トロポニンの低レベル上昇を伴う心臓サルコイドーシスの症例:症例報告および文献レビュー

サマリー

本研究では、正常な定期的な心臓スクリーニングを受けている無症状で未治療の呼吸サルコイドーシス患者が、再発性高感度の心トロポニンT(hs-cTnT)上昇により心臓磁気共鳴(CMR) により 心臓サルコイドーシスと診断されたと報告しています。定期的なhs-cTnTスクリーニングは、心臓の関与の早期発見、適時の治療、そして予後の向上を促進します。

要約

心臓サルコイドーシス(CS)は、全身性サルコイドーシスの稀な合併症であり、単独または同時に発症することがあります。臨床症状は無症状の心筋肉芽腫から不整脈、心不全、心因性突然死まで多岐にわたり、サルコイドーシスに関連する死亡率を大幅に増加させます。特に全身性サルコイドーシスの症状が限定的な患者にとって、早期診断と治療は非常に重要です。全身性サルコイドーシスが確定した患者では、心臓サルコイドーシス(CS)は臨床的に無言な表現型を示すことが多いです。通常、全身性サルコイドーシスの初期発症から数年後に現れます。これまでのところ、CSスクリーニングにおける血清バイオマーカーの有用性を裏付ける決定的な証拠はなく、CS診断および臨床管理における有効性に関するデータも限られています。無症状で未治療の肺サルコイドーシス患者の症例を報告し、高感度の心トロポニンT(hs-cTnT)が繰り返し軽度上昇したものの、心電図や心エコー検査に異常はありませんでした。最終的に心臓磁気共鳴検査(CMR)により心臓サルコイドーシスの診断が確定し、免疫抑制剤治療後に患者の症状は改善しました。CSのスクリーニングツールとしてのhs-cTnTの有効性を評価する文献検索を行い、臨床実践におけるCS管理の参考文献を提供しました。

概要

サルコイドーシスは複数の臓器に影響を及ぼす全身性肉芽腫性疾患であり、その有病率はリージョン¹によって異なります。北米では、サルコイドーシスの有病率は人口10万人あたり141〜160件と推定されており、アジアにおける日本人の中で最も高い発生率は^1,2。心臓サルコイドーシス(CS)集団における性別関連の格差は一貫して記録されており、民族性も一因と考えられています。特に、日本のCSコホートでは女性の有病率が高いと一貫して報告されている一方、ヨーロッパやアメリカの初期研究では男性優位が一貫して示されています^1,3。CSは比較的まれな合併症で、突然性心死のリスク増加と関連^{しています。}全身性サルコイドーシスの患者の最大30%が心臓に関与している可能性がありますが、伝導ブロック、心不全、突然死などの明らかな心症状を示す患者はわずか5%です(1,2,4,5)。臨床現場での診断は困難であり、CSの診断には心電図、経胸エコー、CMR、フルオロデオキシグルコース(FDG)陽電子放出断層撮影(PET)、心筋生検(EMB)および組織病理学など、さまざまな画像技術の組み合わせが必要です。電気生理学的検査、FDG-PET、または心臓磁気共鳴(CMR)ガイド下の内膜心筋生検は、診断感度を約50%まで向上させることができます⁶。突然の心死のリスクを考慮すると、サルコイドーシス患者における心臓関与のスクリーニングは非常に重要です。しかし、心臓の関与を早期に特定するための統一的かつ容易に再現可能なスクリーニングバイオマーカーは現在存在しません。しかし最近の研究では、高感度の心臓トロポニンT(hs-cTnT)がサルコイドー^{シス患者の心}筋損傷の感受性マーカーとして機能する可能性が示唆されています^7,8。健康な成人におけるhs-cTnTの上限値は約0.014 ng/mLであり、早期または限定的な心臓サルコイドーシスの患者では0.02〜0.05 ng/mLの範囲内で軽度の上昇が繰り返し報告^{されています。}それでも、臨床医はhs-cTnTの値を慎重に解釈する必要があります。偽陽性の上昇は腎機能障害、心筋炎、その他の全身性炎症疾患で起こることがあります。したがって、hs-cTnTをスクリーニングツールとして使用することは、心筋炎症の確認のためにCMRやFDG-PETなどの高度な画像技術と組み合わせるべき^です。今回は、身体検査で縦隔リンパ節の腫大が判明してから3年後に肺サルコイドーシスと診断された47歳の中国人女性を紹介します。最近の肺CT再検査では、縦隔リンパ節の大きさが以前よりわずかに大きくなっていることが示されました。入院中、hs-cTnTのレベルは複数回やや上昇しました。心電図と心エコーは正常でした。包括的な心血管磁気共鳴画像検査の結果は、心臓サルコイドーシスと一致しました。プレドニゾロンおよびミコフェノール酸モフェチル錠剤が投与されました。hs-cTnTのレベルは正常範囲まで低下し続けました。肺CTおよび心臓磁気共鳴画像法の再検査では、以前と比べて改善が見られました。

ケースプレゼンテーション
47歳の女性は10年間慢性B型肝炎を患い、エンテカビル分散錠剤5mgを1日1回定期的に服用していました。患者は高血圧、糖尿病、冠動脈性心疾患、慢性腎臓病の既往を否定し、サルコイドーシスの家族歴も報告していません。入院時の初期バイタルサインは以下の通りです:血圧113/77 mmHg、心拍数80拍毎分、呼吸数18回毎分、周囲の酸素飽和度98%。心血管系および肺系の身体検査では異常は認められなかった。

診断、評価、計画
この患者の最終診断は肺サルコイドーシスおよび心臓サルコイドーシスです。初期の検査結果(全血球数、化学的血液プロファイル、心筋酵素スペクトル、B型利尿ペプチド(BNP)、腫瘍マーカー)は正常で、hs-cTnTは0.036 ng/mL(正常範囲は<0.014 ng/mL)、アンジオテンシン変換酵素(ACE)は84.2 U/Lでした。心電図では洞調律、心拍数94拍毎分、電軸右偏差+99°、ST波およびT波の変化なし(図1)、心エコー検査に異常なしが示されました。入院後、肺機能拡張CTスキャンで肺門および縦隔に複数の腫大したリンパ節が認められ、一部気管支は圧迫・狭窄されていました。両肺の肺門付近に複数の閉塞性炎症性変化が見られました(図2)。7群および4R群の気管支鏡検査ではリンパ節の腫大が認められました(図3)。7および4R群のリンパ節の病理検査により、非ケース性壊死性慢性肉芽腫性炎症が示唆されました(図4)。結核、真菌、一般的な細菌培養は陰性でした。患者の心臓磁気共鳴検査では、三重IRシーケンスの左心室壁中央区間および後壁で信号が不均一に増加し、心筋および心外膜下の局所的な増強が遅れていることが示されました(図5)これは心サルコイドーシスと一致しました。

退院後、彼女はプレドニゾロン40mg(0.75 mg/kg/日)を服用し始め、循環器内科医や呼吸器科医から定期的にフォローアップを受けました。1か月後、hs-cTnTの値は以前より低下し、3ヶ月後には正常範囲に戻りました。心臓磁気共鳴検査(図6)では、以前と比べて遅延増強が改善されました。現在、プレドニゾロン5mg QDとマイコフェノール酸0.5 g BIDを併用して維持しています。この症例は、明らかな症状がなくても肺のナルコイドーシスの患者でも心筋の関与がある可能性を示しています。高感度の心臓トロポニンTは、早期診断と早期治療を可能にする早期スクリーニングツールとして機能し、またその後の治療効果や予後を評価する指標としても機能します。

プロトコル

この研究はヘルシンキ宣言に基づき実施されています。この研究は浙江大学医学院第四附属病院の医療倫理委員会により承認されました(K2025173)。

1. 患者選択

注:本研究には、3年間の肺サルコイドーシス既往歴が確認された47歳の患者が、追跡CTで発見された縦隔リンパ節の肥大を再評価しました。

1. 発熱、咳、胸の締め付け、胸痛などの急性の全身症状や心肺症状がないか確認してください。年齢、性別、BMIなどの人口統計データと関連する病歴を記録してください。
2. 既存の併存疾患と薬剤を記録してください。
   注:患者は慢性B型肝炎と診断され、10年以上にわたり経口エンテタビール5mgを1日1回服用して管理していました。
3. 高血圧、糖尿病、冠動脈疾患、慢性腎臓病など他の併存疾患は除外します。
4. 記録的なベースラインバイタルサイン:血圧:113/77 mmHg;心拍数:80拍/分;呼吸数:18回/分;酸素飽和度:周囲の空気中の98%。
5. 心臓系と肺系に焦点を当てた全身的な身体検査を行います。

2. 検査室評価

1. 血清分離管を使って5mLの静脈血を採取します。
2. 試料を2,000 x g で室温(22-25°C)で10分間遠心分離します。
3. 電気化学発光免疫分析装置を用いて生化学的分析を行います。全血球計数、肝臓および腎機能、電解質、凝固プロファイル、BNP、腫瘍マーカー(CEA、NSE、SCC、CYFRA 21-1、ProGRP)を測定します。
4. 免疫測定プラットフォーム上で電気化学発光免疫測定法(ECLIA)により高感度の心臓トロポニンT(hs-cTnT)を測定します。
   1. 分析感度:3 ng/L;上限基準値:14 ng/L(0.014 ng/mL)。観察値:0.036 ng/mL。
5. 酵素比色アッセイを用いてアンジオテンシン変換酵素(ACE)を定量化します。観測値:84.2 U/L。

3. 心電図および心エコー評価

1. 心電図を使って12導体の心電図を25 mm/sの速度と10 mm/mVの利得で記録します。
2. リズム、軸、ST-T波の変化を評価する;洞調律で右軸偏位(+99°)を確認します。
3. 2.5MHzトランスデューサーを備えた超音波診断システムで経胸心エコー検査を行います。
4. ASE 2018のガイドラインに従い、左心室駆出率(LVEF)、壁の動き、弁膜機能を測定してください

4. 胸部CT画像

1. CTシステムスキャナーで造影CTを実施。
2. パラメータを設定します:真空管電圧:120 kVp;真空管電流:100-120 mAs;スライス厚さ:1 mm;再構成間隔:1 mm。
3. イオヘクソール(350 mg I/mL)を3.5 mL/sで静脈内投与し、その後30 mLの生理食塩水フラッシュを行います。
4. 息を止めて吸気を満タンにしている状態で画像を撮影しましょう。
5. 縦隔および肺門のリンパ節の大きさ、輪郭、隣接する気管支の圧迫を評価します。

5. 気管支鏡検査およびEBUS-TBNA

1. 患者に2%リドカインエアロゾル麻酔と継続的な酸素モニタリングを施します。
2. 中等度鎮静(例:ミダゾラム2mg IV)を経口経路から凸状のEBUS気管支鏡を挿入します。
3. 超音波指導のもとでリンパ節ステーション4Rと7を特定してください。
4. 22ゲージの臨床化学分析針を用いて経気管支針吸引を行います。
5. 各ステーションに3〜4回の針を刺し、注射器 で 負圧をかけてコア組織を採取します。
6. 直ちに10%中性緩衝ホルマリンに室温で12〜24時間固定します。

6. 心臓磁気共鳴(CMR)画像診断

1. 1.5Tの磁気共鳴画像システムスキャナーを用いてCMRを実施します。
2. シーケンスの取得順序は以下の通りです:Cine SSFP(TR/TE = 3.0/1.5 ms、フリップ角=60°);T2加重ショートタウ反転回復(TR/TE = 2,000/80 ms);トリプルインバージョンリカバリー(TR/TE = 700/20 ms)。
3. ガドブトロールを2 mL/sで0.1 mmol/kgを静脈注射し、その後20 mLの生理食塩水フラッシュを行います。
4. 造影後10〜15分後に反転回復勾配エコーシーケンスを用いて後期ガドリニウム増強(LGE)画像を取得します。
5. サルコイド浸潤に一致する局所遅延増強、壁の動き異常、心筋浮腫の有無を評価する。

7. 組織病理学および免疫組織化学

1. 固定組織をパラフィンに埋め込み、ロータリーマイクロトームを用いて4μmの厚さで切片します。
2. 室温で8分間ヘマトキシリン・エオシン(H&E)による染色切片。
3. 病原体除去のための特殊染色を行う:酸性菌にはZiehl-Neelsen、真菌には周期酸シフ(PAS)とゴモリメテナミン銀(GMS)があります。
4. 中性樹脂でスライドをマウントし、直立研究用顕微鏡で400×倍率で観察します。
5. 壊死なしの非カゼーティング性肉芽腫性炎症を特定する。

8. 治療プロトコル

1. 朝食後にプレドニゾロン40mg/日(0.75mg/kg/日)を経口投与を開始します。
2. 炭酸カルシウム600mg/日とビタミンD3,800 IU/日をサプリメントとして処方してください。
3. 消化器系の不快感がある場合は、スクラルフェート1gのTIDとエソメプラゾール20mgを1日投与します。
4. 最初の3ヶ月間は2〜4週間ごとにフォローアップをスケジュールしてください。
5. プレドニゾロンは2週間ごとに5mgずつ徐々に減量し、hs-cTnTの低下とCMRの改善を参考にしています。
6. 安定化後にステロイド抑制剤としてマイコフェノール酸0.5 g BIDを導入します。
7. 治療中は毎月肝機能と腎機能を監視してください。

9. フォローアップとモニタリング

1. hs-cTnTを3ヶ月間毎月、その後3ヶ月ごとに再評価します。
2. 3ヶ月と6ヶ月でCMRを繰り返してLGEの変化を観察してください。
3. 3か月時に胸部CTを実施:ステーション4Rリンパ節:2.37 cm → 0.75 cm;ステーション7リンパ節:2.97 cm → 1.70 cm。
4. 各受診時に心電図と心エコー検査を行い、不整脈や左心室機能障害を検出します。
5. 長期寛解のためにプレドニゾロン5mg QD+ミコフェノレートモフェチル0.5 g BIDでの治療継続。
6. 6〜12ヶ月ごとに定期的な監視を継続してください。
   注:hs-cTnTの正常化および心筋増強の退行は寛解を示す指標です。

結果

心電図では不整脈の兆候は認められませんでした(図1)。心エコー検査では異常は認められませんでした。肺の強化CTスキャンにより、縦隔および肺門のリンパ節が腫大し、両肺肺門に隣接する肺の影が見られました(図2)。気管支鏡検査では、7群および4R群にリンパ節の肥大が示唆されました(図3)。生検標本の組織学的検査により、非ケース性壊死性慢性肉芽腫性炎症が確認されました(図4)。結核、真菌、一般的な細菌培養は陰性でした。hs-cTnTのレベルは繰り返し上昇しました。CMR検査では、三重IR序列において左心室の中部、側壁、後壁で信号が不均一に増加し、心筋および局所心外膜の遅い増強も認められました(図5)。診断は肺サルコイドーシスおよび心臓サルコイドーシスでした。グルココルチコイド療法の後、追跡CMR画像検査で患者の状態が改善しました(

ディスカッション

心臓サルコイドーシスは心臓のすべての層に影響を及ぼし、主に心筋に影響を及ぼし、全身性サルコイドーシスの深刻な合併症^です。サルコイドーシス患者の約5%が心臓病の臨床症状を示しますが、解剖研究では有病率が20%から30%の範囲で高くなる可能性が示唆されています¹¹。サルコイドーシス患者の心臓が影響を受けやすいことがますます認識されています。CSの組織学的確定は診断のゴールドスタンダードです。しかし、疾患の局所性により、未選択のRV生検では心筋生検の感度は約25%であり、陰性生検でもCS^12、13、14を必ずしも除外するわけではありません。心臓磁気共鳴および18F-フルオロデオキシグルコース陽電子放出断層撮影は、心臓サルコイドーシスの診断において高い感度と特異性を持っていますが、放射線被曝と高額な...

材料

この記事で使用された材料の一覧

名前	会社	カタログ番号	コメント
エレクシス・トロポニン T hs	ロシュ・ダイアグノスティクス Gmbh	2025061700	高感度トロポニンレベルの検出に使用
ガドペンテートジメグルミン注入	広州康辰製薬有限公司	YBH05822024	強化磁気共鳴検査の完了に使用されます
GE MAC 5500 HDシステム	GEヘルスケア	MAC 5500 HD	高精細波形と高度な分析能力を備えた高性能デジタル心電図システム(臨床解析システム)
ロヘキソール注射	ゼネラル・エレクトリック製薬(上海)有限公司	1206945	強化CT検査の完了に使用されます
オリンパスBX53顕微鏡。	オリンポス	BX53	明視野、暗野、蛍光、偏光など様々な技術に対応した研究用直立顕微鏡です。病理学や細胞生物学でよく使われます。
オリンパス NA-201SX-4022	オリンパス / ベックマン・カウルター*	AU480	グルコース、肝臓、腎機能などの定期検査用のモジュール式中スループット臨床化学分析装置です。(※注:オリンパスの臨床事業はベックマン・コールターに買収されました。)
フィリップスEPIQ 7C	フィリップス	EPIQ 7C	主に心エコー撮影用で優れた画像品質と高度な定量ツールを備えた高級心血管超音波システムです。
Roche Cobas e801 アナライザー	ロッシュ	コバスE 801	腫瘍マーカー、ホルモン、感染症のためのハイスループット自動免疫測定モジュール。cobas 8000シリーズのコアモジュールです。
ロッシュ・エレクシスプラットフォーム	ロッシュ	エレクシス	ロッシュの電気化学発光技術プラットフォームのブランド名です。「カタログ番号」は個々の試薬試験に特化したものです。
シーメンス MAGNETOM アヴァント	シーメンス・ヘルシニアーズ	マグネトム・アヴァント	1.5トンのMRIシステムで、高い勾配性能、Tim(全イメージングマトリックス)コイル技術、そして幅広い臨床応用で知られています。
シーメンス SOMATOM 定義フラッシュ	シーメンス・ヘルシニアーズ	SOMATOM定義フラッシュ	非常に高速なスキャン速度(「フラッシュ」スパイラルモード)と低放射線量で知られる二重光源CTスキャナーです。