ハサンタイプAおよびBの症状を伴う非急性内頸動脈閉塞患者の認知機能改善に関する臨床研究

Summary

本研究は、ハサン型A/B症状のNA-ICAO患者における血管再灌流と保存的治療を比較することを目的とした。

Abstract

症状性非急性内頸動脈閉塞(NA-ICAO)、特にハサン型A/Bは、持続的な脳低灌流を特徴とし、神経学的および認知機能の障害を引き起こす可能性があります。血管内再開化療法(EVT)は、これらの疾患を持つ患者の脳血流を回復し、機能的な転帰を改善することを目的としています。2022年6月から2023年10月の間に入院した症状のあるNA-ICAO患者66名は、EVTグループ(n=32)または保守的医療治療グループ(n=34)に無作為に割り当てられました。神経学的および認知機能は、治療前および治療後3か月および12か月後に、修正されたランキンスケール(mRS)、国立衛生研究所脳卒中スケール(NIHSS)、ミニメンタルステート検査(MMSE)、モントリオール認知評価(MoCA)などの標準化された尺度を用いて評価されました。32名すべての患者で再開術が成功し、9例がTICIグレード2b、23例がTICIグレード3に達しました。EVTを受けた32名の患者のうち、12名(37.5%)が術中期有害事象を経験し、そのうち2名(6.25%)が重篤な事象を経験しました。3か月時には、EVT群のmRSスコアは対照群よりも有意に低かった。12か月時には、EVT群はMMSE、mRS、MoCAスコアで有意な改善を示し、MoCAの効果量が最も大きく(Cohen's d = 0.82)観察されました。ドメイン特異的分析では言語能力の有意な改善が示されました。EVTは、慢性頸動脈閉塞の選定患者に対して臨床的利益をもたらす可能性があります。しかし、その長期的な有効性と安全性を確認するためには、より大規模な多施設研究が必要です。

Introduction

虚血性脳卒中は世界的に死亡率や長期障害の主な原因の一つであり、内頸動脈閉塞(ICAO)はその発症に寄与する主要な病因要因です^。内頸動脈閉塞が24時間以上続く場合、それは非急性内頸動脈閉塞(NA-ICAO^)と定義されます2。NA-ICAOの臨床症状は主に頭蓋内側副循環の代償能力に依存します^。十分な副次経路がある患者は無症状か軽度の症状のみで、脳卒中のリスクは比較的低いことが多く^4。対照的に、側副補正が悪い人は四肢の筋力低下、認知障害、一過性脳皮発作(TIA)、または脳卒中を示す^{ことが多い5。}さらに、一部のNA-ICAO患者は^{神経画像6}で灌流不足や虚血性変化を示すことがあります。症状のあるNA-ICAOに対する最適な治療戦略の決定は依然として大きな臨床課題です。

現在、症状を伴うNA-ICAOに対する治療戦略には、医療管理、頭蓋内バイパス術、頸動脈内摘出術(CEA)、血管内療法7,8,9,10が含まれます。医療的治療は、特に軽度の症状や十分な副次的補償を持つ患者に対して、最も一般的に用いられる初期アプローチです¹¹。Teradaらが2005年にEVTを用いたNA-ICAOの再カナリゼーションに成功したと初めて^{報告して以来}、この技術は徐々に重要な治療選択肢となっています。蓄積された証拠は、EVTが脳血行動態と灌流を効果的に改善し、脳卒中の再発を減少させ、長期的な神経認知アウトカムを向上させることを示唆しています¹³。しかし、血管形態や側副循環の変動はEVTの成功率や臨床転帰に大きな影響を与えます。Hasanら¹⁴は、閉塞切断面の形態と遠位側副逆流の有無に基づき、ICAOを4つのタイプ(A-D)に分類しました。タイプAは、切断部が明確に近位切断、短い閉塞区間、良好な遠位充填が特徴であるのに対し、タイプBは先細の切断部を持ち、眼内または前方の交通動脈を逆行的に流します。過去の研究では、ハサンA/B形態と利用可能な側副経路を持つ患者は、EVT^15,16の恩恵を受けやすいことが示されています。EVTはNA-ICAO患者の転帰改善に潜在的な利点をもたらしますが、特に複雑な血管解剖学的または副経路が不十分な患者では再開化の失敗や周術期合併症などの制限を抱えています(¹⁷)。Hasan分類に基づき、本研究はA/B形態を持つ症状のあるNA-ICAO患者に焦点を当て、EVTと保存的医療療法の有効性と安全性を比較しました。詳細な選考基準および画像診断方法はプロトコルセクションで説明されています。本研究は、EVTが神経学的および認知機能の改善に寄与する可能性を評価し、この特定の患者集団に対する個別化された治療決定の指針となる証拠を提供することを目指しています。

Protocol

対象患者は曽芳中医病院神経集中治療科で募集されました。すべての候補者は、2名の独立した神経内科医によって、あらかじめ定められた包含・除外基準に用いて連続的にスクリーニングされました。基準の人口統計および臨床情報は、病院の電子カルテシステムから標準化されたデータ抽出フォームを用いて収集されました。研究プロトコルの正式承認は、研究開始前に摰芳中醫藥病院の医学研究倫理委員会(承認番号2024YX091)から取得されました。すべての調査手続きはヘルシンキ宣言の原則に従って実施されました。登録前に、すべての参加者またはその法的に認可された代理人から書面によるインフォームドコンセントが取得されました。 図1 は参加者の登録、割り当て、フォローアップ、分析のフロー図を示しています。消耗品や使用機器は 材料表に記載されています。

1. 患者評価

1. 参加基準
内頸動脈閉塞(ICAO)は、デジタル減算血管造影(DSA)を用いて確認され、これは経験豊富な2名の介入神経放射線科医によって独立してレビューされました。閉塞はハサン分類法によれば、ハサンタイプAまたはBに分類されました。閉塞持続時間は≥24時間であることが確認されました。閉塞動脈に起因する臨床症状(虚血性脳卒中、一過性虚血性発作、一過性単眼失明(アマウロス・フガックス)、または失神は、神経学的検査および画像相関により確認された。磁気共鳴灌流(MRP)またはCTP灌流(CTP)画像を用いて脳灌流状態を評価しました。閉塞動脈の同側半球における低灌流が適格要件として特定されました。すべての診断および確認手技は、診断の正確性と再現性を確保するため、標準化された画像取得および臨床評価プロトコルを用いて実施されました。

2. 除外基準
DSA中に使用された抗血栓薬、麻酔薬、またはヨウ素添加造影剤に対するアレルギーまたは禁忌が確認された患者は、術前アレルギー歴レビューおよび関連する検査に基づき除外されました。主要な認知領域(海馬、視床、角回を含む)に関与する既往心筋梗塞、重度の白質脳症、または認知機能を損なうと知られる併存する神経疾患(アルツハイマー病など)がある患者は、神経画像および臨床評価に基づき除外されました。全失語症や主要な精神疾患(うつ病、不安、精神病を含む)により神経学的または認知的評価を完了できなかった患者は、神経学的および精神科的相談後に除外されました。重度の全身性併存疾患と推定余命が1年未満の患者は除外され、包括的な臨床および検査データに基づき主治医が判断しました。患者スクリーニングと登録が完了した後、介入前に血栓塞栓および虚血リスクを最小限に抑えるため、標準化された術前薬理学的準備が開始されました。

2. 術前抗血小板および脂質低下療法

抗血小板療法は、手術期間血栓塞栓リスクを低減するために、術外試験の3〜5日前に開始され、腸内被覆アスピリン(100mg/日)とクロピドグレル(75mg/日)を組み合わせて開始されました。アトルバスタチン(20mg/日)を同時に投与し、脂質値を下げて動脈硬化性プラークを安定させました。抗血栓治療のレジメンは、出血リスクが高い患者または薬物不耐症患者に対する個別化リスク評価に基づいて調整されました。

3. 画像診断および血管評価

術前血管画像検査を行い、閉塞部位、閉塞区間長、遠位血管開通、側副循環の状態を明らかにしました。初期の血管評価には磁気共鳴血管造影(MRA)または断層撮影血管造影(CTA)が用いられました。典型的な術前MRAの特徴として、影響を受けた内頸動脈(ICA)の全血の欠如と 、図2Aに示されるように同側中大脳動脈(MCA)枝の視認能力の著しい低下が挙げられました。

すべてのMR検査は3.0テスラMRスキャナーを用いて実施されました。CTおよび血管造影スキャンは128スライスCTシステムを用いて取得されました。両イメージングシステムは、メーカーの仕様および機関の品質管理基準に従って維持・校正され、画像の一貫性を確保していました。造影検査では造影剤としてヨオジキサノール(320 mg I/mL、80-100 mL)が使用されました。

虚血半影と組織の生存可能性を評価するために、CT灌流(CTP)またはMR灌流(MRP)を含む灌流画像検査が実施されました(図2B-D)。脳血流(CBF)、脳血量(CBV)、平均通過時間(MTT)などの定量的灌流マップが作成され解析されました。2名の独立した神経放射線科医がすべての灌流画像解析を担当しました。CBFが対側側に比べて>30%減少し、CBVは維持されたことで同側半球の低灌流が確認されました。

診断的DSAでは、期待される可視化手がかりを慎重に検証し、真のルーメン入りおよび副次的適正性を確認しました。真腔入りは、造影剤が逆流や下膜染色なく遠位内頸動脈を滑らかに満たしたときに定義されました。外頸動脈(ECA)および前方交通動脈(ACoA )を経由 する側副循環は、遅延した動脈および静脈期における頭蓋内ICAまたはMCA枝の逆行性不安定化を観察することで評価された。すべての画像診断所見は2名の経験豊富な神経放射線科医が共同解釈し、矛盾は血管評価の再現性と正確性を確保するために合意により解決されました。

4. 一般条件の最適化

介入前に血圧、血糖値、電解質のレベルが最適化され、手技の安全性を確保しました。手術の目的、潜在的なリスク、可能な合併症について患者および家族に詳細に説明しました。患者本人またはその法的に認められた代理人から書面によるインフォームドコンセントが取得されました。生理的安定性と手術準備が確認された後、患者は全身麻酔下で血管内手技のために血管造影室に移されました。

1. 麻酔と位置
すべての手術は、24°Cの温度と50%-60%の相対湿度(機関承認プロトコルに従い)に維持されたハイブリッドDSA手術室で全身麻酔下で実施されました。患者の体温は循環式の温め布を用いて36°Cから37°Cの間で継続的にモニタリング・維持されました。患者は仰向けで頭をわずかに伸ばし、反対側に回転させてカテーテルのナビゲーションと頸動脈および頭蓋内循環の透視観察を最適化しました。

2. 動脈アクセスと導引カテーテルの挿入
定期的な無菌皮膚の準備とドレーピングが行われました。右大腿動脈が穿刺され、8Fの動脈鞘が導入されました。8Fの誘導カテーテルが透視誘導のもと、影響側の総頸動脈の遠位区間に挿入されました。初期のDSAは、標的ICAの完全閉塞と起点に残留切断が確認されたためで行われました( 図2E参照)。

3. 閉塞区間の交差
マイクロガイドワイヤーは、連続したロードマップの誘導のもと、ICAの閉塞区間を慎重に前進させました。ガイドワイヤーが病変を通過した後、マイクロカテーテルは確立された経路に沿って眼動脈のレベルまで前進させました。ガイドワイヤーを抜いた後、微量の造影剤を微カテーテルに優しく注入し、腔内位置を確認しました。造影剤により遠位ICAを滑らかかつ順行的に不透明度にし、逆流、クリアランス遅延、内膜下着色の証拠なしに真腔入りが確認されました。コントラストプーリング、不規則な充填パターン、逆流が観察された場合、ガイドワイヤーの位置を変更し、内膜下の前進や血管損傷を避けるために再通行を試みました。側副血流は、左ECAから供給される眼動脈 を介して 頭蓋内側内側膀胱炎(ICA)の逆行性充填を確認し、 図2Fに示されています。さらに、右ICAからACoAを通るクロスフローが存在しないことも確認されました( 図2G)。この結果は手技戦略や灌流力学に影響を与える可能性があります。

5. 脳保護装置の設置

真のルーメンアクセスが確認された後、マイクロカテーテルのガイドワイヤーに沿って頸動脈サイフォンセグメントに至る遠位大脳保護装置が導入されました。この装置は、その後の血管内操作で発生した塞栓性破片を捕捉するために展開されました。

6. バルーン血管形成術およびステント展開

バルーン拡張後、血管開通を評価するために血管造影検査が行われました。残存狭窄が40%を超える場合や著しい弾性反動が観察された場合、自己膨張またはバルーン拡張型ステントが、閉塞区全体を覆うために埋め込まれました。ステント展開の成功は、完全なステント挿入、連続的な前移性遠位流、造影による造影剤停滞や血管造影による縁剥離の不在と定義されました。処理された容器は遅延反動を評価するため、約20分間リアルタイム透視観察を行いました。

すべての手技は、コントラストフローの粘度変動を最小限に抑えるため、24°Cで維持された連続透視ガイド下でヨオジキサノール(320mg I/mL、80-100mL)を用いました。必要に応じて、直径5.0〜6.0mmの末梢脳保護装置(国内および輸入モデルを含む)が必要に応じて使用されました。前拡張は頭蓋内バルーンカテーテル(2.00 mm × 15 mm)で行われ、その後薬剤コーティングされた冠動脈バルーン(4.0 mm × 30 mm)が投与されました。病変形態に応じて適切なステントが選定・移植され、自己膨張型テーパード頸動脈ステント(8-6 × 40 mm)、自己拡張型頭蓋内ステント(4.0 mm × 20 mm)、またはバルーン拡張式頭蓋内動脈ステント(3.0 mm × 13 mm)が含まれ、病変部位の完全な被覆を確保しました。ステント挿入後、挿入後の血管造影検査を行い、血管の開通度が満足のいくかどうか確認しました。通常、残存狭窄は30%〜40%でした。

7. 再灌流評価および術後管理

展開後の血管造影(図2I)が行われ、脳梗塞における血栓溶解(TICI)スケールを用いて再開化が評価され、再灌流はTICIグレード2b-3と定義されました。術後の収縮期血圧は140 mmHg未満に抑え、過灌流損傷や頭蓋内出血のリスクを低減しました。造影剤除去を促進するために十分な静脈内水分補給が行われました。抗血小板療法をアスピリン(1日100mg)とクロピドグレル(75mg/日)と組み合わせて3か月間継続し、その後単一抗血小板療法に移行しました。血管の開通を確認するために24〜48時間以内にフォローアップCTAまたはDSAを実施しました。患者は神経集中治療室(NICU)で少なくとも72時間経過観察され、合併症の可能性を検出しました。長期薬理管理に関しては、全国的コンセンサスガイドラインが遵守されました。

8. 神経学的および認知機能の評価

神経機能は国立衛生研究所の脳卒中スケール(NIHSS)および修正ランキンスケール(mRS)を用いて評価されました。認知機能はミニ精神状態検査(MMSE)およびモントリオール認知評価(MoCA)を用いて評価されました。すべての評価は治療前、治療後3か月、治療後12か月の3つの時点で実施されました。

9. 保守的医療療法(対照群)

標準化された保存的医療療法は、2019年の中国専門家コンセンサスによる慢性内頸動脈閉塞の再血管化治療に基づき提供されました。腸内被膜アスピリン(100mg/日)とクロピドグレル(75mg/日)の二重抗血小板療法が3か月間投与され、その後単一抗血小板維持療法が行われました。動脈硬化性プラークの安定化と脂質レベルのコントロールのために、アトルバスタチンカルシウム(20mg/日)が投与されました。厳格な血管リスク因子管理は、糖尿病患者では血圧を140/90 mmHg以下、または130/80 mmHg未満に保つこと、そして血糖コントロールを最適化して空腹時血糖値を5.0〜8.3 mmol/L、就寝時血糖値を5.6〜10.0 mmol/L、HbA1cを8.0%未満に保つことで実施されました。禁煙、塩分制限、定期的な身体活動を含む個別のライフスタイルカウンセリングが提供されました。残存神経障害のある患者に対して、多職種チームの監督のもとで標準化されたリハビリテーション療法が提供され、機能回復と認知的改善を促進しました。

10. データ収集

年齢、性別、学歴、病歴、喫煙状況、アルコール使用などの一般的な患者情報を収集しました。標準化された評価ツールから得られたすべての神経学的および認知的評価スコアが記録されました。症状のあるNA-ICAO患者では、再血管形成の成功率、術後の血流状況、周術期合併症、治療血管の再狭窄率、脳卒中の再発率が手技的および追跡評価のアウトカムとして記録されました。

11. 統計解析

すべてのデータはIBM SPSS Statisticsバージョン26.0を用いて処理・解析されました。時間、治療群およびそれらの相互作用が神経学的および認知機能スコア(mRS、NIHSS、MMSE、MoCA)に与える長期的影響を評価するために、二方向反復測定のANOVAが実施されました。被験者内因子は時間(T0、T1、T2)と定義され、被験者間因子は治療群(血管再灌流療法対保存療法)として定義されました。この分析は「Analyze → General Linear Model → Repeated Measures」を通じてアクセスされました。

モークリーの球面性検定は分散共分散行列の等価性を調べるために用いられました。球面性仮定が破られた場合(オプション→表示 →効果量推定、記述統計、均質性検定)を適用しました。有意な主効果または時間・×グループ相互作用が検出された場合、タイプI誤差を制御するためにボンフェローニ補正を用いた事後多重比較が実施されました(一般線形モデル→反復測定→→選択肢解析→主効果比較)。有意な相互作用については、各治療群内の時間点間および各個別の時点における処理群間の違いを調査する簡単な効果分析が行われました。

単純な効果分析は、Analyze → General Linear Model → Repeated Measures → Define → EM Means → Defined by Group → Simple effects Compare simple effects)を通じてアクセスされました。効果量は部分的なη²として報告されました。グラフ→レガシーダイアログ→線 → 多変数平均を用いて縦方向の変化を可視化するために、グラフ(誤差バー付き線プロット)が作成されました。両側統計検定が用いられ、有意水準はα = 0.05に設定されました。p値<0.05は統計的に有意と解釈され、p < 0.01は非常に有意と解釈されました。

Results

参加者フロー

合計66名の症状のあるNA-ICAO患者が評価され、無作為化され、EVT群(n=32)または保守的医療療法群(n=34)に割り当てられ、全員が割り当てられた治療を受け、12か月の追跡観察を完了しました。詳細な参加者の流れは 図1に示されています。

一般資料

ベースラインの人口統計学的および血管リスクプロファイルは、EVT群(n=32)と保守的医療療法群(n=34)で比較可能であり、技術的なアウトカムが治療前の不均衡によって影響を受けていないことが保証されました(

Discussion

本研究は、特にハサン型A/B病変に対する症状性NA-ICAOに対するEVTが、明確に定義された段階的プロトコルに基づいて指導されれば安全かつ再現性を持って実施できることを示しています。技術的成功率が100%であり、すべての治療患者でTICI 2b-3再灌流が達成されたことは、解剖学的に良好な症例におけるこの手技の実現可能性を強調しています。追跡調査への損失がないことは、縦断的観察の信頼性を高めます。これらの発見は、プロトコルの手続き的堅牢性と臨床現場での再現性の可能性を支持しています。

成功に影響を与える重要な手続きステップとチェックポイント

成功するEVTは、いくつかの重要な手続き段階の厳格な遵守に依存していました。まず、高品質な術前MRAまたはCTAと灌流画像検査を組み合わせて閉塞部位、切り株の形態、側支循環を正確に特定し、これらの要因が再開化の実現可能性を決定しました^18,19

Materials

List of materials used in this article

Name	Company	Catalog Number	Comments
3.0-テスラMRIスキャナー	GEヘルスケア	ディスカバリー MR750w	術前MRAおよびMRP画像診断
アポロ頭蓋内動脈ステントシステム	マイクロポート	3.0 mm & 時間;13mm	バルーン拡張式頭蓋内ステント
動脈鞘	照も	8F	大腿動脈アクセス鞘
アスピリン腸用被覆錠剤	バイエル	1日100mg	抗血小板療法
アトルバスタチンカルシウム錠	ファイザー	1日20mg	脂質低下療法
クロピドグレル硫酸水素錠剤	サノフィ	75mg/日	抗血小板療法
CT/CTAスキャナー	シーメンス・ヘルスケア	SOMATOMの定義AS 128スライス	術前CTAおよび血管造影
使い捨て塞栓保護傘	太界偉業医療	5.0mm / 6.0mm	介入時の遠位塞栓保護
薬剤被覆冠動脈バルーン拡張カテーテル	メドトロニック	4.0 mm & 時間;30mm	弾性反動を減らすための後拡張
ハイブリッドDSAオペレーティングシステム	(病院施設)	詳細は不明です	血管内手技のためのリアルタイム透視ガイダンス
IBM SPSS統計	IBM社	バージョン26.0	データ処理と統計解析
ヨウジキサノール注射	GEヘルスケア	320mg I/mL、80mg & ndash;100 mL	DSAのための血管造影
マイクロガイドワイヤー	朝日インテック	0.014インチ	遮蔽区間のナビゲーション
ニューロRX 頭蓋内バルーン拡張カテーテル	メドトロニック	2.00 mm &15mm	閉塞されたICAセグメントの前拡張
ニューロフォームEZステントシステム	ストライカー	4.0 mm & 時間;20mm	自己拡張式頭蓋内ステント
プロポフォール注射	アストラゼネカ	1%(10 mg/mL)	全身麻酔の誘導と維持
Protege RX テーパード頸動脈ステントシステム	コロビディエン	8–6mmと時間;40mm	自己膨張頸動脈ステント
スパイダーFX栓塞性防護装置	メドトロニック	5.0mm / 6.0mm	介入時の遠位塞栓保護