レビュー記事

天然物発見におけるマルチオミクスと統合分析

1.4K 閲覧数

⸱

DOI：

10.3791/69458

⸱

2025年11月28日

 ,  ,  ,  ,  ,  , 
1Department of Oncology, Deyang People's Hospital of Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, 2Laboratory of Translational Medicine Research, Deyang People's Hospital of Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, 3School of Medical Sciences, University Sains Malaysia, 4Inflammation & Allergic Diseases Research Unit, The Affiliated Hospital of Southwest Medical University

この記事について

サマリー

本レビューでは、メタボロミクス、ゲノミクス、トランスクリプトミクス、プロテオミクスなどの最先端のマルチオミクス手法を重視し、人工知能や機械学習、ネットワーク解析と統合し、新たな天然産物の発見と機能検証を強化します。

要約

天然産物(NP)は長らく新創薬のための生体活性化合物の重要な供給源であり、しかし、これらの化合物をスクリーニング・分離する従来の方法は時間がかかり、しばしば効果が減少しがちです。幸いなことに、高度なマルチオミクスや計算手法がこれらの課題に対する強力な解決策を提供しています。本レビューでは、メタボロミクス、ゲノミクス、トランスクリプトミクス、プロテオミクスをバイオインフォマティクスおよび分析化学と統合し、NP発見を加速させる革新的な手法を強調します。例えば、高分解能液体クロマトグラフィー-タンデム質量分析(LC-MS/MS)やGlobal Natural Products Social(GNPS)分子ネットワーキングのような非標的メタボロミクスプラットフォームは、新化合物の包括的なプロファイリングを可能にし、標的同位体標識戦略はこのプロセスを強化します。さらに、抗生物質および二次代謝物解析シェル(antiSMASH)、深層生合成遺伝子クラスター(DeepBGC)、統合代謝物合成パイプライン(PRISM)などのゲノムおよびメタゲノムマイニングツールは、培養生物および未培養生物の両方において生合成遺伝子クラスター(BGC)を迅速に特定し、しばしば異種発現を用いて生成物の検証を行います。RNAシーケンシング(RNA-seq)、共発現ネットワーク、フラクソミクスなどのトランスクリプトミクス解析は経路の制御方法を明らかにする一方で、タンデム質量タグ/対絶対定量のための等圧タグ(TMT/iTRAQ)やラベルフリー法、さらに細胞熱シフトアッセイや熱プロテオームプロファイリング(TPP)などの化学プロテオミクス手法を用い、分子標的とその作用機序を明らかにします。本レビューでは、人工知能(AI)と機械学習(ML)がマルチオミクスデータの統合において果たす役割にも大きな重点を置いており、遺伝子・代謝物相関ネットワークの構築から、データ融合や関数予測のための知識グラフやグラフニューラルネットワークの活用に至るまで幅広い活動を展開します。最後に、本レビューは、自然産物発見におけるマルチオミクスの相乗効果、現在の技術的課題への対応、次世代NP研究における高スループットでインテリジェントなデータ統合への将来の方向性を探ることで締めくくります。

概要

天然物は、微生物や植物など様々な生物によって生成される分子であり、ペニシリンのような抗生物質からタキソールのような抗がん剤に至るまで、長らく医薬品の重要な供給源として機能してきました。現在の抗生物質や化学療法薬の大部分はこれらの天然化合物から抽出されています。しかし、微生物の培養やバイオアッセイ誘導分離など、新しいNPを発見するために用いられた従来の方法は、ますます困難になっています。20世紀後半、企業が収益逓減に直面したため、製薬業界のNPへの関心は低下しました。発見が容易だった多くの化合物はすでに再発見されており、これらの化合物のスクリーニングや特性評価に伴う技術的課題がこのプロセスを労力集約的にしました。幸いなことに、この傾向は今や逆転しつつあります。最近のオミクスや分析技術の進歩により、NPsの探索が活性化しています。例えば、高スループットDNAシーケンシングは研究者が隠れた生合成遺伝子クラスター(BGC)のゲノムを探ることを可能にし、超高感度質量分析法(MS)は複雑な混合物中の微量の新規代謝物を同定できます。これらの技術革新は、特に薬剤耐性菌と戦う抗生物質をはじめとする新たな治療薬の世界的な需要が急な中で急務に訪れる今、重要な時期に登場しています。現代のNP研究は、従来のNPの専門知識と最先端のゲノムおよび化学分析技術を統合することで、この課題に応えようとしています。

マルチオミクス統合は、現在の生物学研究の進展の中心的なものです。「マルチオミクス」の概念は、生物のDNA(ゲノム)、mRNA転写本、タンパク質、代謝物など、さまざまな生物学的データ層を同時に解析することを指します。オミクス手法の応用によりNPの研究は変革され、高スループットスクリーニング、新規化合物の迅速な同定、そして生物学的システムを形作る複雑なネットワークのより深い探求が可能になりました5。これらの多層データセットを統合することで、研究者は遺伝子とその遺伝子がコードする代謝物を直接結びつけ、NPの生合成に関するより包括的な理解を構築することができます。例えば、ゲノムマイニングアルゴリズムは新しい抗生物質をコードする可能性のある遺伝子クラスターを特定し、トランスクリプトミックデータはそれらの遺伝子が活性的に発現しているかどうかを示すことができます。さらに、メタボロミクスプロファイリングにより、培養抽出物7,8,9中の対応する抗生物質分子を特定することも可能です。この統合的なアプローチにより、新規化合物の発見とその生合成経路の理解が大幅に加速します。さらに重要なのは、薬物標的同定が統合されたマルチオミクス手法にますます依存しており、従来の単一オミクス戦略に徐々に取って代わっていることです。高分解能液体クロマトグラフィーMS(LC-MS)や核磁気共鳴(NMR)などの分析化学の最近の進歩により、研究者は複雑な生物サンプルから新しいNPを検出し構造解析できるようになりました(11,12)。これらの技術は膨大なデータを生み出し、そこでバイオインフォマティクスや機械学習(ML)が不可欠です。人工知能(AI)アルゴリズムやネットワークベースの解析は、マルチオミクスデータの解析にますます活用されており、手動で識別しにくい重要なパターンや予測を明らかにしています(13,14)。最先端のオミクス技術とAI駆動のデータマイニングを融合させることで、研究者はNPの迅速かつ体系的な発見と解析のための堅牢なパイプラインを確立できるようになりました。

マルチオミクス戦略はNPの発見を大幅に進めましたが、その成功した実装には綿密な実験計画に大きく依存しています。例えば、サンプルの種類や品質は非常に重要です。核酸および代謝物の分解を最小限に抑える条件下で、良好に保存された微生物培養物、環境分離株、または臨床材料を収集することが不可欠です15。シーケンスの深さもデータ解析に重要な役割を果たします。全ゲノムシーケンスでは正確な組み立てのために少なくとも30×のカバレッジが必要ですが、トランスクリプトムプロファイリングではGenohub16が推奨するように、低存在量トランスクリプトを特定するために数千万本のリードが必要になることが多いです。さらに、代謝体学では、多様な化学クラスを捕捉するために適切な抽出溶媒と方法が必要です。バイアスを最小限に抑え再現性を最大化する抽出プロトコルを意識的に選択すべきです。しかし、これらの方法論には独自の課題があります。大規模で異種なデータセットの統合は計算負荷が高く、代謝物の不安定性や低存在比は後の解析を複雑にすることがあります。さらに、高い費用やサンプルサイズの制限が研究の設計を制限する可能性がある19。特に低入力または希釈されたサンプルにおけるシーケンシングデータの汚染やバイアスも重大なリスクをもたらしており、Luskらがハイスループットシーケンス20における汚染について指摘しています。これらの実用的かつ技術的な限界を認識することで、研究者は適切なマルチオミクスの組み合わせについて情報に基づいた判断を下し、その結果を慎重に解釈することができます。

本レビューでは、マルチオミクスと統合分析を用いてNPの発見を革新している革新的な手法を強調します。また、遺伝子-代謝物相関ネットワークの構築や、新たな生物活性化合物を産生する可能性のある遺伝子クラスターの特定など、これらの多様なデータストリームを結びつける上でMLとAIの重要性の高まりも探ります。さらに、この統合的アプローチの重要性と将来的可能性も検討しています。結論として、さまざまなオミクス技術と高度な分析の組み合わせは、今日の新しいNPの発見を加速させるだけでなく、社会が緊急に必要としている次世代薬の開発への道を切り開いています。

アクセスが制限されています。このコンテンツを表示するにはログインするか、トライアルを開始してください。

レビューと展望

本レビューを作成するために、PubMed、Scopus、Web of Science、ScienceDirect、Google Scholarなど複数のデータベースと索引プラットフォームを対象に包括的な文献検索を実施しました。検索対象は2015年1月から2025年7月までの出版物でした。キーワードやブール値の組み合わせには、「天然産物発見」「オミクス」「メタボロミクス」「ゲノミクス」「トランスクリプトミクス」「プロテオミクス」「機械学習」「人工知能」「生合成遺伝子クラスター」「マルチオミクス統合」などが含まれていました。主要な論文の参考文献リストや最近のレビューもスクリーニングされ、関連する出版物が特定されました。査読付き研究に加え、 bioRxiv や medRxiv などのプラットフォームのプレプリント論文が、まだ公開文献にないタイムリーかつ関連性の高い洞察を提供したものを限られた数で参照しました。すべてのプレプリントには透明性を保つために明確なラベルが付けられています。このセクションでは、オミクスに基づくNP発見の主要分野における最新の動向と将来の展望、特にメタボロミクス、ゲノミクス、トランスクリプトミクス、プロテオミクスに焦点を当てています。そしてAI/ MLを通じた 統合も含まれます。これらの分野で議論されている主要なツールやリソースは、参照用に 表1にまとめられています。

1. NP発見におけるメタボロミクス

  1. メタボロミクスの分析プラットフォーム
    メタボロミクスはNPの発見に不可欠であり、さまざまな生物が生成する小分子を詳細に解析することを可能にします。NPの代謝体を特徴付けるために用いられる主な分析ツールには、LC-MS/MSやガスクロマトグラフィーMS(GC-MS)などの高分解能MS技術、さらにNMR分光法21,22が含まれます。超高性能LC-MSとMS/MSの組み合わせのような非ターゲット型LC-MS/MSワークフローは、複雑な混合物中の幅広い代謝物の同定を可能にしますが、GC-MSは揮発性化合物のプロファイリングに優れています。さらに、直接注入タンデムMSやMSイメージングなどの新しい手法がNPsのメタボロミクスツールキットを強化しています。正イオンモードと負イオンモードを組み合わせたり、多段階MSn断片化を用いたマルチモーダルMSや、NMRと組み合わせたLC-MSのようなハイフン法などの高度な質量分析技術は、検出される代謝物についてより深い構造的洞察を提供します25,26。
  2. データ処理および計算ツール
    専門的なソフトウェアツールは、メタボロミクスデータの処理と解釈において重要な役割を果たします。XCMS、MZmine、OpenMSなどのプログラムはクロマトグラフィーの特徴やピークの検出と整合に一般的に使われ、ピークアライメント、正規化、フィルタリングなどの綿密な前処理ステップは再現可能な代謝プロファイルを達成するために不可欠です27。化合物の同定は、NISTやmzCloudなどのMS/MSスペクトルライブラリ、さらにSIRIUSやMetFrag28のようなシリコ断片化ツールによってサポートされています。Global Natural Products Social(GNPS)プラットフォームは、分子ネットワーキングの重要なリソースとして浮上しており、関連するMS/MSスペクトルを整理して化学ファミリーを強調し、既知化合物の脱複製を促進する29。例えば、ストレプトマイセス培養のLC-MS/MSデータをGNPSを用いた解析では、スピラマイシンやアクチノマイシンといった既知の抗生物質、そしてこれまで報告されていなかった類似物も同定されました30,31。分子ネットワーキング技術は関連する未知スペクトルを効果的にグループ化し、イオン同一性ネットワーキングの追加により特徴の連結性が向上しました。これらのネットワークベースの解析は、主成分分析や直交偏最小二乗判別解析、相関ネットワーク解析などの多変量統計ツールと組み合わせることで、代謝物生成のパターンを特定の生物学的または環境的条件に結びつけることができます。ある研究では、植物関連ストレプトマイセスからの発酵抽出物のGNPS分子ネットワーク解析により、使用される成長メディエーターによって異なる代謝物プロファイルが示されました。既知の代謝物、例えばスピラマイシン、アクチノマイシン、そしてリンビアトキシンと呼ばれる発がん性化合物が検出されました。しかし、多くのネットワークノードはスペクトラルデータベース32のどのエントリとも一致していませんでした。この発見は、真に新規代謝物の存在を示唆し、非標的メタボロミクスがGNPSと組み合わせることで、さらなる探索のための新たなNPを同定できることを浮き彫りにしています。
    メタボロミクススクリーニングと機能的バイオアッセイを組み合わせることで、バイオアクティブ化合物をもたらす株や抽出物の迅速な優先順位付けが可能になります。さらに、天然物アトラス(NPAtlas)などの新興コミュニティ資源や統合されたメタボローム・ゲノム解析パイプラインは、検出された代謝物とそのBGCを源生物の関連させる上で重要な役割を果たしています。この統合戦略により、研究者は代謝物シグナルとゲノムデータを相関させることが可能となり、NPの同定やその起源の追跡効率が向上します。

2. NPs発見におけるゲノミクス

過去10年間で、微生物NPsの研究は、高スループットシーケンシング、超高感度高解像度MS、統合マルチオミクスアプローチなどの進歩により、変革的な「ディープマイニング時代」に突入しました。これらのツールは、発見の取り組みを偶然の孤立からデータ駆動型のターゲットを絞った探査へとシフトさせました。antiSMASH 7.0やDeepBGCを含むゲノムマイニングパイプラインにより、特に未調査の分類群36,37において、未確認なBGCの体系的な同定が可能になりました。

  1. 高スループットシーケンスとハイブリッドアセンブリ
    短リード高スループットDNAシーケンシングと長リードシーケンシングプラットフォームの組み合わせなどのハイスループットDNAシーケンシング技術は、NPを産生する生物のゲノム研究を大きく変革しました。ロングリードとショートリードの両方を統合するハイブリッドアセンブリ戦略を用いることで、研究者はゲノム38内の全BGCをキャプチャする上で不可欠な高連続性ゲノムアセンブリを実現できます。さらに、メタゲノムで組み立てられたゲノムの回収を含むメタゲノムシーケンシングは、BGCの未培養微生物への発見を広げ、科学者たちは環境DNAの生合成能力を探求することを可能にします39。従来のゲノムアセンブリ法では大規模または反復的な遺伝子クラスターの解明が不十分な場合、コスミドや細菌人工染色体ライブラリーなどのライブラリー技術を用いて、かなりのゲノム断片を単離・クローニングすることができます。このアプローチは、標的配列決定や異種発現を通じて完全な遺伝子クラスターの特徴付けを促進し、NPs生合成の遺伝的基盤の理解を深めます(40,41)。
  2. ゲノムマイニングツール
    ゲノムデータを解析し、二次代謝物経路の特徴を特定するためには、専門的なバイオインフォマティクスツールが不可欠です。antiSMASH、PRISM、DeepBGCなどのプログラムは、候補BGCを自動的に検出することでこのプロセスにおいて重要な役割を果たします。これは、非リボソームペプチド合成酵素、ポリケチドシンタス、リボソーム合成および翻訳後修飾ペプチド(RiPP)経路、テルペンシクラーゼなどに関連する特定の生合成ドメインを認識することで実現しています。複製除去を支援するために、既知のBGCやその生成物をまとめるMIBiGや既知NPをカタログ化するNPAtlasのようなデータベースが、研究者が新しい配列や化合物を確立された例37,42,43と照合するのに役立ちます。BiG-SCAPEのようなクラスタリングアルゴリズムやCORISONのようなツールは、関連するBGCをファミリーに組織化し、生合成多様性のネットワークビューを提供し、既知のクラスターファミリーとの比較を通じて新規クラスタファミリーの同定を促進します。BLASTサーチや隠れたマルコフモデルスキャンなどの追加のバイオインフォマティクス解析は、BGC内にコードされた酵素の潜在的な機能を予測でき、シンテニー解析や遺伝子の共進化などの比較ゲノミクス手法はこれらの機能的予測の洗練に役立ちます45。さらに、ゲノムデータはNPs生合成に関連する調節要素、経路特異的プロモーターや転写調節因子の注釈作成を可能にします。これらの洞察は経路工学の基盤を提供します。例えば、形換え関連組換えクローニングやレッド/ET再組換えのような合成生物学的技術は、研究者が異種宿主生物のサイレントまたはクリプティックなBGCを捕捉・発現させることを可能にし、その結果、代謝物の産生を活性化します47。
    ゲノムマイニングの取り組みにより、特定の遺伝的シグナルに集中することで新たなNPの発見に成功しました。例えば、グリコペプチド抗生物質耐性に関連する遺伝子を体系的に検索した結果、新しい抗生物質をコードすると予測されるいくつかの異常なBGCが明らかになりました。この手法により、細菌のオートリジンを標的とする独自の作用機序を示すコンプスタチンとコブラマイシンという2つの新規化合物が同定されました48。同様に、ヒトマイクロバイオームの生合成遺伝子含有量の調査では、「ヒュミシン」と呼ばれるリポペプチド系抗生物質候補が発見され、ブドウ球菌および連鎖球菌に対する有効性が認められています。これらの場合、化合物は最初に計算手法で同定され、その化学構造はゲノムデータに基づいて予測されました。その後、これらの予測分子を化学的に合成し、期待される抗生物質活性を示し、ゲノムベースの発見戦略を検証しました。より広範囲では、希少な放線菌を含む様々な細菌の大規模シーケンス解析により、生成物が未だに不明な「クリプティック」なBGCs遺伝子クラスターが豊富に明らかになっています。例えば、ストレプトマイセスのゲノム調査では、数千の未特定BGCs50が明らかになりました。これらの孤児クラスターを実際の代謝物と結びつける新たなアプローチとして、メタボロム解析とゲノム調査を統合することが挙げられます。GNPSや質量スペクトルデータベースなどのプラットフォームを通じて、遺伝子クラスターの存在や発現と独自の代謝物特徴の検出を関連付けることで、研究者は多数の新しいBGCに仮の化学製品を割り当て始めることができ、ゲノムデータから真に新規なNPの発見を促進します。

3. 天然物発見におけるトランスクリプトミクス

トランスクリプトミクス解析は、さまざまな条件下でのmRNA発現を測定することで、BGCsの活性を動的に捉える視点を提供します。具体的には、RNAシーク序実験により、どのBGCが能動的に転写されているか、またその発現レベルが環境や実験の変化に応じてどのように変動するかを明らかにできます。異なる条件下で転写物レベルを比較することで、DESeq2やedgeRなどのツールを用いた差異発現解析により、上位または下位に抑えられているBGCを特定し、誘導可能または標準条件下で沈黙を保つ可能性のある遺伝子クラスターを浮き彫りにできます。従来のRNA-seqはバルク培養細胞で行われるBGC発現の典型的なアプローチですが、単一細胞RNA-seqのようなより高度な技術も複雑なマイクロバイオームで利用され始めています。この変化により、培養が難しい環境生物の遺伝子発現を観察することが可能になります52,53。標準的なRNA-seqワークフローには、STARやHISAT2などのアライナーを用いたリードを参照ゲノムにマッピングし、featureCountsやKallistoなどのツールで遺伝子発現を定量化し、顕著な発現変化を特定するための正規化が含まれます。その後、WGCNAパッケージを用いて行われる共発現ネットワーク解析により、類似した発現パターンを示す遺伝子をクラスタリングできます。代謝物データも利用可能であれば、これらのネットワークはさらに拡張され、代謝物を取り込むことで、共発現遺伝子を持つ特定の化合物を結びつけることができます54。

トランスクリプトミクスデータは、条件付きで活性化された生合成経路を特定する上で有用であることが証明されています。このアプローチの顕著な例として、4つのサリニスポラ株の詳細な比較が見られます。本研究では、各株のBGCの半数以上がある程度発現しており、ある株で不活性だった多くのクラスターが別の株で発現していることが明らかになりました。これらの株にわたる遺伝子発現プロファイルを解析することで、研究者たちは特定のクラスターを沈黙させるか活性化するかすると考えられるいくつかの調節因子を特定することができました。この統合的手法により、これまで知られていなかったNPファミリーであるサリニポスチンの同定が実現しました。トランスクリプトミクスデータは、未同定化合物の潜在的な起源として隠蔽遺伝子クラスターを示しました。このクラスターが(調節変化を通じて)発現を誘導すると、サリニポスチン分子が産生され、その後単離されて構造的に特徴付けられました。本研究は、トランスクリプトミクスがNPの発見を促進する方法を示しており、差異遺伝子発現を解析することで候補BGCを強調でき、遺伝子発現と代謝物プロファイルの相関関係は、標的実験で検証可能な遺伝子-代謝物関係の裏付けとなる証拠を提供します。

4. NP発見におけるプロテオミクス

  1. ショットガンおよびターゲットプロテオミクスアプローチ
    プロテオミクスはタンパク質の大規模な研究を含み、生合成経路に関与する酵素やタンパク質を直接測定することでNPs研究に重要な視点を提供します。一般的に、プロテオミクスアプローチは主にショットガン型(非標的)プロテオミクスと標的型プロテオミクスの2つに分類されます。ショットガンプロテオミクスでは、微生物や植物のサンプルから抽出されたタンパク質が酵素的消化を受け、通常はトリプシンを用いて処理され、得られたペプチドは高分解能のLC-MS/MSで分析されます。これには、しばしば四重極飛行時間分析儀(QTOF)や高分解能軌道トラップ質量分析計55などの高度な質量分析計が用いられます。収集されたMSデータはMS/MSスペクトルとして知られ、MaxQuantやMascot56,57などのソフトウェアツールを用いて、生物のゲノムや近縁種から派生したタンパク質データベースと検索してペプチド配列と照合されます。このプロセスにより、異なる条件下でのタンパク質存在比の変化を定量化することが可能です。これは、ラベルフリー法や、細胞培養中のアミノ酸による安定同位体標識(SILAC)やTMT/iTRAQ試薬による等圧標識法などの同位体標識技術を用いて、どの生合成酵素が上位または下位に抑えられているかを判別できます。59。これに対し、選択反応モニタリング(SRM)や並行反応モニタリング(PRM)などの標的プロテオミクス手法は、特定のペプチドイオン集合に集中し、しばしば主要な生合成酵素や調節タンパク質から独自のペプチドを含み、複数のサンプル間でこれらのペプチドを正確かつ高感度に定量することを可能にします。
  2. プロテオミクスにおける革新的なアプローチ
    二次代謝のプロテオーム解析における大きな課題の一つは、非リボソームペプチド合成酵素やポリケチドシンターゼなどの大型生合成酵素の検出であり、これらはしばしば100 kDaを超える大きさを持ち、標準的な消化プロトコルでは検出可能なペプチドが少ないため観察が困難です。この問題に対処するため、BumpusらはPrISMと呼ばれる手法を開発しました。これは、NRPSおよびPKSタンパク質の検出を促進するために、これらの酵素に存在する特定の補因子を用いる62です。PrISMは、従来のショットガンプロテオミクスとホスホパンテテイニル(Ppant)射出アッセイを統合しています。特に、NRPSおよびPKS酵素は、アシルキャリアまたはペプチジルキャリアドメインに共有結合したパントアームを持っています。MS/MS断片化の際、この義肢基は「パント放出イオン」と呼ばれる独特の断片イオンを生成することがよくあります。この診断イオンのLC-MS/MSデータを計算的にフィルタリングすることで、PrISM法は複雑な細胞タンパク質混合物の中からNRPSおよびPKS酵素由来のペプチドを効果的にハイライトできます。この戦略はプロテオミクスを通じて隠れた生合成経路を成功裏に明らかにしました。例えば、PrISMのワークフローにより、 ブレビス菌培養中でグラミシジンS合成酵素複合体(GrsA/GrsB)からのペプチドを検出でき、これらのNRPS酵素と同生物における抗生物質グラミシジンSの産生との間に直接的な関連があることが確立されました62。重要なのは、GrsA/GrsBのプロテオム同定がB . brevisのゲノム知識を事前に必要としなかったことであり、特定のケースではプロテオミクス解析だけでもゲノム解析がまだ解読されていない生物でも活発なNPs生合成経路を発見できることを示しています。
  3. ゲノム知知的プロテオミクス
    ゲノム配列が利用可能であれば、株特異的データベースを活用してペプチド同定を行うことでプロテオミクスの力を大幅に高めることができます。例えば、 ストレプトマイセス ・リラシヌスのプロテオームを解析する研究では、研究者たちは2つの解析を行いました。1つは一般的なタンパク質データベースに対してスペクトルを検索し、もう1つはその株の配列ゲノムから派生したカスタムデータベースと比較しました。ゲノム知備解析では約10倍のペプチドが検出され、生物体内の6つの異なるBGCに関連するペプチドも検出されました。特筆すべきは、これらのうち3つのクラスターは、グレイバクチン、ラキシジンD、特異的なサイドロフォアを含む既知の「孤児」代謝物に対応し、それらの生合成酵素が発現していることが確認されたことです。残りの検出されたクラスターは新規で特徴が特定されていないように見えました。この例は、ゲノム情報をプロテオムワークフローに統合することで、株内でどの生合成経路が活性発現しているかを確認し、それらの遺伝子クラスターを生成物の分離と特性解析に優先的に行えることを示しています。
    さらに、プロテオミクス手法によりNPの分子標的や作用機序を明らかにすることができ、これは化学プロテオミクスと呼ばれる分野です。例えば、活性ベースのタンパク質プロファイリング(ABPP)は、通常NPの誘導体や類似体である小分子プローブを用いて、化合物の細胞標的と反応し、MS64を通じてそれらのタンパク質を標的化し、濃縮および同定を行います。この技術により、特定のNPや関連分子が細胞内で結合するタンパク質標的を明らかにすることができます。もう一つの方法である熱プロテオームプロファイリング(TPP)は、化合物の有無を条件にタンパク質サンプルを加熱し、どのタンパク質が熱安定性に変化を示すかを判定し、結合相互作用を示す65を指示します。これらの化学的プロテオミクス的アプローチは、NPの生物学的標的の検証や作用機序の解明に非常に貴重であり、NP自体の発見を補完します。

5. オミクス統合および予測のための機械学習とAI

  1. マルチオミクスデータのML統合
    NP発見における注目すべきフロンティアは、機械学習とAIを応用し、機能的予測のためにオミクスデータを統合することです。ゲノミクスの分野では、ランダムフォレスト、サポートベクターマシン、ディープニューラルネットワークなどの教師ありMLアルゴリズムが開発され、特定のNPタイプに関連するBGCのパターンを識別しています。例えば、これらのMLモデルは、生成する分子の一般的なクラスに基づいてBGCを分類したり、遺伝子配列から導かれた化学構造の特定の特性を予測したりすることができます。Dason MSらによるレビューでは、BGCの「言語」を解読するために設計された様々な機械学習ツールが紹介されており、DNAやアミノ酸配列データを用いて対応するNPの構造や生活性を推定しています66.これらのモデルは通常、既知の遺伝子クラスターや化合物の広範なデータベースに依存し、それらの関係を学習することで、新しい化合物の潜在的な生物学的活性の予測を可能にします。例えば、未評価のBGC製品が抗生物質や抗がん特性を持つかどうかを評価することができます。これらの能力を可能にした重要な進歩には、数千の既知のNP構造や遺伝子クラスターなどの大規模なトレーニングデータセットの活用、遺伝子クラスターや化学構造の特徴を捉える配列埋め込みやグラフニューラルネットワークのような革新的な表現技術、そして予測精度を高めるために様々なゲノム・化学記述子を組み合わせたマルチパラメトリックモデルが含まれます。
    メタボロミクスの分野では、AI技術が複雑な質量スペクトルデータの解釈を大幅に向上させています。代表的な例としてCSI:FingerIDというツールがあり、これはMLを用いて分子の構造指紋をMS/MSスペクトラムから予測します。この能力は、潜在的なサブ構造や候補化合物を提案することで未知の代謝物の同定に役立ちます67.同様に、深層学習モデルはスペクトル注釈に利用されてきました。畳み込みニューラルネットワークや、近年では「DreaMS」モデルのようなトランスフォーマーベースのアーキテクチャが、広範なスペクトルライブラリから断片化パターンを学習します。これらのモデルは、学習したパターンに基づいて未知スペクトルの構造を提案することができ、特に既存のデータベースで正確な一致が持たない代謝物に対して、従来のヒューリスティック手法を上回ることが多いです68.構造的注釈を超えて、MLはグローバルパターンの特定を通じてメタボロミクスにも貢献しています。例えば、t-SNE(t-分散確率的近傍埋め込み)やUMAP(一様多様体近似射影)などの教師なし可視化アルゴリズムは、非ターゲットメタボロミクスデータセットの次元を低減し、代謝物プロファイルの類似性に基づいてサンプルのクラスタリングを容易にします。一方で、監督付き分類器は特定の代謝物シグネチャーをサンプルの表現型形質や生活性に結びつけ、分析をさらに豊かにします69,70,71.
    機械学習はさまざまなオミクスデータセットの統合にますます活用されており、NPの生合成と機能のより包括的な理解を深めています。ゲノミクス、トランスクリプトミクス、プロテオミクス、メタボロミクスのデータを統合することで、統合モデルは各データタイプを個別に検証する際に見落とされがちな関連性を明らかにできます。例えば、研究者は遺伝子やタンパク質の発現レベルと代謝物の産生レベルを結びつける遺伝子-代謝物相関ネットワークを構築することができます。この統合データ上で訓練されたMLモデルは、特定の代謝物や生物学的活性に関与している可能性のある遺伝子クラスターを予測できます72,73.MOFAのようなツールで利用可能なマルチオミクス因子分析や、mixOmicsのようなパッケージに見られる正規化多変量手法などの高度な多変量技術は、共発現遺伝子の集合と共存する代謝産物のグループなど、異なるデータタイプを含む潜在因子の特定を促進します74,75,76.実務的には、NPの発見においては、観察された代謝物や表現型との関連を示すことで候補遺伝子クラスターの優先順位付けを助けるさまざまなアプローチが役立っています。この統合的でAI主導の戦略の顕著な例として、DecRiPPterアルゴリズムを用いたリボソーム合成およびRiPPの新しいファミリーの発見があります。このアルゴリズムは、サポートベクターマシン(SVM)ベースのモデルを用いて、クリプト型RiPP前駆体ペプチドのゲノムデータを解析し、これらの予測を汎ゲノム解析と照合して既知化合物を除外します。1,295に適用した場合 Streptomyces DecRiPPterは、従来のゲノムマイニング手法では見落とされていた42の推定新規RiPPファミリーを成功裏に特定しました。これらの予測クラスターのうち、1つは実験的に新しいクラスVランチペプチドの産生が認められ、研究者たちはこれを「プリスチニンA3」と名付けました。このサイレント遺伝子クラスターの発現を誘導することで、プリスチニンA3化合物が単離され、NMRとMSを用いてその構造が決定され、経路内にコードされている2つのこれまで知られていなかったランチオニン形成酵素が明らかになりました77.この成果は、AI駆動の解析が隠れたNPを発見できることを示しています。MLモデルは、これまで認識されていなかった遺伝的シグナルを検出し、新しい分子発見の実験的取り組みを導きました。
  2. 新興のAI応用
    現在の応用に加え、いくつかの新興のAI主導戦略がNPの研究をさらに革新する見込みです。有望な分野の一つは計算逆合成と経路設計であり、既知のNPおよびその類似体の生合成経路や合成化学ステップを提案する深層学習モデルが開発されており、新規化合物の設計と生産を大幅に向上させる可能性があります。もう一つの注目すべきフロンティアは、AIを用いて酵素機能の予測です。ディープラーニングアルゴリズムに基づく最新のタンパク質構造予測ツールと、タンパク質配列の対照的学習などの機械学習技術を活用することで、研究者たちはBGCに含まれる未解析酵素の可能性のある活性を推定し始めています。これにより、これらの酵素が触媒する化学変換の種類についての洞察が得られる可能性があります。完全に統合されたオミクスから化学へのパイプラインが開発されており、AIプラットフォームは質量スペクトルの特徴を自動的にゲノムデータに結びつけることを目指しています。原理的には、このようなシステムは複雑なサンプルのLC-MS/MSデータセットと同一環境のゲノム配列を分析し、遺伝子クラスターと代謝物の一致をスコアリングすることで、未同定代謝物の各遺伝子クラスターを予測できます。これらの手法はまだ初期段階ですが、AIが自律的に遺伝子と分子を結びつけ、オミクスデータから新しいNPの発見までのプロセスを大きく加速させる未来を示唆しています。
  3. AI支援NP発見におけるデータガバナンスと倫理的課題
    現代のマルチオミクス研究は多様なデータを大量に生み出しますが、AI予測の効果はこれらのデータセットの質と一貫性に大きく依存しています。トレーニングセットが不十分またはバイアスがある場合、誤解を招く結果や検証の失敗につながる可能性があります。この問題に対処するために、研究者はFAIRの原則である「Findable(見つけやすい)、アクセス可能(Accessible)、相互運用可能(Interoperable)、再利用可能な(Reusable)」を実装し、データの透明性、再現性、広範な再利用性を促進するべきです。このアプローチは、肯定的・否定的な結果の両方を共有し、データの前処理パイプラインを徹底的に記録し、独立した検証を促進する分析コードを提供することを含みます。さらに、電子実験ノート(ELN)やコンテナ化されたワークフローなどの新興デジタルインフラの導入は、データ収集の改善と標準化されたキュレーションの確保に不可欠です。
    AIはNPの発見を大幅に加速させる一方で、重要な倫理的問題もも提起します。不完全またはバイアスのあるデータセットで訓練されたアルゴリズムは、既存の不平等を強化する可能性があり、多様で代表的なトレーニングデータの必要性を強調しています89。さらに、説明可能なAI手法の活用は透明性を高め、科学者が予測を理解するのを助け、AIが意思決定者ではなく人間の管理下で支援的なツールとして機能することを確実にするために不可欠です。倫理的考慮事項には、特に臨床や人間由来のデータセットを使用する際のデータプライバシーや、自動化が研究環境にますます影響を与える中での労働力への影響も含まれます。これらの問題に対処するために、AIシステムは定期的な監査、バイアス評価、厳格な規制監督を受けるべきであり、これによりNPの研究分野での公平性、説明責任、信頼性が維持されます。

アクセスが制限されています。このコンテンツを表示するにはログインするか、トライアルを開始してください。

結論

現在のNP発見の現状は、分析化学とバイオインフォマティクスの組み合わせを活用し、強力な相乗効果を生み出しています。 図1に示されているように、LC-MSメタボロミクス、ハイスループットシーケンシング、RNA-Seq、プロテオミクスなどの先進オミクス技術は、ネットワークや機械学習を含む計算分析と連携し、発見のための効果的なパイプラインを形成しています。この分野での最近の進展には、希少生産者の同定を可能にする単一細胞オミクスや、代謝物同定を支援するスペクトルライブラリやAIツールの強化が含まれます。さらに、新たな生息地での広範なメタゲノミー採掘により、これまで知られていなかった化合物が発見されています。協働活動は、GNPS、antiSMASH、NPAtlasなどの統合データフレームワークやコミュニティリソースによって支えられています。機械学習やAI技術が進化し続ける中で、マルチオミクスデータの統合を自動化し、ゲノム情報から新規化合物を予測し、バイオア...

アクセスが制限されています。このコンテンツを表示するにはログインするか、トライアルを開始してください。

開示事項

すべての著者は、潜在的な利益相反と見なされる可能性のある金銭的または個人的な関係は存在しないと述べています。

謝辞

本研究は中国国家自然科学基金(32500813)、CPSF博士後研究員プログラム(GZC20251503)、四川科学技術プログラム(2024ZYD0149)、四川省博士後研究プログラム特別研究基金(TB2024017)、徳陽科技局重点研究開発プロジェクト(2024SZY016、2023SZZ009)、国家衛生健康委員会能力構築・継続教育センター(GWJJMB202510025060)の支援を受けました。 および徳陽人民病院のインキュベーションプロジェクト特別基金(FRH202501年、FHT202501年)。 図1 はBioRenderを用いて作成されたことを認めます。

アクセスが制限されています。このコンテンツを表示するにはログインするか、トライアルを開始してください。

参考文献

  1. Newman, D. J., Cragg, G. M. Natural products as sources of new drugs over the nearly four decades from 01/1981 to 09/2019. J Nat Prod. 83 (3), 770-803 (2020).
  2. Shang, X., et al. Natural products in antiparasitic drug discovery: Advances, opportunities and challenges. Nat Prod Rep. 42 (9), 1419-1458 (2025).
  3. Atanasov, A. G., et al. Natural products in drug discovery: Advances and opportunities. Nat Rev Drug Discov. 20 (3), 200-216 (2021).
  4. Xie, S., Zhan, F., Zhu, J., Xu, S., Xu, J. The latest advances with natural products in drug discovery and opportunities for the future: A 2025 update. Expert Opin Drug Discov. 20 (7), 827-843 (2025).
  5. Sahana, S., et al. Multi-omics approaches: Transforming the landscape of natural product isolation. Funct Integr Genomics. 25 (1), 132(2025).
  6. Zhang, H. W., et al. Application of omics- and multi-omics-based techniques for natural product target discovery. Biomed Pharmacother. 141, 111833(2021).
  7. Blin, K., et al. antiSMASH 5.0: Updates to the secondary metabolite genome mining pipeline. Nucleic Acids Res. 47 (W1), W81-W87 (2019).
  8. Song, C., et al. Comparative transcriptomics unveil the crucial genes involved in coumarin biosynthesis in Peucedanum praeruptorum Dunn. Front Plant Sci. 13, 899819(2022).
  9. Bayona, L. M., De Voogd, N. J., Choi, Y. H. Metabolomics on the study of marine organisms. Metabolomics. 18 (3), 17(2022).
  10. Du, P., Fan, R., Zhang, N., Wu, C., Zhang, Y. Advances in integrated multi-omics analysis for drug-target identification. Biomolecules. 14 (6), 692(2024).
  11. Elgahamy, A. A., El-Desoky, A. H., Otify, A. M., El Fishawy, A. M., El-Beih, A. A. Molecular networking derived from untargeted LC-MS/MS analysis to discover inhibitors of RANKL-induced osteoclastogenesis from Egyptian marine sponge-associated fungi. Sci Rep. 15 (1), 27137(2025).
  12. Bustamam, M. S. A., et al. Complementary analytical platforms of NMR spectroscopy and LCMS analysis in the metabolite profiling of Isochrysis galbana. Mar Drugs. 19 (3), 139(2021).
  13. Hu, G., Qiu, M. Machine learning-assisted structure annotation of natural products based on MS and NMR data. Nat Prod Rep. 40 (11), 1735-1753 (2023).
  14. Gaudencio, S. P., et al. Advanced methods for natural products discovery: Bioactivity screening, dereplication, metabolomics profiling, genomic sequencing, databases and informatics tools, and structure elucidation. Mar Drugs. 21 (5), 308(2023).
  15. Sedighikamal, H., Mashayekhan, S. Critical assessment of quenching and extraction/sample preparation methods for microorganisms in metabolomics. Metabolomics. 21 (2), 40(2025).
  16. Recommended Coverage and Read Depth for NGS Applications. , https://genohub.com/recommended-sequencing-coverage-by-application/?utm_source (2025).
  17. Brockbals, L., Ueland, M., Fu, S., Padula, M. P. Development and thorough evaluation of a multi-omics sample preparation workflow for comprehensive LC-MS/MS-based metabolomics, lipidomics and proteomics datasets. Talanta. 286, 127442(2025).
  18. Graw, S., et al. Multi-omics data integration considerations and study design for biological systems and disease. Mol Omics. 17 (2), 170-185 (2021).
  19. Han, E., Kwon, H., Jung, I. A review on multi-omics integration for aiding study design of large-scale TCGA cancer datasets. BMC Genomics. 26 (1), 769(2025).
  20. Lusk, R. W. Diverse and widespread contamination evident in the unmapped depths of high-throughput sequencing data. PloS one. 9 (10), e110808(2014).
  21. Queiroz, E. F., Guillarme, D., Wolfender, J. L. Advanced high-resolution chromatographic strategies for efficient isolation of natural products from complex biological matrices: From metabolite profiling to pure chemical entities. Phytochem Rev. 23 (5), 1415-1442 (2024).
  22. Huang, Z., Bi, T., Jiang, H., Liu, H. Review on NMR as a tool to analyse natural products extract directly: Molecular structure elucidation and biological activity analysis. Phytochem Anal. 35 (1), 5-16 (2024).
  23. Li, T., et al. Direct infusion-tandem mass spectrometry combining with data mining strategies enables rapid chemome characterization of medicinal plants: A case study of Polygala tenuifolia. J Pharm Biomed Anal. 204, 114281(2021).
  24. Zou, Y., Tang, W., Li, B. Exploring natural product biosynthesis in plants with mass spectrometry imaging. Trends Plant Sci. 30 (1), 69-84 (2025).
  25. Zhang, A., et al. Qualitative and quantitative determination of chemical constituents in Jinbei oral liquid, a modern Chinese medicine for coronavirus disease 2019, by ultra-performance liquid chromatography coupled with mass spectrometry. Front Chem. 11, 1079288(2023).
  26. Liu, Y., et al. Discovery of bioactive-chemical Q-markers of Acanthopanax sessiliflorus leaves: An integrated strategy of plant metabolomics, fingerprint and spectrum-efficacy relationship research. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci. 1233, 124009(2024).
  27. LC-MS analysis: Mini review frequently used open source softwares. Binanto, I., Warnars, H. L. H. S., Sianipar, N. F., Abbas, B. S. 2019 6th International Conference on Information Technology, Computer and Electrical Engineering (ICITACEE), , IEEE. 1-5 (2019).
  28. Blazenovic, I., Kind, T., Ji, J., Fiehn, O. Software tools and approaches for compound identification of LC-MS/MS data in metabolomics. Metabolites. 8 (2), 31(2018).
  29. Wang, M., et al. Sharing and community curation of mass spectrometry data with Global Natural Products Social Molecular Networking. Nat Biotechnol. 34 (8), 828-837 (2016).
  30. Leclair, M. M., et al. Discovery of Levesquamide B through Global Natural Products Social Molecular Networking. Molecules. 27 (22), 7794(2022).
  31. Yanagisawa, K., et al. A new pyranonaphthoquinone, actinoquinonal A, and its congeners from the combined-culture of Streptomyces sp. 23-50 and Tsukamurella pulmonis TP-B0596. J Antibiot (Tokyo). 78 (6), 350-358 (2025).
  32. Kum, E., Ince, E. Metabolomics approach to explore bioactive natural products derived from plant-root-associated streptomyces. Appl Biochem Biotechnol. 196 (10), 7293-7306 (2024).
  33. Poynton, E. F., et al. The Natural Products Atlas 3.0: Extending the database of microbially derived natural products. Nucleic Acids Res. 53 (D1), D691-D699 (2025).
  34. Zhang, S., et al. Global analysis of natural products biosynthetic diversity encoded in fungal genomes. J Fungi (Basel). 10 (9), 653(2024).
  35. Wang, Z., et al. The deep mining era: Genomic, metabolomic, and integrative approaches to microbial natural products from 2018 to 2024. Mar Drugs. 23 (7), 261(2025).
  36. Blin, K., et al. antiSMASH 7.0: New and improved predictions for detection, regulation, chemical structures and visualisation. Nucleic Acids Res. 51 (W1), W46-W50 (2023).
  37. Hannigan, G. D., et al. A deep learning genome-mining strategy for biosynthetic gene cluster prediction. Nucleic Acids Res. 47 (18), e110(2019).
  38. Sanchez-Navarro, R., et al. Long-read metagenome-assembled genomes improve identification of novel complete biosynthetic gene clusters in a complex microbial activated sludge ecosystem. mSystems. 7 (6), e0063222(2022).
  39. Waschulin, V., et al. Biosynthetic potential of uncultured Antarctic soil bacteria revealed through long-read metagenomic sequencing. ISME J. 16 (1), 101-111 (2022).
  40. Xu, M., et al. Functional genome mining for metabolites encoded by large gene clusters through heterologous expression of a whole-genome bacterial artificial chromosome library in Streptomyces spp. Appl Environ Microbiol. 82 (19), 5795-5805 (2016).
  41. Liu, Z., Zhao, Y., Huang, C., Luo, Y. Recent advances in silent gene cluster activation in Streptomyces. Front Bioeng Biotechnol. 9, 632230(2021).
  42. Blin, K., et al. antiSMASH 6.0: Improving cluster detection and comparison capabilities. Nucleic Acids Res. 49 (W1), W29-W35 (2021).
  43. Skinnider, M. A., et al. Comprehensive prediction of secondary metabolite structure and biological activity from microbial genome sequences. Nat Commun. 11 (1), 6058(2020).
  44. Navarro-Munoz, J. C., et al. A computational framework to explore large-scale biosynthetic diversity. Nat Chem Biol. 16 (1), 60-68 (2020).
  45. Zhu, S., et al. Computational advances in biosynthetic gene cluster discovery and prediction. Biotechnol Adv. 79, 108532(2025).
  46. Zhao, C., et al. Genome sequencing provides potential strategies for drug discovery and synthesis. Acupunc Herbal Med. 3 (4), 244-255 (2023).
  47. Bomfiglio, I. F., Mendes, I. S. M., Bonatto, D. A review of DNA restriction-free overlapping sequence cloning techniques for synthetic biology. Biotechnol J. 20 (7), e70084(2025).
  48. Culp, E. J., et al. Evolution-guided discovery of antibiotics that inhibit peptidoglycan remodelling. Nature. 578 (7796), 582-587 (2020).
  49. Chu, J., et al. Discovery of MRSA active antibiotics using primary sequence from the human microbiome. Nat Chem Biol. 12 (12), 1004-1006 (2016).
  50. Kloosterman, A. M., et al. Expansion of RiPP biosynthetic space through integration of pan-genomics and machine learning uncovers a novel class of lanthipeptides. PLoS Biol. 18 (12), e3001026(2020).
  51. Amos, G. C. A., et al. Comparative transcriptomics as a guide to natural product discovery and biosynthetic gene cluster functionality. Proc Natl Acad Sci U S A. 114 (52), E11121-E11130 (2017).
  52. Imdahl, F., Saliba, A. E. Advances and challenges in single-cell RNA-seq of microbial communities. Curr Opin Microbiol. 57, 102-110 (2020).
  53. Llorens-Rico, V., Simcock, J. A., Huys, G. R. B., Raes, J. Single-cell approaches in human microbiome research. Cell. 185 (15), 2725-2738 (2022).
  54. Hirsch, P., et al. ABC-HuMi: The Atlas of biosynthetic gene clusters in the human microbiome. Nucleic Acid Res. 52 (D1), D579-D585 (2024).
  55. Tyanova, S., Temu, T., Cox, J. The MaxQuant computational platform for mass spectrometry-based shotgun proteomics. Nat Protoc. 11 (12), 2301-2319 (2016).
  56. Lepretre, M., et al. From shotgun to targeted proteomics: rapid Scout- MRM assay development for monitoring potential immunomarkers in Dreissena polymorpha. Anal Bioanal Chem. 412 (26), 7333-7347 (2020).
  57. Rani, P., Alam, S. I., Singh, S., Kumar, S. Elucidation of peptide screen for targeted identification of Yersinia pestis by nano-liquid chromatography tandem mass spectrometry. Sci Rep. 15 (1), 1096(2025).
  58. Beller, N. C., Hummon, A. B. Advances in stable isotope labeling: Dynamic labeling for spatial and temporal proteomic analysis. Mol Omics. 18 (7), 579-590 (2022).
  59. Meng, J. Y., et al. Identification of differentially expressed proteins in sugarcane in response to infection by Xanthomonas albilineans using iTRAQ quantitative proteomics. Microorganisms. 8 (1), 76(2020).
  60. Vidova, V., Spacil, Z. A review on mass spectrometry-based quantitative proteomics: Targeted and data independent acquisition. Anal Chim Acta. 964, 7-23 (2017).
  61. Rauniyar, N. Parallel reaction monitoring: A targeted experiment performed using high resolution and high mass accuracy mass spectrometry. Int J Mol Sci. 16 (12), 28566-28581 (2015).
  62. Bumpus, S. B., Evans, B. S., Thomas, P. M., Ntai, I., Kelleher, N. L. A proteomics approach to discovering natural products and their biosynthetic pathways. Nat Biotechnol. 27 (10), 951-956 (2009).
  63. Albright, J. C., Goering, A. W., Doroghazi, J. R., Metcalf, W. W., Kelleher, N. L. Strain-specific proteogenomics accelerates the discovery of natural products via their biosynthetic pathways. J Ind Microbiol Biotechnol. 41 (2), 451-459 (2014).
  64. Chen, X., et al. Target identification with quantitative activity-based protein profiling (ABPP). Proteomics. 17 (3-4), (2017).
  65. Cui, Z., Li, C., Chen, P., Yang, H. An update of label-free protein target identification methods for natural active products. Theranostics. 12 (4), 1829-1854 (2022).
  66. Dason, M. S., Cora, D., Re, A. Sequence modeling tools to decode the biosynthetic diversity of the human microbiome. mSystems. 10 (7), e0033325(2025).
  67. Ludwig, M., Duhrkop, K., Bocker, S. Bayesian networks for mass spectrometric metabolite identification via molecular fingerprints. Bioinformatics. 34 (13), i333-i340 (2018).
  68. Bushuiev, R., et al. Self-supervised learning of molecular representations from millions of tandem mass spectra using DreaMS. Nat Biotechnol. , (2025).
  69. Tian, M., et al. Pure ion chromatograms combined with advanced machine learning methods improve accuracy of discriminant models in LC-MS-based untargeted metabolomics. Molecules. 26 (9), 2715(2021).
  70. Mildau, K., et al. Effective data visualization strategies in untargeted metabolomics. Nat Prod Rep. 42 (6), 982-1019 (2025).
  71. Yuan, X., Smith, N. S., Moghe, G. D. Analysis of plant metabolomics data using identification-free approaches. Applications in Plant Sciences. 13 (4), e70001(2025).
  72. Ji, J., Jung, S. PredCMB: Predicting changes in microbial metabolites based on the gene-metabolite network analysis of shotgun metagenome data. Bioinformatics. 41 (1), btaf020(2024).
  73. Wang, X., Kadarmideen, H. N. Metabolite genome-wide association study (m GWAS) and gene-metabolite interaction network analysis reveal potential biomarkers for feed efficiency in pigs. Metabolites. 10 (5), 201(2020).
  74. Argelaguet, R., et al. Multi-Omics Factor Analysis-a framework for unsupervised integration of multi-omics data sets. Mol Syst Biol. 14 (6), e8124(2018).
  75. Rohart, F., Gautier, B., Singh, A., Le Cao, K. A. mixOmics: An R package for 'omics feature selection and multiple data integration. PLoS Comput Biol. 13 (11), e1005752(2017).
  76. Arikan, M., Muth, T. Integrated multi-omics analyses of microbial communities: A review of the current state and future directions. Mol Omics. 19 (8), 607-623 (2023).
  77. Kloosterman, A. M., et al. Integration of machine learning and pan-genomics expands the biosynthetic landscape of RiPP natural products. bioRxiv. , (2020).
  78. Sathyanarayana, S. V., et al. DeepRetro: Retrosynthetic pathway discovery using iterative LLM reasoning. arXiv e-prints. , (2025).
  79. Zheng, S., et al. Deep learning driven biosynthetic pathways navigation for natural products with BioNavi-NP. Nat Commun. 13 (1), 3342(2022).
  80. Wang, W., Shuai, Y., Zeng, M., Fan, W., Li, M. DPFunc: Accurately predicting protein function via deep learning with domain-guided structure information. Nat Commun. 16 (1), 70(2025).
  81. Yu, T., et al. Enzyme function prediction using contrastive learning. Science. 379 (6639), 1358-1363 (2023).
  82. Casadevall, G., Duran, C., Osuna, S. AlphaFold2 and deep learning for elucidating enzyme conformational flexibility and its application for design. JACS Au. 3 (6), 1554-1562 (2023).
  83. Lee, Y. Y., et al. HypoRiPPAtlas as an Atlas of hypothetical natural products for mass spectrometry database search. Nat Commun. 14 (1), 4219(2023).
  84. Leao, T. F., et al. NPOmix: A machine learning classifier to connect mass spectrometry fragmentation data to biosynthetic gene clusters. PNAS Nexus. 1 (5), pgac257(2022).
  85. Hermann, E., Hermann, G., Tremblay, J. C. Ethical artificial intelligence in chemical research and development: A dual advantage for sustainability. Sci Eng Ethics. 27 (4), (2021).
  86. Mugahid, D., et al. A practical guide to FAIR data management in the age of multi-OMICS and AI. Front Immunol. 15, 1439434(2024).
  87. Lin, C. L., et al. Addressing standardization and semantics in an electronic lab notebook for multidisciplinary use: LabIMotion. J Cheminform. 17 (1), 75(2025).
  88. Alser, M., et al. Packaging and containerization of computational methods. Nat Protoc. 19 (9), 2529-2539 (2024).
  89. Blanco-Gonzalez, A., et al. The role of AI in drug discovery: Challenges, opportunities, and strategies. Pharmaceuticals (Basel). 16 (6), 891(2023).
  90. Mirakhori, F., Niazi, S. K. Harnessing the AI/ML in drug and biological products discovery and development: The regulatory perspective. Pharmaceuticals (Basel). 18 (1), 47(2025).

アクセスが制限されています。このコンテンツを表示するにはログインするか、トライアルを開始してください。

再版と許可

このJoVE記事のテキストまたは図の再利用許可をリクエスト

許可をリクエスト

タグ

関連記事