レビュー記事

出生前の大麻曝露に関する前臨床研究に用いられる多様な手法

86 閲覧数

⸱

DOI：

10.3791/69557

⸱

2026年6月5日

 ,  , 
1Departments of Pediatrics, University of New Mexico School of Medicine

この記事について

サマリー

出生前の大麻曝露(PCE)に関する前臨床研究では、トランスデルタ9-テトラヒドロカンナビノール(THC)やカンナビジオール(CBD)などの大麻が妊娠中者や発生中の胎児にどのように影響するかを調査するために、多様な手法を用いて調査しています。本レビューでは、さまざまな in vitro および in vivo 技術を紹介し、その利点と限界を説明します。

要約

アメリカ全土での大麻合法化により、特に妊娠中の人々の間で人間の使用が増加し、個人や胎児に対する潜在的な健康影響についての活発な科学的調査の必要性が高まっています。特にトランスデルタ9-テトラヒドロカンナビノール(THC)やカンナビジオール(CBD)などの前臨床研究は、刺激的な機会と大きな課題をもたらします。しかし、大麻の製剤、投与経路(経口、吸入、局所投与)、投与量のばらつきは、薬剤動態や生体利用率の違いにより有効性と安全性の評価に課題をもたらします。妊娠中や発達中の胎児に対する短期的および長期的な影響を含む大麻使用の潜在的な利益とリスクの両方を理解することは、神経発達への影響を理解する上で不可欠です。本レビューでは、細胞ベースのアッセイ、オルガノイドモデル、動物モデル、人工知能(AI)、機械学習(ML)などの in vitro および in vivo 手法を用いて、出生前カンナビノイド曝露(PCE)に関する前臨床研究を用い、方法論的限界とエビデンスに基づく治療開発への示唆を評価します。

概要

アメリカ産婦人科学会(ACOG)やアメリカ小児科学会(AAP)などの全国的な専門団体は、妊娠中または妊娠を計画している人に対して大麻の使用を中止または避けるべきだと推奨しています。2025年8月時点で、24州とコロンビア特別区が成人の娯楽用大麻を合法化しています2(図1)。大麻は妊婦に連邦で違法に最も一般的に使用されている薬物です。3.出生前のカンナビノイド曝露率(PCE)は上昇しており、2012年の妊娠の5.5%から2022年には9%に増加しています。米国の妊娠中の大麻使用率は3.9%から16%の範囲です。植物のカンナビス・サティバには、500以上の化学物質と144種類の異なるカンナビノイドが含まれており、その精神活性および医療特性を担っています。そのうち最も一般的なのはトランスデルタ9-テトラヒドロカンナビノール(THC)とカンナビジオール(CBD)です。THCは大麻のハイ感と依存性の原因となる主な向精神性カンナビノイドです。大麻の花に含まれるTHCの量は、過去20年間で1990年代の5%から近年では40%以上に急速に増加しています5。

妊娠中の人々の間での使用が増加しているのは、大麻が不安、ストレス、睡眠、うつ病の緩和に効果的であり、痛みや吐き気の緩和にもなるという一般的な認識が一因であると考えられています。また、大麻が天然と認識されているため、医薬品のより安全な代替品だという誤解もあります。しかし、妊娠中の大麻使用は胎盤を通過し、エンドカンナビノイド受容体(CB)1および2に結合するため、胎児に曝露されます。これらの受容体は生殖組織や胎盤で発現し、妊娠8,9週目には胎児の脳内で検出可能である。妊娠中の方が摂取した後、THCは急速に血流に入り、通常は吸入10回目から3〜10分、経口摂取11回目から1〜2時間で血漿のピークが発生します。慢性的な大麻使用は脂肪組織に蓄積・蓄積を引き起こすため、使用をやめても妊娠中にTHCの存在が残ることがあります。出産後、乳児は母乳を通じて曝露されることがあります12。研究によると、THCは母乳中に1回の使用後最大6日間、慢性使用では最大6週間、脂肪貯蔵庫に蓄積するため検出されることが示されています。

妊娠中と発育中の胎児の両方にリスクが存在することは、大麻使用の環境で知られています。大麻を使用する妊婦は、交絡因子を調整しても妊娠高血圧、子癇前症、胎盤早期剥離など複数の合併症のリスクが高まります。PCEは、早産の可能性増加、妊娠周数に比べて小さいこと、そして15歳、16歳の乳児の低出生体重と独立に関連していることが示されています。PCE後の異常発達は思春期から成人期にかけて続き、記憶力、衝動制御、問題解決能力、言語発達の低下が変化します17,18,19。妊娠中や授乳中に使用しても安全と証明された大麻の量は一度もありません。

大麻は、経口製品(例:エディブル、カプセル/タブレット、チンキ剤、トローチ/フィルム、紅茶)、吸入製品(例:喫煙、ベイプ、濃縮液、スプレー)、または皮膚に塗布するもの(例:クリーム、ローション、バーム、パッチ)など、さまざまな形で加工されます。その中で喫煙が依然として主要な使用方法ですが、最近の傾向では成人の間で食用製品やベイピングの消費が増加していることが示されています。重要なのは、曝露経路が発症や作用の持続時間に影響を与えることです。吸入するとTHCは急速に吸収され、血漿濃度が高く、効果の発現が早まります。経口投与では発現が遅れますが、作用の持続時間はより長くなります。局所および舌下型の全身吸収は変数21です。また、ターゲットを絞った送達と生体利用率を向上させるための新しい投与方法も開発されています。新しいモデルが継続的に開発される中で、現在の文献状況をレビューし、可能な限り曝露パラダイムの標準化を検討して結果の適用性を向上させることが重要です。

範囲と構成
本方法に焦点を当てたレビューでは、PCEにおけるカンナビス/カンナビノイドの研究に用いられた前臨床モデルと曝露パラダイムを要約・比較し、その厳密さと翻訳への影響について論じます。2026年までに発表された論文の文献検索がPubMedで行われました。キーワードには、出生前カンナビノイド/大麻/マリファナ曝露、前臨床モデル、妊娠におけるカンナビノイドの影響、子孫の結果が含まれていました。選考基準は英語、PCEに焦点を当てた前臨床研究であり、独自研究、レビュー、メタアナリシスを含む場合がありました。

現実世界の異質性と多様な形態や可変な効力を結びつけ、前臨床的方法論の選択(経路、製剤、用量、タイミング)が結論に影響を与える理由を考慮することが重要です。モデル設計やPCE関連論文の解釈には、曝露モード、線量、頻度、曝露期間の詳細など重要な考慮事項が必要です。

レビューと展望

PCEの前臨床研究は、THCやCBDなどのカンナビノイドの複雑な効果を理解する上で重要な役割を果たし、投与量、投与経路、環境要因などの実験条件の制御など、多くの利点があります。動物モデルや in vitro 研究は、外部要因を制御する能力により、大麻の生物学的および分子的な作用機序を解明するのに役立ちます。PCEの前臨床研究は、特に脆弱な集団におけるカンナビノイド投与に倫理的な懸念が生じる臨床用カンナビノイド研究の重要な補完です。神経保護の可能性をさらに理解し、大麻使用のリスクを抑えるためにはさらなる研究が必要です。

in vitro モデル
in vitro モデルは特定の細胞応答をより孤立し定義された方法で研究する方法を提供しますが、複雑な全身システムを再現できないという大きな制約があります。カンナビス使用の in vitro モデルは、生体外の細胞や組織に対する大麻およびその成分の影響を研究するために用いられています。これらのモデルは、大麻の生物学的メカニズムの調査、その潜在的な治療効果の評価、使用に伴う潜在的リスクの評価に価値があります。胎盤栄養芽細胞株は胎盤機能障害や母体から胎児間のカンナビノイド移行の研究に用いられてきました。ある研究では、ヒト絨毛外栄養層細胞株(HTR8/SVneo)を用いて、THCが細胞増殖(48時間曝露後)、侵入、ミトコンドリア機能に与える影響を分析し、細胞増殖と侵入が有意に減少し、ミトコンドリア機能が悪影響を受けていることが分かった。別の研究では、绒毛膜がん由来のヒト栄養芽細胞株(BeWo細胞)を用いており、これらはTHCによる胎盤栄養交換や代謝ストレスの研究によく用いられています。ヒト絨毛性ゴナドトロピン(hCG)の分泌減少と、胎児の成長に 重要なホルモンであるヒト胎盤ラクトゲンおよびインスリン成長因子2の産生を引き起こすことが判明しました(図2)。

生理学的基盤薬理動態(PBPK)モデルは、in vitroデータと他の情報(例:人間の生理学)を組み合わせて、薬物動態の挙動を予測することを目的としたin vitroモデルの例です。THCおよび11-ヒドロキシデルタ-9-テトラヒドロカンナビノール(11-OH-THC)向けのPBPKモデルが開発されました。11-OH-THCはTHC24の主な活性代謝物であり、非常に強力で持続時間も長く持続します。THCは吸引で投与され、健康な非妊娠グループに静脈注射で投与され、モデルの検証を行いました。その後、このモデルを用いて、妊娠中の人々へのTHC曝露を倫理的な懸念から外挿し予測しました。

これらの in vitro 研究は特定の研究において重要ですが、大きな制約は一般性発達や多系統への影響など、より複雑な結果を調査できないことです。これらのモデルは、異なる細胞タイプや組織間の完全な相互作用がないため、 生体内 システムの複雑さや生理学的関連性を完全には再現していません。

オルガノイドモデル
オルガノイドモデルは幹細胞から来た三次元(3D)ミニ臓器を提供し、人間の組織の複雑さを模倣することで、in vitroモデルの限界の一部を克服できます。しかし、オルガノイドモデルは免疫細胞や血管のような重要な要素を欠くことが多いため、複雑な全身的相互作用の観察には適していません。オルガノイドモデルは、従来の細胞培養と動物モデルのギャップを埋め、人間に関連する3Dシステムを提供し、実際の薬物挙動をより正確に予測します(図2)。オルガノイドは、特に発達中の脳に対する大麻の影響を調査する上で貴重なツールであることが証明されています。海馬26や小脳27、その他の脳領域に対してパターン化された脳領域特異的オルガノイドが生成され、人間の脳の発達や疾患をモデル化する方法を提供しています。脳オルガノイドを用いた研究により、大麻とその成分が脳に与える影響、特にTHCとCBDに関する重要な知見が明らかになりました。

Aoらによる研究では、ヒト胚性幹細胞(hESC)を用いてPCEをモデル化し、脳オルガノイドを組み立て・培養しました。THCへのオンチップ曝露下では、脳オルガノイドは神経細胞の成熟が低下し、CB1受容体のダウンレギュレーションが行われ、神経突起の成長が阻害され、自発的な神経細胞発火が減少しました。この発見は、THCが脳の発達、特に皮質ニューロンの成熟に与える潜在的な悪影響を浮き彫りにしています。Mirandaらは、2つのヒト誘導多能性幹細胞株(hiPSCs)を用いて神経細胞に分化し、分化19日目から30日目にかけて1〜10μM濃度でTHCとCBDに曝露しました。これにより機能障害ニューロンの形成が促され、PCEと精神疾患の関連性の説明が示唆されています。THC処理されたニューロンはシナプスおよびグルタミン酸シグナル伝達の変化も見られました。したがって、オルガノイドモデルはTHCが特定の脳細胞タイプに悪影響を及ぼすことを明らかにしています。

妊娠中の人に大麻を投与する倫理的な懸念から、オルガノイドは出生前発達期の曝露の影響を研究する上で非常に貴重な手段となり得ます。この時期は脳が特に脆弱な時期です。従来の細胞モデルや動物モデルは人間の神経系を完全に表現するのに限界があり、オルガノイドは大麻曝露が神経発達に与える影響を調査するのにより適したシステムとなっています31。オルガノイド研究は大きな進展を遂げていますが、オルガノイド培養内の再現性や異質性といった課題は依然として解決されていません。オルガノイドの血管形成の欠如も制約ですが、この問題を克服するためのバイオエンジニアリング的アプローチが模索されています。今後のオルガノイドを用いた研究は、大麻が発達中の神経系に与える影響を包括的に理解し、公共政策や医療ガイドラインを形成するために極めて重要となるでしょう。30。

生体内 モデル
このモデルタイプは生物学的効果の観察や毒性、代謝、全体的な有効性の評価においてより特異的かつ信頼性が高いです。結果の解釈には注意が必要です。なぜなら、その発見は人間の集団に直接反映されないからです。生 体内 での大麻使用の前臨床モデルは、THCやCBDなどのカンナビノイドが行動、脳機能、潜在的な治療効果に与える影響を研究できます。これらのモデルは、研究者が大麻が身体や脳に与える影響を理解するのに役立ち、大麻関連の問題やその他の疾患の潜在的な治療法の開発に不可欠です。これらのモデルは、管理された環境下で大麻がプロセスに与える影響や、代謝、心血管、神経発達の結果への影響を探ることを可能にします(11)。これらのモデルでは線虫から非ヒト霊長類まで、さまざまな種が使用されています(図3)。

よく使われる種の一つに Caenorhabditis elegans(C. elegans )があります。これは遺伝子の重複が人間と約60%〜80%で、寿命は2〜3週間32秒と短いためです。これらは細胞、分子、遺伝の各レベルでの基礎発達を研究するのに役立ちます。 C. elegans は機能的なECSを持ち、エンドカンナビノイド配位子、酵素、受容体からなるが、哺乳類系よりも原始的である33。 C. elegans を用いるモデルは、出生前の大麻曝露と大麻毒性の影響を調査しています

ショウジョウバエ( Drosophila melanogaster)は、大麻が脳機能や寿命に与える影響を調べる別のモデルです。寿命は比較的短く(50〜90日)、ゲノムは人間と似た70%です。彼らは神経系がよくマッピングされており、脳機能の調査に有用です。しかし、欠点としては、海馬のような複雑な脳構造が存在せず、ECS35も存在しないことです。

エンドカンナビノイドシステム(ECS)は、特に齧歯類や非ヒト霊長類(NHP)35において、脊椎動物種全体で高度に保存されています。高い保存率により、人間の健康や疾患に広く応用できるトランスレーショナルリサーチが可能となっています。 C. elegansと同様に、ゼブラフィッシュ(Danio rerio)も前臨床大麻曝露のモデル化に用いられ、寿命は約3年、人間に似たゲノムを持っています。ゼブラフィッシュは機能的なECS/カンナビノイド受容体を持ち、カンナビノイドの機能や初期発生の研究に一般的なモデル生物となっています。ゼブラフィッシュは胚や幼虫の急速な発育から発生研究に有用であり、初期段階では体の透明性が顕著です。そのため、ゼブラフィッシュは大麻が胚発生、行動、神経発達、神経炎症に与える影響を調査するために用いられています。36。

あまり一般的ではありませんが、ヒヨコ胚モデルは大麻曝露の影響を調査するために利用できます。このモデルは、妊娠初期にTHC投与後の胚毒性効果と胚の生存率低下を示している37。このモデルは利用は限定的かもしれませんが、倫理的制約により答えが難しい特定の問いに対する洞察を提供する可能性があります。

広く使われている生体内モデルは、遺伝的・生理学的に人間に似ているため、齧歯類(マウスやラット)です。特にマウスは遺伝子操作が可能で、これは大きな利点となります。ラットは行動的により複雑であるため、社会的相互作用、学習と記憶、恐怖や不安の研究に有用であり、これらの変化はPCE後に人間で見られる(41,42)。齧歯類は、CB受容体、内因性配位子、そしてエンドカンナビノイドの生合成と分解を担う酵素と類似したエンドカンナビノイドシステム(ECS)を共有しています。齧歯類を用いて大麻曝露の複数の側面を調査するモデルは数多く存在します。齧歯類モデルの欠点の一つは、妊娠期間が人間よりもはるかに短いため、脳の発達の大部分が出生後で行われることです。

最後に、NHPモデルは、報酬、認知、記憶、運動協調、神経発達などの生物学的および行動的類似性がより近いため、人間にとってより高い翻訳的関連性を提供します(43)。最も人気のあるNHPモデルはアカゲザルとリスザルです。リスザルは確実に自己投与できるTHC44を摂取できるため、大麻の報酬効果の研究や大麻使用障害(CUD)治療の検討が可能です。アカザルはTHCクッキーを確実に食べることができ、子孫の肺の発達や機能に有害であることがわかっています45。継続的な摂取の利点により用量の変更が可能ですが、費用や規制上の要件が多くの科学者にとって、そのトランスレーショナルな効果にもかかわらずNHPモデルの追求を妨げる要因となっています。

すべての生体内モデルには、大麻の投与方法や使用量という複雑な要素があります。大麻はさまざまな方法で摂取でき、歴史的にはIPや皮下注射(SC)による大麻成分の注入が用いられていました。注射は他の投与法に比べてファーストパス代謝により大きな役割を果たし、効果の発症を遅らせることができます。ガベージは経口摂取を望む場合にも頻繁に使われており、大麻が消化器系に曝露されるという利点があります。これらの方法は適切である場合もありますが、注射やガベージの使用は動物に大きなストレス(および生理的変化)を引き起こす可能性があり、臨床的な転移性にも懸念があります。研究者たちは、蒸気吸入モデルや様々な経口製品など、人間の大麻使用パターンをよりよく反映する方法の開発を進め、前臨床研究の翻訳価値向上を目指しています。さらに、大麻が不安やうつに似た行動、さらには認知機能(学習、記憶、注意力)にどのように影響するかを調査しています。これまでのPCE研究は、人間での報告に似た長期的な認知的および情動行動障害を一貫して示しています41,46

特にTHCエディブルを含む自発的消費の研究モデルは、経口摂取を選ぶ個人に大麻がどのように影響するかをよりよく理解するために用いられています。自発的経口投与パラダイムの例としては、マウスにチョコレートゼラチン(THC-E-gel)を用いて自発的に高用量摂取を促すモデル(47 )、ラットにおける中程度の妊娠中のTHC曝露のためにミニチョコレートクッキーとTHCを混ぜたピーナッツバターを用いた任意の摂取モデル(48)があります。任意摂取はガヴェッジ投与のストレスを軽減する利点がありますが、実際の摂取量によって用量が異なる可能性があるため、投与量を解釈するために血清測定が必要になる場合があります。

動物モデルは、行動障害や神経病理学的変化など、 vitro で評価できない複雑なエンドポイントの研究に有用です。動物モデルは、大麻使用の減少や再発防止に役立つ治療法を評価することも可能です。これらは、倫理的な理由から人間で調査が困難または不可能な大麻の使用や乱用の側面を研究する手段を提供します。

前臨床研究の状況は、主に技術の進歩によって変化しています。従来の動物モデルは依然として重要ですが、動物モデルの限界により革新的な手法の採用が増えています。具体的には、種の違い、倫理的配慮、そして動物モデルが人間の反応を正確に再現できない可能性があるという事実が、新たなアプローチの開発を促し続けています。計算モデリングは、特定の科学的問いに対してより人間に関連するデータを提供し、動物実験の必要性を減らすことができます。

人工知能(AI)と機械学習(ML)
AIと機械学習は前臨床研究を変革しています(図2)。MLは、データ分析やモデリングの向上のために大麻関連の研究でますます活用されています。Ngらによるスコーピングレビューでは、MLアルゴリズムが大麻使用のリスクや要因の予測、大麻に関する情報抽出に利用できることが強調されました。アルゴリズムに関連する課題は、結果にバイアスが導入されたことでした。AIや機械学習は人間に関連するデータを生成しますが、訓練対象となるデータの質や性質に大きく依存するため、結果にバイアスが混じることがあります。

前臨床研究は、カンナビスおよびカンナビノイドの多面的な効果を理解するために不可欠です。 表1は 、本レビューで論じた前臨床モデルクラスの主要な利点と制限を比較しています。多様な動物モデルを活用し、方法論を継続的に洗練させることで、科学者たちは安全で効果的な大麻由来医薬品の開発に必要な証拠を提供し、公衆衛生の意思決定に役立てることを目指しています。

結論

大麻曝露の方法論に関する質の高い研究、特に出生前の曝露モデルは非常に重要です。前臨床研究アプローチは、大麻の複雑な効果を理解し、潜在的な治療応用を特定し、大麻関連疾患の安全かつ効果的な治療法を開発するための貴重なツールを提供します。妊婦の間での使用が増加していることで、これらの前臨床的発見は有望ですが、これらの研究には主要な限界があることを強調することが重要です(表1参照)、 in vitro 実験による全身システムの再現性の欠如、オルガノイドの再現性・異質性、血管形成の欠如、動物モデルにおける種の違い、AI/MLバイアスリスクなどです。さらに、前臨床大麻研究における規制上の障壁は、研究資料へのアクセスを妨げ、管理上の課題を生むことがあります。大麻は依然としてスケジュールI物質であり、最高レベルの規制監督の対象となっており、乱用の可能性が高く、連邦レベルでは医療用途が認められていませんが、医療用途のためにスケジュールIII物質への移行が推奨されています。

特に出生前利用を中心とした前臨床研究の今後の方向性では、可能な限り曝露パラダイムの標準化を図り、モデル間のトランスレーショナルアラインメントを改善する必要があります。使用される製品の効果(カンナビノイド含有量と純度、THC濃度の大幅な上昇)や配合の比較可能性の差異は、現時点で研究の比較において大きな障害となっています。投与量、投与経路、曝露の妊娠期間(三三ヶ月)を記録し、臨床結果への翻訳を図る必要があります。また、住居、育児、ストレスなどの環境要因を調べる前臨床研究も実施すべきです。前臨床モデルの使用は、臨床試験を行う倫理的に適さない妊婦や胎児にとって特に重要です。

特定の適応症で利益が見られることを踏まえ、これらの発見が実際の結果にどのように結びつくかを理解するためには、ヒトでの臨床試験が不可欠です。大麻は慢性・神経障害性疼痛の緩和(51,52)、吐き気や嘔吐(53,54)を和らげることができます。大麻はまた、妊娠中の母体貧血の増加や、出生体重の減少や集中治療の必要性などの新生児問題など、いくつかの有害な影響ももたらします55。したがって、現在の文献の乏しさは、方法論的に厳密な前臨床研究と人間研究を慎重に組み合わせて、大麻使用の最も安全かつ効果的な適応を見極めることが求められています。

まとめると、前臨床研究は大麻とその治療応用の理解を深める上で重要な役割を果たしています。これらの研究は、作用機序、潜在的な利益、潜在的なリスクに関する貴重な洞察を提供し、将来の臨床試験や新しい大麻ベースの治療法の開発への道を開き、健康判断の参考にします。妊娠中の大麻使用が重大な神経発達リスクをもたらすという強い証拠があります。今後は、人間と動物の研究を結びつけたトランスレーショナルリサーチが、PCEによる被害の全体像を描き、最終的には壊滅的な影響を克服・治療する方法を見つけるために重要です。

figure-results-1
図1:アメリカ合衆国における娯楽用大麻合法化のタイムライン。1970年からは包括的薬物乱用(CSA)および管理法が制定されました。この連邦法は、大麻を含む規制薬物の製造、流通、所持の規制を確立しました。アメリカ合衆国議会は、州に連邦法を模倣または遵守することを義務付けることができず、その結果、州が大麻などの物質の合法性を規制する地方法を制定することになります。最初にレクリエーション用大麻の使用を合法化した州は、2012年にワシントン州とコロラド州でした。それ以来、50州中24州とコロンビア特別区が娯楽用大麻の使用を合法化しました。 この図の拡大版はこちらをクリックしてご覧ください。

figure-results-2
図2: in vitro オルガノイドおよびAIモデル。細胞培養株などの in vitro モデルは、生体外の細胞や組織の構成要素の研究を支援します。オルガノイドは、人間の臓器の構造や機能を模倣した三次元組織培養です。これらのモデルは脳のオルガノイドから人間の脳のオルガノイドまで多岐にわたります。幹細胞株は大麻研究でも一般的に使用されています。近年では、人工知能(AI)や機械学習(ML)が大麻研究に影響を与えるモデルの開発に活用されています。 この図の拡大版はこちらをクリックしてご覧ください。

figure-results-3
図3: in vivo モデル。 前臨床大麻研究で一般的に用いられる 生体内 モデルの図示で、線虫や非ヒト霊長類などの動物が含まれます。これらのモデルは、行動、脳機能、治療効果の可能性など、さまざまな関心分野の研究に役立ちます。 この図の拡大版はこちらをクリックしてご覧ください。

使用方法主な利点制限
in vitro実験 実験パラメータの高い制御複雑な全身システムや生物学的プロセスを再現できない
動物や人間の研究に対する倫理的優位性体内の化合物の全身的影響を捉えきれません
特定の細胞応答とメカニズムを単離する生体内での効果に直接結びつかない所見
高スループットスクリーニングに適合
低コストで、通常比較的速い
オルガノイドモデル人間に関連する3Dシステムの提供多くの場合、再現性が限られています
現実世界の薬物行動を分析できる免疫細胞や血管(血管形成)などの重要な要素が欠けている
複合作用が人間の臓器に与える影響酸素や栄養の供給が限られている
神経発達に対する複合的影響異質性
生体内実験管理環境(用量と投与)種の違い
人間研究に対する倫理的優位性倫理的不利
自己管理モデルその結果は、人間の反応に直接翻訳することはできません
蒸気吸入モデル厳格な規制とコンプライアンス基準
行動、脳機能、治療効果への影響を研究できる高価で時間もかかります
公衆衛生の意思決定に情報を提供すること
AI/ML人間関連データ結果へのバイアス導入の可能性
動物研究の必要性を減らす
化合物使用に寄与するリスクと要因の予測

表1: 出生前大麻曝露に関する前臨床研究で用いられるさまざまな方法の主な利点と限界。

開示事項

著者には開示すべき利益相反はありません。

謝辞

ニューメキシコ大学健康科学センター研究割り当て委員会助成金、ニューメキシコ大学小児科、ニューメキシコ大学新生児科の支援を受けています。

参考文献

  1. Ryan, S. A., Ammerman, S. D., O'Connor, M. E. Marijuana Use During Pregnancy and Breastfeeding: Implications for Neonatal and Childhood Outcomes. Pediatrics. 142 (3), e20181889 (2018).
  2. UNODC. World Drug Report 2025. United Nations publication. , (2025).
  3. American College of Obstetricians and Gynecologists. Cannabis use during pregnancy and lactation. Committee Opinion N. 722. Obstet. Gynecol. 146, 600-611 (2025).
  4. Richardson, K. A., Hester, A. K., McLemore, G. L. Prenatal cannabis exposure - The "first hit" to the endocannabinoid system. Neurotoxicol Teratol. 58, 5-14 (2016).
  5. ElSohly, M. A., et al. Changes in Cannabis Potency Over the Last 2 Decades (1995-2014): Analysis of Current Data in the United States. Biol Psychiatry. 79 (7), 613-619 (2016).
  6. Chang, J. C., et al. Beliefs and attitudes regarding prenatal marijuana use: Perspectives of pregnant women who report use. Drug Alcohol Depend. 196, 14-20 (2019).
  7. Young-Wolff, K. C., et al. Perceptions About Cannabis Following Legalization Among Pregnant Individuals with Prenatal Cannabis Use in California. JAMA Netw. Open. 5 (12), e2246912 (2022).
  8. Rokeby, A. C. E., Natale, B. V., Natale, D. R. C. Cannabinoids and the placenta: Receptors, signaling and outcomes. Placenta. 135, 51-61 (2023).
  9. Mato, S., Del Olmo, E., Pazos, A. Ontogenetic development of cannabinoid receptor expression and signal transduction functionality in the human brain. Eur. J. Neurosci. 17 (9), 1747-1754 (2003).
  10. Grotenhermen, F. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of cannabinoids. Clin Pharmacokinet. 42 (4), 327-360 (2003).
  11. Krishnan, P., Yen, E. The changing landscape of cannabis use: impact on maternal health and neonatal outcomes. Pediatr. Res. 99 (2), 451-461 (2025).
  12. Substance Abuse and Mental Health Services Administration (SAMHSA, 2024). . Marijuana and pregnancy. Learn about marijuana risks. , (2024).
  13. Bertrand, K. A., et al. Marijuana Use by Breastfeeding Mothers and Cannabinoid Concentrations in Breast Milk. Pediatrics. 142 (3), e20181076 (2018).
  14. Young-Wolff, K. C., et al. Prenatal Cannabis Use and Maternal Pregnancy Outcomes. JAMA Intern Med. 184 (9), 1083-1093 (2024).
  15. Lo, J. O., et al. Prenatal Cannabis Use and Neonatal Outcomes: A Systematic Review and Meta-Analysis. JAMA Pediatr. 179 (7), 738-746 (2025).
  16. Sharapova, S. R., et al. Effects of prenatal marijuana exposure on neuropsychological outcomes in children aged 1-11 years: A systematic review. Paediatr Perinat Epidemiol. 32 (6), 512-532 (2018).
  17. Badowski, S., Smith, G. Cannabis use during pregnancy and postpartum. Can Fam Physician. 66 (2), 98-103 (2020).
  18. Lin, A., et al. Prenatal cannabinoid exposure: why expecting individuals should take a pregnancy pause from using cannabinoid products. Front Pediatr. 11, 1278227 (2023).
  19. Baldwin, G. T., et al. Current Cannabis Use in the United States: Implications for Public Health Research. Am J Public Health. 114 (S8), S624-S627 (2024).
  20. Ebbert, J. O., Scharf, E. L., Hurt, R. T. Medical Cannabis. Mayo Clin Proc. 93 (12), 1842-1847 (2018).
  21. Walker, O. S., et al. Delta-9-tetrahydrocannabinol inhibits invasion of HTR8/SVneo human extravillous trophoblast cells and negatively impacts mitochondrial function. Sci Rep. 11 (1), 4029 (2021).
  22. Walker, O. S., et al. Delta-9-tetrahydrocannabinol disrupts mitochondrial function and attenuates syncytialization in human placental BeWo cells. Physiol Rep. 8 (13), e14476 (2020).
  23. Patilea-Vrana, G. I., Unadkat, J. D. Development and Verification of a Linked Δ9-THC/11-OH-THC Physiologically Based Pharmacokinetic Model in Healthy, Nonpregnant Population and Extrapolation to Pregnant Women. Drug Metab Dispos. 49 (7), 509-520 (2021).
  24. Patilea-Vrana, G. I., Unadkat, J. D. Quantifying Hepatic Enzyme Kinetics of (-)-Δ9-Tetrahydrocannabinol (THC) and Its Psychoactive Metabolite, 11-OH-THC, through In Vitro Modeling. Drug Metab Dispos. 47 (7), 743-752 (2019).
  25. Sakaguchi, H., et al. Generation of functional hippocampal neurons from self-organizing human embryonic stem cell-derived dorsomedial telencephalic tissue. Nat Commun. 6, 8896 (2015).
  26. Muguruma, K., et al. Self-organization of polarized cerebellar tissue in 3D culture of human pluripotent stem cells. Cell Rep. 10 (4), 537-550 (2015).
  27. Ao, Z., et al. One-Stop Microfluidic Assembly of Human Brain Organoids to Model Prenatal Cannabis Exposure. Anal Chem. 92 (6), 4630-4638 (2020).
  28. Miranda, C. C., et al. hiPSC-Based Model of Prenatal Exposure to Cannabinoids: Effect on Neuronal Differentiation. Front Mol Neurosci. 13, 119 (2020).
  29. Estudillo, E., et al. Modeling the Effect of Cannabinoid Exposure During Human Neurodevelopment Using Bidimensional and Tridimensional Cultures. Cells. 14 (2), 70 (2025).
  30. Chen, B., et al. Organoids as preclinical models of human disease: progress and applications. Med Rev (2021). 4 (2), 129-153 (2024).
  31. Zhang, S., et al. Caenorhabditis elegans as a Useful Model for Studying Aging Mutations. Front Endocrinol (Lausanne). 11, 554994 (2020).
  32. Estrada-Valencia, R., et al. The Endocannabinoid System in Caenorhabditis elegans. Rev Physiol Biochem Pharmacol. 184, 1-31 (2023).
  33. Scheffer, L. K., et al. A connectome and analysis of the adult Drosophila central brain. Elife. 9, e57443 (2020).
  34. Silver, R. J. The Endocannabinoid System of Animals. Animals (Basel). 9 (9), 686 (2019).
  35. Lachowicz, J., et al. Zebrafish as an Animal Model in Cannabinoid Research. International Journal of Molecular Sciences. 24 (13), 10455 (2023).
  36. Psychoyos, D., Hungund, B., Cooper, T., Finnell, R. H. A cannabinoid analogue of Delta9-tetrahydrocannabinol disrupts neural development in chick. Birth Defects Res B Dev Reprod Toxicol. 83 (5), 477-488 (2008).
  37. Bryda, E. C. The Mighty Mouse: the impact of rodents on advances in biomedical research. Mo Med. 110 (3), 207-211 (2013).
  38. Chang, M. C. J., Grieder, F. B. The continued importance of animals in biomedical research. Lab Anim. 53, 295-297 (2024).
  39. Vandamme, T. F. Use of rodents as models of human diseases. J Pharm Bioallied Sci. 6 (1), 2-9 (2014).
  40. Campolongo, P., et al. Developmental consequences of perinatal cannabis exposure: behavioral and neuroendocrine effects in adult rodents. Psychopharmacology (Berl). 214 (1), 5-15 (2011).
  41. Carter, C. S., Richardson, A., Huffman, D. M., Austad, S. Bring Back the Rat!. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 75 (3), 405-415 (2020).
  42. Tarantal, A. F., Noctor, S. C., Hartigan-O'Connor, D. J. Nonhuman Primates in Translational Research. Annu Rev Anim Biosci. 10, 441-468 (2022).
  43. Justinova, Z., Tanda, G., Redhi, G. H., Goldberg, S. R. Self-administration of delta9-tetrahydrocannabinol (THC) by drug naive squirrel monkeys. Psychopharmacology (Berl). 169 (2), 135-140 (2003).
  44. Shorey-Kendrick, L. E., et al. Effects of maternal edible THC consumption on offspring lung growth and function in a rhesus macaque model. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 328 (3), L463-L477 (2025).
  45. Jenkins, B. W., Moore, C. F., Jantzie, L. L., Weerts, E. M. Prenatal cannabinoid exposure and the developing brain: Evidence of lasting consequences in preclinical rodent models. Neurosci Biobehav Rev. 175, 106207 (2025).
  46. English, A., et al. A preclinical model of THC edibles that produces high-dose cannabimimetic responses. Elife. 12, RP89867 (2024).
  47. Davies, S., Dominguez, Z. M., Maxwell, J. R. Preclinical Model of Prenatal Delta-9-Tetrahydrocannabinol Exposure to Assess Its Impact on Neurodevelopmental Outcomes. J Vis Exp. (216), e68119 (2025).
  48. Ng, J. Y., Lad, M. M., Patel, D., Wang, A. Applications of machine learning in cannabis research: A scoping review. Eur. J Integr Med. 74, 102434 (2025).
  49. Ortiz, N. R., Preuss, C. V. . Controlled Substance Act. , (2024).
  50. Arthur, P., Kalvala, A. K., Surapaneni, S. K., Singh, M. S. Applications of Cannabinoids in Neuropathic Pain: An Updated Review. Crit Rev Ther Drug Carrier Syst. 41 (1), 1-33 (2024).
  51. Barnes, M. P. Sativex: clinical efficacy and tolerability in the treatment of symptoms of multiple sclerosis and neuropathic pain. Expert Opin Pharmacother. 7 (5), 607-615 (2006).
  52. Blebea, N. M., Pricopie, A. I., Vlad, R. A., Hancu, G. Phytocannabinoids: Exploring Pharmacological Profiles and Their Impact on Therapeutical Use. Int J Mol Sci. 25 (8), 4204 (2024).
  53. Tafelski, S., Häuser, W., Schäfer, M. Efficacy, tolerability, and safety of cannabinoids for chemotherapy-induced nausea and vomiting--a systematic review of systematic reviews. Schmerz. 30 (1), 14-24 (2016).
  54. Gunn, J. K., et al. Prenatal exposure to cannabis and maternal and child health outcomes: a systematic review and meta-analysis. BMJ Open. 6 (4), e009986 (2016).

再版と許可

このJoVE記事のテキストまたは図の再利用許可をリクエスト

許可をリクエスト

タグ

THC CBD

関連記事