後2 M H2SO4 で反応を停止し、450 nm(参照620/650 nm)で吸収を測定します。4パラメータロジスティック回帰を用いて標準曲線を作成し、アッセイ内および間分析のCVをそれぞれ10%未満と15%未満に抑えましょう。
  8. LDHの予後価値を評価するために、Kaplan–Meier生存分析およびCox比例ハザード回帰分析を補助的に実施します。SPSS v26.0で連続変数(LDH、NSE、ProGRP、腫瘍大きさ、年齢、BMI)およびカテゴリ変数(性別、喫煙、アルコール、ステージ、分化、リンパ節の状態)を定義するには、 ファイル> Open > Data 、R v4.3.1(read_csv関数)をクリックしてください。
  9. すべてのバイオマーカー値をSI単位、LDHをU/L(1 μkat/L = 60 U/L)、NSEをng/mL、ProGRPをpg/mLに正規化します。ログ変換は分散バイオマーカー(SPSSのLN、Rのログ)を歪め、zスコアに正規化して多変量解析を可能にしますが、臨床解釈のために生スコアを保持します。SPSとRを用いてLDHレベル(280.5 U/L)で層別化されたKaplan-Meier生存分析を行い、対数ランク検定でグループを比較します。
  10. LDH、リンパ節の状態、病期、分化、腫瘍の大きさ、年齢、性別、喫煙、アルコールをCox比例的ハザード回帰の共変量として用いてください。これらはSPSSで 「Cox回帰>生存分析>解析」をクリックし、Rではcoxph関数を使って設定します。Cox比例ハザード検定(Rのcox.zph)を使ってモデルの仮定を検証します。
  11. すべての統計的発見を95%信頼区間付きのハザード比の形で提示し、欠損データの症例ごとの削除を除去して分析の厳密さと再現性を保つこと。LDH値の上昇は全生存期間の減少(ログランクp < 0.01)と有意に関連しており、Cox回帰分析ではLDHが臨床共変量調整後の予後不良の独立予測因子であることが確認されました。

4. フォローアッププロトコルと予後グループ分け

  1. フォローアップのプロセス
    1. フォローアップ開始日(2022年2月1日開始)は診断または入院日であり、終了日は2024年1月31日で、合計2年間のフォローアップ期間です。データの完全性を確保するためにマルチモーダルのフォローアッププログラムを使用してください。
    2. 術後患者には標準化されたフォローアップを用いてください。最初の2年間は3か月ごとに外来フォローアップを手配し、胸部CT、腹部超音波、腫瘍マーカー(CEA、NSE)、血液・肝臓・腎機能検査を含む。進行期の患者については、フォローアップ間隔を2ヶ月ごとに短縮してください。
    3. 移動が制限されている患者については、1〜2か月ごとに電話フォローアップを行い、臨床警告サインの変化、治療反応、生存状況を記録します。腫瘍再発までの期間、転移の分布、治療計画の調整、死因(腫瘍関連死亡では明確な区別)に焦点を当てたフォローアップ受診。
    4. フォローアップデータを2人入力方式でスプレッドシートに記録し、データの正確性を確保するための定期的な検証メカニズムを確立します。
  2. 予後グループ分け
    1. 追跡結果に基づき、患者を2つのグループに分けます。追跡期間中に再発や転移なし、または再発したが治療後に安定し、進行の兆候がなく、追跡終了時に生存しているグループ;予後不良群:腫瘍再発、遠隔転移、または追跡期間中の全死死(腫瘍進行による死亡および他の原因による死亡を含む)。
    2. 臨床データ、検死報告書(あれば)、副主任医師以上の2名の医師と確認して、死亡患者の死因を特定します。

5. 統計分析

  1. 統計分析にはソフトウェアを使いましょう。測定データを平均±標準偏差 figure-protocol-1として提示します。グループ比較では、2群比較には独立標本t検定を適用し、複数群比較には分散分析(ANOVA)を適用し、事後多重比較はSNK-q検定で実施します。カテゴリ変数はパーセンテージで表し、グループ比較にはカイ二乗検定を用い、必要に応じてフィッシャーの正確確率法を用いてください。
  2. LCNECの予後に影響を与える要因を探るために、多変数ロジスティック回帰モデルを構築します。血清LDHの予後予測能力を評価するために、曲線下面積(AUC)および95%信頼区間を考慮した投与者操作特性(ROC)曲線を使用します。最適なカットオフ値、感度および特異度を決定します。すべての統計検定は両側検定で、統計的に有意な差を定義するためにP値<0.05が用いられました。
  3. 欠損データ(<5%)は症例ごとの削除を用いて処理し、関連変数の値が不完全な被験者は特定解析から除外します。欠損率が低いため、この方法はバイアスを最小限に抑え、統計的妥当性を維持しつつ、サンプルサイズ、解析力、研究結果の堅牢性に大きな影響を与えませんでした。

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結果

一般情報の比較
結果は、LCNEC群の喫煙者の割合が対照群よりも著しく高く、その差は臨床的に意味のあるものであることを示しました(p < 0.05; 表1)。年齢、性別、アルコール摂取の割合において両グループ間で臨床的に有意な差は認められませんでした(p > 0.05)。

...
特徴LCNECグループ(n=80)対照群(n=80)χ²/tP

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ディスカッション

LCNEC発生におけるLDHの生物学的メカニズム
乳酸脱水素酵素(LDH)は解糖系経路の重要な酵素であり、LCNECがん細胞をワーブルク効果に陥らせます。これは、エネルギーを得る解糖系を優れてサポートし、循環中に大量のLDH放出を引き起こす過程を意味します。本研究では、LCNEC患者の血清LDHレベルが健康対照群よりも有意に高く(285.6 ± 56.3 U/L、198.5 ± 32.4 U/L、p < 0.05)であり、非小細胞肺がん(NSCLC)および小細胞肺がん(SCLC)に関する先行研究の結果と一致しています12。

LDHをLCNECの診断および予後ワークフローに実用的に統合するのは、迅速でコスト効率が高く、一般的にアクセス可能な血清バイオマーカーとしての役割にあります。LDH測定は、画像診断や組織病理学と並行してベースライン評価に組み込むことで、補完的な予後データを提供す...

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開示事項

著者には開示すべき利益が競合するものはありません。

材料

この記事で使用された材料の一覧
名前会社カタログ番号コメント
Hardware
2TBのHDDセガンテ6G SATA 7.2k 3.5インチ(LFF) 保管
8GB RAMキングストン・テクノロジー 4Rx4 DDR4 LRDIMM 2666 MT/s。保管
Intel Core i5インテルIntel Core i7 プロセッサ
NVIDIA GeForce RTX 4060 TiNvidia コーポレーションNAグラフィックスカード
Software
R (バージョン4.1.2) プログラミング言語 
SPSSIBM30データ可視化ツール

参考文献

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