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方法論記事

末梢肺結節の診断における凍結肺生検と組み合わせた超微細気管支鏡検査の応用価値と安全性

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DOI:

10.3791/69453

2025年11月14日

この記事について

サマリー

この研究は、従来の鉗子生検と比較して、末梢肺結節の診断における極薄気管支鏡ガイド下経気管支凍結生検の診断率、検体の質、および安全性を評価することを目的としています。

要約

末梢肺結節 (PPNS) はサイズと位置が小さいため、正確な診断は依然として困難です。従来の経気管支鉗子生検では、最適とは言えない組織サンプルが得られることがよくあります。凍結生検は、診断精度を向上させる有望な技術として浮上しています。

この研究の目的は、PPNS 患者における極薄気管支鏡ガイド下経気管支凍結生検の診断率、検体の質、および安全性プロファイルを評価し、従来の鉗子生検と比較することです。

2023年1月から2024年12月にかけて呼吸器内科で実施されたこのレトロスペクティブ観察研究では、CTで確認されたPPNS(8-30mm)の成人患者60人が、極薄気管支鏡検査、橈骨気管支内超音波検査(R-EBUS)、および仮想ナビゲーションを使用した気管支鏡検査評価を受けました。凍結生検は 1.1 mm クライオプローブを使用して取得され、比較のために患者の 75% で鉗子生検が実施されました。主な結果は診断率でした。副次的アウトカムには、合併症率、検体サイズ、組織の質、および処置指標が含まれていました。

60例中48例で確定的な病理組織診断が達成され、全体の診断率は80%でした。凍結生検は、鉗子生検 (62%、p < 0.05) と比較して、有意に高い診断率 (85%) を示しました。凍結生検標本は有意に大きく(5.2 ± 1.1 mm vs 2.1 ± 0.7 mm)、p < 0.05 で、クラッシュアーティファクトが少なかった (92% 対 58%)。悪性腫瘍は34人(56.7%)で診断され、腺癌が最も一般的でした。合併症の発生率は低かった。気胸は2例(3.3%)、中等度の出血は5例(8.3%)で発生し、いずれも保守的に管理されました。

経気管支凍結生検は、PPNS を評価するための安全で優れた診断法であり、鉗子生検よりも高い診断率と優れた標本品質を提供します。これは、不確定な肺結節を有する患者の組織獲得のための効果的で低侵襲な選択肢と見なすべきである。ただし、この研究の単一施設デザインと限られたサンプルサイズにより、一般化可能性が制限される可能性があります。

概要

肺がんは引き続き世界のがん関連死亡の主な原因であり、毎年約 180 万人が死亡しています1。肺がん死亡率を減らす上での大きな課題は、多くの患者が進行期に診断され、治療の選択肢が限られており、予後が悪いという事実です。肺がんの早期発見は、特に疾患がまだ限局性であり、治癒の可能性がある場合に、生存率を大幅に向上させます2。これに関連して、高リスク集団、特に長期喫煙者における低線量コンピューター断層撮影 (LDCT) スクリーニングの実施は、肺悪性腫瘍の早期発見において大きな進歩を示しました3。広範な LDCT スクリーニングの主な結果は、通常、肺実質の外側領域に位置する小さな、しばしば無症候性の病変である末梢肺結節の同定の増加です4。ほとんどの調査研究では、高リスクの個人の最大 33% が肺結節を呈する可能性のある LDCT スクリーニングを受けていることが示されています。肺結節のほとんどは良性ですが、かなりの割合が早期の肺悪性腫瘍であり、根治的治療を促進するために迅速かつ正確な特定の重要性を強調しています 5,6。しかし、末梢結節 (PPNS) の診断には重大な困難がありますが、CT ガイド下経胸壁針吸引 (TTNA) の優れた感度は、がんの検出において 90% を超えることがよくあります7。CT ガイド下コア針生検 (CT-CNB) は、その診断精度にもかかわらず、合併症、特に気胸のリスクがあり、症例の約 27% で発生する可能性があり、一部の患者は胸腔チューブの挿入を必要とします8。小さな結節やわずかな位置の結節には効果が低い傾向がありますが、従来の軟性気管支鏡検査は、直径 20 mm 未満の結節に対してより安全な代替オプションを提供し、診断率は 10% から 50% の間で変化します9。近年、これらの制限に対処するために PPNS の診断精度を向上させることを目的とした気管支鏡検査ツールと技術に大きな進歩が見られました。重要な進歩は、超薄型気管支鏡(UTBS)10の作成です。外径が 3 mm と小さい UTBS は、末梢気道の奥深くまで移動し、従来の気管支鏡では到達できなかった病変にアクセスできます。このアクセシビリティの向上により、小さくて遠くの結節の診断率が向上する可能性があります。それにもかかわらず、重大な障害が残っています:ミニ鉗子のようなUTBSに適した生検ツールは、限られた圧縮された組織サンプルを頻繁に取得します。これらの理想的とは言えないサンプルは、正確な組織病理学的診断や、個別化治療を指示するためにますます重要になってきている重要な分子分析の実施には不十分な可能性があります11

肺がん治療に関する研究の後、経気管支凍結生検 (TBLC) は、従来の生検技術の限界に対処するための有望な代替手段として登場しました。この方法では、クライオプローブを使用して組織を抽出および凍結し、従来の鉗子で得られたサンプルよりも大きく、より無傷で、より保存状態の良いサンプルの収集を可能にします12。組織体積の増加と構造的特徴の保持の改善により、組織病理学的評価が促進され、肺がんの精密腫瘍学の時代に不可欠な要素である高度な分子および免疫組織化学的評価が役立ちます13。診断率とサンプル品質の向上に対する需要の高まりに応えて、TBLC は間質性肺疾患を超えて、特に PPNS の評価における使用の可能性に関心を集めています。UTBSおよび最先端のナビゲーションシステムと組み合わせると、TBLCは、従来の気管支鏡器具では困難または到達不可能であると考えられていた病変に到達してサンプリングすることができます14。TBLC は主に間質性肺疾患の診断に使用されてきましたが、特に UTBS および高度なナビゲーション システムと組み合わせて、末梢結節のサンプリングでの使用は現在調査中です15

現在の研究は、放射線学的に検出された PPNS を呈する患者における utb と TBLC の併用による診断精度と安全性プロファイルを評価することを目的としていました。処置前の画像レビュー、仮想気管支鏡検査計画、および橈骨気管支内超音波 (R-EBUS) を使用したガイダンスを組み込んだ、標準化された処置ワークフローが実装されました。UTB ガイド下凍結生検は、サイズと解剖学的位置が異なる末梢肺結節を有する患者のコホートに対して実施されました16。比較分析のために、従来の鉗子生検が同じ手順で同時に実施されました。初期の結果は、統合されたUTB-TBLCアプローチが、特にサイズが20 mm未満の結節と肺実質の外側の3分の1に位置する結節の診断率を大幅に向上させることを示しました。凍結生検標本は、鉗子で得られた標本と比較して一貫して大きく、優れた構造保存を示しました17。これにより、より正確な組織学的サブタイピングが可能になり、分子プロファイリングの成功率が向上しました。特に、この処置は忍容性が高く、出血や気胸などの有害事象の発生率は低かった18

これらの発見は、UTB と TBLC の組み合わせが末梢肺病変を診断するための安全で非常に効果的な戦略を提供し、CT ガイド下針吸引などのより侵襲的な技術への依存を減らす可能性があることを示唆しています。大規模な多施設前向き研究によって検証されれば、この低侵襲アプローチは、早期肺がんの標準的な気管支鏡診断経路を再定義する可能性があります19。気管支鏡技術の最近の進歩により、PPNS、特に20 mm未満で末梢肺領域に位置するPPNSの検出が著しく改善されましたが、従来の柔軟な気管支鏡では、リーチが限られており、組織サンプリングが最適ではないため、従来は困難でした20。直径が 3 mm と小さい極薄の気管支鏡は、末梢気道へのより深いナビゲーションを可能にし、遠位病変へのアクセスを大幅に増加させ、診断率を従来の気管支鏡を上回る約 66-70% に高めます21

UTBS の出現により、末梢に位置する小さな肺病変へのアクセスが大幅に改善されました。ただし、UTBSの狭い作業チャネルは、組織取得ツールをミニ鉗子に制限し、多くの場合、限られた体積と重大なクラッシュアーティファクトを特徴とする最適ではない標本を生成します22。これらの制限は、個別化がん治療の重要な要素である包括的な組織病理学的評価と分子プロファイリングを妨げます 23,24。TBLCは、クライオプローブを使用して、病変を急速に凍結することにより、より大きく、保存状態の良い組織サンプルを抽出し、それによって診断精度を高め、堅牢な分子分析を可能にします14,25。UTBとTBLCの統合は、UTB作業チャネルと互換性のある超薄型クライオプローブ(直径1.1〜1.7 mm)の開発によって促進され、診断性能の顕著な向上につながりました13。橈骨気管支内超音波 (R-EBUS) や仮想気管支鏡検査などの高度なナビゲーション ツールによってサポートされた場合、このアプローチは PPNS26,27 へのアクセスとサンプリングにおいて優れた結果を示しています。

最近の研究では、凍結生検の診断率が 84.4% から 97.2% の範囲で報告されており、従来の鉗子生検によって達成される診断率 (63.8-77.8%) を大幅に上回っています 28。特に、2024 年の傾向マッチング研究では、TBLC が鉗子生検と比較して、すりガラス混濁 (GGO) 病変の診断率を約 25 パーセント ポイント向上させることが実証されました (88.8% 対 63.8%)26

標本の品質に関しては、凍結生検は、鉗子を介して得られたサンプルよりも最大 26 倍大きいサンプルを回収し、細胞構造がより保存状態が高く、クラッシュ アーティファクトが最小限に抑えられることが示されています29。これらの特徴により、組織学的サブタイピングと分子特性評価の両方の実現可能性と精度が大幅に向上します30

より薄いクライオプローブ (1.1-1.7 mm) の開発は、より遠位気道セグメントへのアクセスを可能にするのに役立ちました。ロボット気管支鏡検査と組み合わせると、1.1 mm クライオプローブの使用により 90% の診断率が達成され、診断の 18% が凍結生検のみによって行われました31。さらに、凍結生検は 360° の組織サンプリングを提供し、鉗子生検の既知の制限である管腔外または隣接する病変成分を捕捉する可能性を高めます32

凍結生検サンプルは、下流の分子分析に十分な組織を提供する優れた性能を実証しています33。比較研究では、TBLCは次世代シーケンシング(NGS)および免疫組織化学(IHC)の分子的妥当性を100%達成し、鉗子生検(89.5%)を大幅に上回りました34

TBLC は鉗子生検よりも高い出血率と関連していますが、症例の 40.5% でグレード 2-3 の出血、8.6% の重度の出血イベント (グレード 4) はまれなままです。重要なことに、気胸の全体的なリスクは依然として低く、大規模な研究では発生率が約 1.3% であると報告されています35

凍結生検は、診断率の向上、優れた組織品質、分子検査能力を考慮すると、PPNS、特に GGO 病変を評価するための第一選択の診断ツールとしてますます認識されています。R-EBUS や仮想気管支鏡検査などのナビゲーション モダリティと統合すると、TBLC は、経胸壁針吸引 (TTNA) の診断性能に匹敵する包括的で低侵襲なアプローチを提供すると同時に、合併症率が低く、縦隔リンパ節評価の同時実行の利点も備えています36。予備的な結果は有望ですが、プロトコルを標準化し、患者選択基準を定義し、長期的な安全性結果を確認するには、大規模な多施設前向き試験によるさらなる検証が必要です37。それにもかかわらず、UTB-TBLC の組み合わせは、精密医療と低侵襲腫瘍学の目標に沿って、早期肺がんの気管支鏡診断を大幅に前進させる可能性を秘めています。

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プロトコル

これは、2023 年 1 月から 2024 年 12 月まで江西省人民病院 (南昌医科大学第一付属病院) 肺内科で実施された前向き観察臨床研究です。この研究は、江西省人民病院(南昌医科大学第一付属病院)の施設倫理委員会によって承認され、ヘルシンキ宣言を遵守しました。書面によるインフォームドコンセントは、含める前にすべての参加者から得られました。

注: 直径 8 から 30 mm の範囲の末梢肺結節 (PPN) が放射線学的に確認された合計 60 人の成人患者が連続して研究に登録されました。凍結生検は 1.1 mm クライオプローブを使用して取得され、比較のために患者の 75% で鉗子生検が実施されました。主な結果は診断率でした。副次的アウトカムには、合併症率、検体サイズ、組織の質、および処置指標が含まれていました。胸部CTスキャンで不確定な肺結節が特定されたため、すべての参加者は診断用気管支鏡検査のために呼吸器内科に紹介されました。適格な参加者を選択するために、次の基準が使用されました: (i) 胸部コンピューター断層撮影 (CT) 38,39 で検出された 1 つ以上の末梢肺結節 (分節気管支の向こう側に位置し、従来の気管支鏡検査では見えない病変として定義される) を有する成人 (≥18 歳)、(ii) 最大直径が 8 mm から 30 mm の結節サイズ、および (iii) 気管支鏡検査または全身麻酔に対する禁忌はありません。この研究では、次の基準のいずれかを満たす参加者を除外しました: (i) 出血素因または矯正不能な凝固障害のある患者、(ii) 重度の低酸素血症 (室内空気で PaO2 < 60 mmHg)、(iii) 従来の気管支鏡検査で気管支内拡張が見える結節、および (iv) 妊娠。すべての参加者は、(i) 病歴と身体検査、(ii) 肺機能検査、(iii) 凝固プロファイル、(iv) 結節の特徴 (サイズ、位置、減衰、気管支徴候の存在) を評価するための HRCT レビュー、および (v) 学際的なチームが、適格性と手続きの実現可能性を評価するために、処置前に各症例を検討しました。

1.麻酔とモニタリング

  1. 鎮静/鎮痛
    1. 患者の併存疾患と処置の複雑さに基づいて鎮静戦略を決定します。
      1. 中程度の鎮静:気管支鏡挿入の3〜5分前に、ミダゾラム(0.02〜0.05 mg / kg)およびフェンタニル(1〜2 μg / kg)を静脈内投与します。
      2. 全身麻酔 (必要な場合): 導入剤 (プロポフォール、1-2 mg/kg IV)、必要に応じて筋弛緩薬、吸入麻酔薬または IV 麻酔薬による維持を含む、施設麻酔の標準操作手順 (SOP) に従ってください。
    2. 気道へのアクセスと、飽和度低下または気道の損傷が発生した場合に全身麻酔への切り替えの準備を確保します。
  2. 生理学的モニタリング
    1. 手順全体を通して、ECG、非侵襲的血圧、呼吸数、およびSpO2 を継続的に監視します38
    2. SpO2≥92%を維持するために酸素補給を維持します。
    3. ベースラインのバイタルサインを記録し、5 分間隔で、または介入後に測定を繰り返します。

2. 気管支鏡ナビゲーションと位置特定

  1. 機器のセットアップ
    1. 外径≤3.0mmの極薄気管支鏡を選択してください。
    2. 仮想気管支鏡ナビゲーションソフトウェア(肺ポイントなど)、R-EBUSプローブ(20 MHz、1.4-1.7 mm)、および透視ユニットを準備します。
    3. 病変の安定化のために、気管支鏡と互換性のあるガイドシース(GS)(通常は内径1.95〜2.6 mm)を選択してください。
  2. 病変ナビゲーション
    1. 気管支鏡を標的気管支セグメントに進めます。
    2. 仮想気管支鏡検査を使用して、末梢肺結節 (PPN) へのルートをマッピングします。
    3. R-EBUSを使用して病変位置を確認します。気管支内の中心位置の同心円状パターン、または気管支周囲病変の偏心パターンを特定します。
    4. 正確なターゲティングを確保するために、2つの平面(前後と外側)で病変の位置を透視的に確認します。
    5. 必要に応じて、気管支鏡を通してガイドシースを挿入し、生検を繰り返すための位置を固定します40
  3. 安全上の注意
    1. 明確な視覚化なしに気管支鏡を分節気管支を超えて進めないでください。
    2. 患者が SpO2 < 88%、重大な不整脈、または血行動態の不安定性を発症した場合は、処置を中止します。

3. 凍結生検技術

  1. クライオプローブの準備
    1. 1.1mmのフレキシブルクライオプローブを使用します。
    2. クライオプローブをメーカーの指示に従って動作温度まで予冷します。
    3. 活性化のために標準プロトコルに従って液体窒素または圧縮CO2 を調製します。
  2. 生検の実施
    1. R-EBUSおよび透視ガイド下で、気管支鏡の作業チャネルを介して病変までクライオプローブを前進させます。
    2. クライオプローブを3〜5秒間アクティブにし、結節のサイズ、密度、および位置に応じて凍結時間を調整します。
      小さな結節(≤15 mm):3秒
      中程度の結節(16-25 mm):4秒
      大きな結節(>25 mm):5秒
    3. 気管支鏡と一緒にクライオプローブを取り出し、凍結組織を一括で取り出します。
    4. 繰り返して、病変ごとに2〜3個の凍結生検標本を取得します。
    5. 比較のために、選択された患者41 で鉗子生検を実施します。標準鉗子(2mmカップ)を使用し、同じ病変から2〜3個のサンプルを収集します。
  3. サンプルの取り扱い
    1. 組織病理学のために直ちに標本をホルマリンに入れます。
    2. 分子研究に必要な場合はコールドチェーンを維持します(短期間の場合は4°C、RNA/DNA分析の場合は液体窒素中での急速凍結)。
  4. 安全上の注意
    1. 偏心病変のプローブ活性化時間を最小限に抑えて、気管支壁の損傷を防ぎます。
    2. 離脱中に抵抗を感じた場合、または重大な出血が発生した場合は、直ちに生検を中止してください。

4. 出血管理

  1. 予防策
    1. 生検の前に、Fogarty バルーン カテーテル (4-6 Fr、1.5-2 mL 膨張量) または気管支遮断薬を分節気管支に留置します。
    2. バルーンの位置を透視で確認します。
  2. 出血評価
    1. ナッシュビル出血スケールを使用して評価します。
      グレード0:出血なし
      グレード1:軽度、自己限定
      グレード 2: 中等度、冷食塩水 (4 °C) の吸引または点眼が必要
      グレード 3: 重度、バルーンタンポナーデまたは外科的介入が必要
  3. 止血プロトコル
    1. グレード1〜2の出血の場合は、気管支鏡を使用して血液を吸引します。5〜10 mLの氷冷生理食塩水を4°Cで点眼します。
    2. グレード3の出血の場合は、フォガティバルーンをタンポナーデ42 まで膨らませ、止血が達成されるまでその位置を維持します。
    3. 制御不能な出血に対する緊急気道管理と外科的バックアップに備えます。

5. 処置後のモニタリング

  1. 即時観察
    1. 処置後少なくとも 4 時間、酸素飽和度低下、呼吸困難、出血、血行動態の不安定性について患者を監視します。
    2. 気胸を検出するために、1時間以内に胸部X線を取得します。
  2. フォローアップ
    1. 症例報告フォームにすべての有害事象を記録します。
    2. 1週間、1か月、および3か月で臨床的または放射線学的フォローアップをスケジュールします。
    3. 必要に応じて、組織学、画像検査、または追加の生検によって診断を確認します43.

6. 統計分析

  1. データ管理
    1. カテゴリ変数をカウントとパーセンテージとして入力します。
    2. 分布に応じて、連続変数を平均値±標準偏差または中央値(四分位範囲[IQR])として記録します。
  2. 比較分析
    1. カイ二乗検定またはフィッシャーの正確確率検定を使用して比率を比較します。
    2. スチューデントの t 検定またはマンホイットニーの U 検定を使用して連続変数を比較します。
  3. 有意性しきい値
    1. すべての比較でアルファを 0.05 に設定します。
    2. 統計ソフトウェアのメニューまたは構文を使用します。
      カテゴリ変数の頻度
      連続変数の記述
      カイ二乗によるクロス集計
      ノンパラメトリック検定>マンホイットニーのU検定の独立したサンプルです。
  4. 安全上の注意
    1. 気胸または重度の出血が症例の10%を超える場合は、中間安全性レビューを実施します。
      注: 病理学レポートが不完全または追跡調査が失われた症例は、データの整合性を維持するために分析から除外されました。

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結果

参加者の特徴
2023年1月から2024年12月の間に合計60人の患者が研究に登録され、全員が末梢肺結節を呈した。参加者の平均年齢は62.4歳±10.7歳で、年齢層は中年初期から高齢者までであった。コホートには男性34人(57%)、女性26人(43%)が含まれており、男性がわずかに優位に立っていることを反映しています。平均結節サイズは18.2±5.7 mmで、9 mmから30 mmの範囲であり、研究集団が主に小から中程度の大きさの結節を持っていたことを示唆しています。解剖学的分布では、多くの結節が上葉 (38 例、63%) にあり、次いで下葉 (16 例、27%)、中葉 (6 例、10%) の割合が少なかった。特に、気管支の結節へのアクセスを示す放射線学的特徴である気管支徴候は、42 人の患者 (70%) に存在し、これは気管支鏡手術における診断率の向上と関連していることがよくあります。これらのベースライン特性は、 表 1 に示すように、末梢肺病変における凍結生検の処置結果と診断性能を評価するためのコンテキストを提供します。

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ディスカッション

PPNS は、高解像度イメージング モダリティの広範な適用により、ますます特定されています。これらの進歩にもかかわらず、特に小さな結節、深い結節、または末梢に位置する結節について、正確な組織診断を得ることは、引き続き重大な臨床的課題となっています。この研究は、経気管支凍結生検 (TBLC) と組み合わせた極薄気管支鏡検査 (UTB) が、従来の鉗子生検と比較して、より高い診断率と良好な安全性プロファイルを提供することを示しています。

私たちのコホートにおける凍結生検によって達成された診断率 (84.1%) は、鉗子生検で得られた診断率 (62%) よりも著しく高く、UTB または R-EBUS ガイド下凍結生検の収率が 75% から 90% であることを示す以前に発表された報告26,28 と一致しています。この改善は、同心円状の R-EBUS パターンによる正確な病変位置特定、リアルタイム透視ガイダ...

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開示事項

著者らは、金銭的な利益相反はないことを宣言します。

材料

この記事で使用された材料の一覧
名前会社カタログ番号コメント
生検鉗子オリンパスまたは同等のものhttps://olympusmedical.co.in/products/all-products/endotherapy-devices/pulmonaly-devices/biopsy-forceps/index.html標準的な経気管支生検鉗子
気管支遮断薬富士または同等の製品該当なし出血抑制のためのバルーンカテーテルの代替
クライオプローブ(1.1mm)エルベ・エレクトロメディジンhttps://us.erbe-med.com/us-en/products/cryosurgery/cryoprobes-for-erbecryor-2/flexible-cryoprobe-single-use-oe-11-mm/1.1 mmのフレキシブルクライオプローブ;組織凍結および生検に使用
心電図モニターフィリップス/GE/シラーhttps://www.philips.co.in/healthcare/ambulatory-monitoring-and-diagnostics/ecg-monitoring手術中の心臓モニタリングのために
フェンタニルどの製薬会社でも該当なし気管支鏡検査中に使用されるオピオイド鎮痛剤
透視検査GEヘルスケアなどhttps://www.gehealthcare.com/products/fluoroscopy-systems針誘導のためのリアルタイムイメージング
フォガティ風船カテーテルエドワーズ・ライフサイエンスhttps://www.edwards.com/healthcare-professionals/products-services/vascular-solutions/clot-management生検中の出血制御に使用
ガイドシース(GS)オリンポスhttps://olympusmedical.co.in/products/pulmonology/bronchoscopy/endotherapy-devices/guidesheath-systems/index.html気管支鏡の安定化と誘導を助ける
高解像度CTスキャナーシーメンス/GE/フィリップスhttps://www.siemens-healthineers.com/computed-tomography/somatom/somatom-force末梢肺結節の特定のための画像診断
ミダゾラムどの製薬会社でも該当なし中等度鎮静に用いる鎮静剤
非侵襲的血圧計フィリップス/GE該当なし血圧のモニタリング用
パルスオキシメーターマシモ/ネルコアhttps://www.masimo.com/technology/pulse-oximetry/see-the-difference/連続酸素飽和度モニタリング
橈骨気管支内超音波検査(r-EBUS)オリンポスhttps://medical.olympusamerica.com/products/probes/radial-ebus-probes病変の局所化に用いる超音波プローブ
SPSSソフトウェアIBMv26統計解析に使用
超薄型気管支鏡オリンパスまたは同等のものhttps://www.olympus-europa.com/medical/en/Products-and-Solutions/Products/Product/BF-MP190F.html≤外径3.0mm;末梢結節へのアクセスを可能にします
バーチャル気管支鏡ナビゲーション(LungPoint)ブロンカス・メディカルhttps://www.broncus.com/事前手続きナビゲーションおよび計画システム

参考文献

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