レビュー記事

うつ病と肺がん進行のメカニズム的関連:抗うつ薬の治療的意義

612 閲覧数

⸱

DOI：

10.3791/69574

⸱

2026年2月20日

 ,  , 
1Department of Thoracic Oncology, Shulan (Hangzhou) Hospital, Shulan International Medical College, Zhejiang Shuren University

この記事について

サマリー

本ナラティブレビューでは、うつ病と肺がんの進行を結びつける生物学的メカニズムを探り、神経内分泌および免疫経路に焦点を当てます。また、さまざまな抗うつ薬クラスの抗腫瘍効果の証拠も検討しています。これらの相互作用を理解することで、併存するうつ病を持つ肺がん患者の転帰を改善する統合治療戦略の策定に役立つ可能性があります。

要約

肺がんは世界的にがん関連死亡の主な原因であり続けています。うつ病は肺がん患者に多く見られ、生活の質を損なうだけでなく、複雑な生物学的経路を通じて疾患の進行や治療結果にも悪影響を及ぼします。以前は単なる心理的反応と考えられていましたが、うつ病は現在、肺がんと双方向の病態生理的相互作用を共有することが認識されています。本ナラティブレビューは、うつ病と肺がんの進行を結びつける分子メカニズムに関する現在の証拠を包括的に検証し、視床下部-下垂体-副腎(HPA)軸および交感神経系(SNS)の調節障害、サイトカイン介在炎症、BDNF/TrkBシグナル伝達に関与する肺-脳軸に焦点を当てています。また、抗うつ薬の潜在的な治療的意味、例えばアポトーシス、オートファジー、免疫調節への影響についても論じます。主な発見は、うつ病が慢性的なストレス経路を通じて腫瘍の進行を促進する一方で、抗うつ薬は複数のメカニズムでこれらの影響を打ち消す可能性があることを示唆しています。これらの経路を理解することで、統合治療戦略の策定や、うつ病併存を伴う肺がんの予後改善に役立つ可能性があります。

概要

肺がんは世界的に最も一般的な悪性腫瘍です。国際がん研究機関(IARC)の最新統計によると、2022年の世界では肺がんによる新規症例250万人、死亡者数が180万人に達し、悪性腫瘍による新規症例数と死亡数のそれぞれ12.4%と18.7%を占めています。肺がんは小細胞肺がん(SCLC)と非小細胞肺がん(NSCLC)の2つのサブタイプに分類されます。その中で、非小細胞肺がん(NSCLC)は肺がん症例の約80%を占めており、患者の大多数は進行した手術不可能なステージ2で診断されています。したがって、全身化学療法は患者の生存率と生活の質を向上させる主要な治療法です。近年、標的治療や免疫療法の大きな突破口が進み、一部の患者の生存期間が著しく延期されたにもかかわらず、全体的な予後は依然として芳しくなく、治療抵抗性や再発が臨床実践において大きな課題となっています4。

うつ病は、悲しみ、興味や喜びの喪失、睡眠や食欲の障害など、一連の独特な現象学的特徴を特徴とする慢性的な気分障害であり、がん患者に共通する心理的苦痛の形態です。最近の研究結果では、がん診断後のうつ病リスクが他の病気と比べて高く、がん患者の死亡率が増加していることが示されています6.7。疫学調査によると、うつ病はすべてのがんサブタイプの中で肺がんで最も多く見られます。がん患者のうつ病の平均有病率は約15%であり、肺がん患者では臨床的に有意なうつ病や不安症状の割合が21%から44%の範囲で、他のがん集団の7%から23%よりもはるかに高いです88。うつ病の併存は複数のがんに存在しますが、肺がんは最も有病率が高く、特にHPAと免疫の結合に関与する明確なメカニズムパターンを示します。過去のレビューでは、神経内分泌調節障害と抗うつ薬の抗腫瘍作用を結びつける統合的な枠組みは示されていません。しかし、うつ病と肺がんの進行を結びつける分子メカニズムは断片的で、十分に合成されていません。

本ナラティブレビューでは、うつ病に関連する神経内分泌および免疫の変化が肺がんの進行にどのように影響するかに関する現在の証拠を統合し、抗うつ薬使用のメカニズム的および治療的含意を検討します。私たちは主にNSCLCに関連する前臨床および臨床的エビデンスに焦点を当て、HPA/SNS軸、炎症性シグナル伝達、肺-脳軸という3つの主要な生物学的システムを探ります。これらは腫瘍の進行を媒介する相互依存的なネットワークを形成しています。多くの抗うつ薬がこれら同じシグナル伝達経路を調節するため、気分と腫瘍調節における二重の役割の可能性は、より詳しく検討されるべきです。これらの双方向生物学的関連を理解することで、肺がんおよび併存うつ病患者の転帰を改善する統合的治療アプローチの指針となる可能性があります。

レビューと展望

このナラティブレビューは、PubMed、Web of Science、Google Scholarでの包括的な文献検索を2025年まで行い、「うつ病」「肺がん」「抗うつ薬」「HPA軸」「交感神経系」「炎症」「BDNF」「SSRIs」「SNRIs」などのキーワードを用いて行いました。前臨床および臨床研究の両方を含み、メカニズムや治療効果を探りました。

1. うつ病と肺がん予後との臨床的関連

増加する証拠は、がん患者のうつ病や不安が医療費の増加とがん治療の継続率の低下と関連していることを示しています。アメリカ合衆国の5,055人のがん患者を対象とした回顧的データ分析では、うつ病患者は非うつ病患者に比べて年間の医療受診、救急外来受診、入院数が有意に多かったことが明らかになりました12。さらに、うつ病や不安は患者の快適さ、生活の質、適切な治療判断能力に大きな影響を与え、生存に悪影響を及ぼす可能性があります13,14。Chen ら15は、うつ病を伴わない小細胞肺がん患者は、うつ病を患わない患者に比べて化学療法中の健康関連生活の質(HR-QOL)および生存率の低下リスクが高いことを発見しました(P < 0.01)。肺がん患者に焦点を当てた複数の前向き研究(8、16、17)では、うつ病スコアの上昇と肺がん死亡率のリスク増加と統計的に有意な関連があることが示されています。

2. うつ病が肺がん進行を促進する生物学的メカニズム

  1. 神経内分泌軸の調節障害
    慢性的な心理的ストレスはうつ病の中核的な特徴であり、体の2つの主要なストレス反応システム、すなわち視床下部-下垂体-副腎(HPA)軸と交感神経系(SNS)が持続的に活性化されます17。HPA軸は主にグルココルチコイド(GC)の分泌を媒介します。うつ病による慢性ストレス状態では、主要なGCであるコルチゾールの持続的に高いレベルが広範な免疫抑制効果を発揮します。前臨床研究では、グルココルチコイドがTリンパ球および好中球のアポトーシスを誘導し、抗原提示過程を阻害することで、体の適応抗腫瘍免疫応答を大幅に弱めることが示されています。後期非小細胞肺がん(NSCLC)患者を対象とした前向き研究では、治療前に情緒的苦痛(うつ/不安)を経験していた人は末梢血中のコルチゾール値が有意に増加し、臨床転帰の低下と密接に関連していました18。
    一方、SNSは主にアドレナリン(E)やノルアドレナリン(NE)などのカテコールアミンの分泌を媒介します19。ストレスの時期には、SNSは体の警戒心とストレスへの耐性を急速に高めます。しかし、慢性的なストレス下では、SNSの持続的な活性化は腫瘍微小環境におけるE、NE、その他の神経伝達物質の発現レベルを有意に上昇させます。NE/Eがβアドレナリン作動受容体に結合すると、腫瘍細胞の増殖、移動、侵襲を直接促進し、PKAやMAPK20などの下流シグナル伝達経路を活性化することでアポトーシスを抑制します。さらに、このシグナル伝達経路は血管内皮成長因子(VEGF)やその他の血管新生促進因子の発現を上方調節し、腫瘍の急速な成長に必要な栄養素を提供します21。
  2. 炎症反応
    腫瘍の発生と進行は、継続的な増殖シグナル伝達、成長抑制因子の回避、血管新生、細胞アポトーシス抵抗性、浸潤および転移の活性化を特徴とします。酸化ストレスは転写因子を活性化し、成長因子、炎症促進サイトカイン、ケモカイン、細胞周期調節分子、抗炎症分子など500以上の異なる遺伝子の発現を引き起こすことがあります。長期的な酸化ストレスは慢性炎症を調節し、がんの進行に影響を与える可能性があり、酸化ストレス、慢性炎症、がんの密接な関係を示唆しています。うつ病のマクロファージ/Tリンパ球理論によると、過度の炎症反応はうつ病を引き起こす可能性があります。いくつかの研究結果は、炎症がうつ病の発生と発症に関与していることを示しています。自殺で亡くなった人の末梢血および脳脊髄液で自然免疫メディエーターの発現が増加することが観察されており、これらのメディエーターは脳組織にも現れます22。メタアナリシスでは、大うつ病患者の末梢血中に炎症促進サイトカイン(IL-6、IL-8、IL-1β、TNF-α、可溶性IL-2受容体、C反応性タンパク質)のレベルが対照群と比較して高いことが明らかになりました23。縦断的な集団研究におけるCRPの高い値は、その後のうつ症状の可能性が高いことを示唆しており、免疫システムの活性化がうつ病の病理的要因である可能性を支持しています24。うつ病に関連する慢性ストレスは免疫細胞の構成や機能に深刻な影響を与えます。前臨床研究では、慢性ストレスが腫瘍組織内のエフェクターCD8+ T細胞および自然殺害細胞(NK)の割合と細胞毒性機能を有意に低下させることが一貫して示されています。
    同時に、ストレス状態は調節T細胞(Tregs)や骨髄由来抑制細胞(MDSC)などの免疫抑制細胞の募集と増殖を促進します25。これらの細胞は免疫抑制性サイトカイン(IL-10、TGF-βなど)を分泌し、阻害分子(PD-L1、CTLA-4など)を発現することで、腫瘍細胞を排除する能力を低下させることで、エフェクターT細胞の活動を直接阻害します。炎症反応には、トリプトファンをキヌレニンに分解する酵素であるインドレアミン2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)のアップレギュレーションも関与します。IDOは炎症促進サイトカインによって誘導され、T細胞機能を阻害しTregの増殖を促進することで免疫抑制に寄与し、免疫抑制的な腫瘍微小環境を作り出します。炎症性サイトカインはHPA軸の過剰な活性化を誘導し、ホスホリパーゼA2(PLA2)-プロスタグランジンE2(PGE2)-コルチコトロン放出因子経路26を通じてグルココルチコイド(GC)を放出します。免疫細胞のグルココルチコイド受容体(GR)を活性化することでリンパ球アポトーシスを誘導し、免疫機能を低下させる。GRはリンパ球の成長、分化、形換えに関与する遺伝子の発現を調節し、免疫細胞のテロメラーゼ活性を低減し、免疫老化を加速させるAP-1転写因子の活性を制御します。免疫抑制や加齢ががんへの感受性を高めることはよく知られています。
  3. 「肺脳軸」
    脳由来神経栄養因子(BDNF)は神経栄養タンパク質ファミリーに属する分泌タンパク質であり、神経発達と神経可塑性に重要な役割を果たします。BDNFは未成熟ニューロンの成長と発達を促進し、成熟ニューロンの生存能力を高め、その機能を強化する29。肺-脳軸は、中枢神経系と肺を結ぶ双方向の通信経路を表しています。慢性的な心理的ストレスによるストレスは、がん患者の感情障害を引き起こし、悪化させることがあります。健康な成人と比較して、感情障害を持つがん患者は海馬の灰白質容積が減少し、第三脳室の拡大を示します30。うつ病患者や慢性予測不能な軽度ストレス(CUMS)によって誘発されるうつ病モデルでは、BDNFおよびその受容体であるトロポミオシン受容体キナーゼB(TRKB)の発現が減少します。31。これによりニューロンの生存機能に一定の悪影響が及び、神経損傷への感受性が高まります。慢性的なストレスは脳内のBDNF発現を低下させ、肺-脳軸を通じた末梢プロセスに影響を与える可能性があります。新たな証拠は、中心BDNFの変化が末梢腫瘍微小環境に影響を与える可能性を示唆しており、BDNF/TrkBシグナル伝達は腫瘍細胞内のPI3K/AKT、RAS/ERK、AMPK/ACC、PLC/PKC、JAK/STATなどの経路を活性化しています。さらに、BDNFシグナル伝達と炎症反応の間にはクロストークが存在します。BDNFはIL-6やTNF-αなどの炎症促進サイトカインと相互作用し、腫瘍促進微小環境を育む可能性があります。BDNFがTrkB受容体に結合すると、PI3K/AKT、RAS/ERK、AMPK/ACC、PLC/PKC、JAK/STATなどのシグナル伝達経路が活性化され、骨肉腫、肺がん、神経芽腫の発症および悪性進行を引き起こすことが報告されています。32,33,34。しかし、うつ病やストレスが肺がんにおける中枢および末梢神経栄養因子の機能にどのように影響し、がんの発症に影響を与えるかという正確なメカニズムについてはさらなる解明が必要です。

3. 抗うつ薬の標的抗腫瘍効果

  1. がんとうつ病の併存症に対する臨床的には一般的に用いられる抗うつ薬
    選択的セロトニン再取り込み阻害薬(SSRIs)は、良好な耐容性、副作用のリスクが低く、薬物相互作用が少ないことから、がんとうつ病の併存に対する第一選択の抗うつ薬と考えられています35。選択的セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害薬(SNRIs)は、SSRIsよりも優れた有効性と耐容性を示し、神経障害性疼痛の改善に潜在的な利益をもたらすため、第一選択治療として好まれています36。古典的な三環系抗うつ薬(TCA)は、患者約3分の1で治療中断の可能性が高いため、がんとうつ病の併存治療にはあまり使用されていません。モノアミン酸化酵素阻害剤(MAOI)は抗がん薬との多くの薬物相互作用のためあまり注目されていません。最近、第二世代の非定型抗精神病薬(SGA)であるクエチアピン、アリピプラゾール、オランザピンがFDAによりうつ病の補助治療として承認され、重度のうつ病治療において抗うつ薬と併用されることが一般的です。重度のうつ病や不安障害の治療において良好な効果が示されています。
  2. SSRI抗うつ薬
    SSRIは現在、臨床で最も広く使われている第一選択の抗うつ薬であり、代表的な薬剤にはフルオキセチン、セルトラリン、パロキセチンがあります。その主な薬理学的作用は、シナプス前膜による5-ヒドロキシトリプタミン(5-HT)の再取り込みを選択的に阻害し、シナプス間隙内の5-HT濃度を増加させることにあります。SSRIは気分を改善するだけでなく、腫瘍微小環境においてもT細胞がセロトニントランスポーター(SERT)を介して5-HTを取り込み、腫瘍細胞はMAO-Aなどの酵素を通じて5-HTを分解し、過剰な5-HTの取り込みを防ぎ、T細胞に利用可能な細胞外5-HTシグナルを増加させます。さまざまなマウスおよびヒト腫瘍モデルの研究で、SSRIがT細胞の抗腫瘍活性を有意に高めることが確認されています。プログラム細胞死タンパク質1モノクローナル抗体(PD-1モノクローナル抗体)と組み合わせることで、SSRIは強力な相乗効果を示し、一部のマウスでは完全な腫瘍退行も達成します26.
    その中でも、フルオキセチンはSSRIsの代表的な薬剤であり、脳由来の神経栄養因子であるトロポミオシン受容体キナーゼBなどの発現を調節し、神経保護および抗うつ効果を発揮します。ヤンら。39 C57BL/6マウスを用いてCUMSを用いたマウス抑制モデルを確立しました。抑制マウスに皮下でLLC肺がん細胞を移植した結果、CUMSが腫瘍の増殖を促進することが判明しました。 In vitroフルオキセチンはA549細胞の増殖、移動、コロニー形成を有意に阻害し、アポトーシスを誘導しました。 In vivo フルオキセチン投与は、抑制マウスモデルの行動スコアを有意に逆転させただけでなく、CUMS保有マウスにおける5-HT、トリプトファン/セロトニンの比率を高め、マウスの免疫細胞CD4+ ThおよびCD8+ Tc細胞のレベルを増加させ、CD25+ FOXP3+ Tregを減少させ、最終的に腫瘍の増殖を抑制しました。Magagnoliらによる最近の大規模後ろ向きコホート研究。40 フルオキセチンとPD-1/L1免疫療法の相乗効果を支持する説得力のある臨床的証拠を提供しました。この研究では、PD-1/L1阻害薬で治療を受けた2316人のがん患者(肺がん、咽頭がん、皮膚がん、腎臓・尿路がんを含む)が評価され、そのうち34人がフルオキセチンの併用治療を受けました。傾向スコア加重Cox比例リスク分析では、フルオキセチン曝露患者の全生存期間が未曝露患者より有意に良好であることが示されました(HR: 0.59, 95% CI 0.371-0.936)。フルオキセチンとPD-1/L1療法を組み合わせた患者の中央値生存期間は523日、PD-1/L1治療単独の患者は317日でした。重要なのは、この生存効果がフルオキセチンに特有であり、セルトラリンやベンラファキシンなど他の抗うつ薬では観察されなかったため、一般的な抗うつ薬の効果を超えたメカニズムを示唆しています。著者らは、NLRP3阻害がこの相乗効果の基盤となる可能性を提案しました。NLRP3阻害は顆粒性骨髄由来抑制細胞(PMN-MDSC)のリクレーションを抑制し、PD-1治療の有効性を高めることが示されています40.
    いくつかの研究により、SSRIは免疫関連経路を通じてオートファジーを誘導することで腫瘍の発生や発生を抑制できることが確認されています。邵ら。41 パロキセチンおよびフルオキセチンがNSCLC細胞株(H460およびA549)の生存率を濃度依存的に有意に低下させることを発見しました。さらなる研究により、フルオキセチン濃度依存性によりA549細胞内のp62およびLC3Bの発現レベルが上昇し、ATF4-AKT-mTORシグナル伝達経路が活性化され、細胞周期停止とオートファジー阻害が誘発され、肺がん細胞の増殖と増殖が抑制されることが明らかになりました。別の研究では、セルトラリンが死受容体5(DR5)の発現をアップレギュレーションし、オートファジーフラックスを抑制することで、肺がん細胞の腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導リガンド(TRAIL)への耐性を低下させ、アポトーシス感受性を高めることが示されました。
    さらに、フルオキセチンは肺がん細胞の侵襲性および転移性を抑制することが示されています。あ in vivo 研究42 フルオキセチン治療がNSCLC保有マウスモデルにおいて、マトリックスメタロプロテイナーゼ-9(MMP-9)やウロキナーゼ型プラスミノゲンアクチベーター(uPA)などの浸潤および転移関連タンパク質の発現を有意に減少させることが明らかになりました。さらに、フルオキセチンはCL-1-5/F4細胞内のアポトーシス関連タンパク質カスパーゼ-3、-8、-9を活性化し、外因性・内因性アポトーシスシグナル伝達を引き起こし腫瘍増殖を抑制しました。
  3. 抗うつ薬のSNRIs
    SNRIは、デュロキセチン、ベンラファキシン、そして新しいアンソファキシンといった重要な抗うつ薬のクラスです43.SNRIは5-HTおよびNEの再取り込みを阻害し、NEシグナル伝達経路に密接に関連する腫瘍に対してより複雑な影響を及ぼす可能性があります44.一部の研究では肺がんリスクの増加の可能性が示唆されていますが、SNRIsは肺がんとうつ病の併存症患者において良好な効果を示す研究もあります45,46.
    EGFR変異を持つNSCLC患者には、EGFRチロシンキナーゼ阻害剤(EGFR-TKIs)が標準的な第一選択治療です。しかし、多くの患者は臨床的耐性を発症することが多いです。デュロキセチンは化学療法による末梢神経障害の治療に一般的に用いられます47.前向きでランダム化されたオープンラベル試験により、デュロキセチンは肺がん患者の神経障害性疼痛を効果的に治療し、良好に耐容性であることが示されました48.近年、デュロキセチンは免疫および炎症状態の調節を通じて膵臓がん細胞において抗増殖効果を示すことがわかっています。2024年の重要な研究、Hangらによる49 デュロキセチンがNSCLCにおけるEGFR-TKIの有効性を高める重要な機構的知見を提供し、野生型および変異型EGFRの文脈に対応しました。研究は、ミルナシプラニブ、ベンラファキシン、デスベンラファキシンを含む、テストされたSNRIの中で唯一、複数のNSCLC細胞株(H1299、H460、A549)でEGFR-TKI(ラパチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ)と併用することで、相乗的に細胞死を誘発することが示されました。機構的には、デュロキセチンはATF4/REDD1シグナル伝達軸を活性化し、腫瘍成長の主要な推進要因でありEGFR-TKIに対する耐性機構であるmTORC1/S6K1経路の抑制につながります。この効果はREDD1ノックアウトモデルおよびATF4ノックダウンモデルで確認され、相乗細胞死が有意に弱まった。重要なのは、EGFR-TKI耐性細胞株H1975が含まれており、EGFR L858R/T790M二重変異を有していることです。デュロキセチンはこれらの耐性細胞のEGFR-TKIに対する感受性を大幅に高め、併用療法で単独と比べて約50%多くの細胞死を引き起こしましたが、他のSNRIはほとんど効果が見られませんでした。これにより、デュロキセチン併用療法の潜在的な「有効集団サブグループ」が特定されます。すなわち、獲得性T790M介在性EGFR-TKI耐性を持つNSCLC患者で、ATF4/REDD1/mTORC1軸を標的とすることで治療抵抗性を克服できる場合です49.
    さらに、2025年に発表された研究では、うつ病と併用された肺がんのマウスモデルにおけるアンソファキシンを包括的に評価しました50.結果は、フルオキセチンやベンラファキシンと比較して、アンソファキシンが肺がん細胞増殖の抑制とアポトーシス促進において優れた効果を示しました。アンソファキシンは、セロトニン、ノルエピネフリン、ドーパミンの三重再取り込み阻害を持つ新規SNRIとして、独自の薬理学的特性を示します。アンソファキシンは、うつ病モデルマウスの免疫抑制状態を効果的に逆転させ(CD8+ T細胞比率を有意に増加させ、Tregs比率を減少)、血清中のセロトニン(5-HT)およびノルエピネフリン(NE)のレベルを回復させ、ストレスホルモンであるコルチゾールを低下させました。三重免疫療法(抗PD-1、抗TNFR2、抗PTP1B)と組み合わせると、アンソファキシン群マウスの生存率が有意に増加し、腫瘍組織におけるPD-L1およびTNFR2の発現も有意に減少しました。これは、アンソファキシンが直接的な抗腫瘍および免疫調節活性を持つだけでなく、免疫チェックポイント阻害剤(ICI)を効果的に感作し、併存するうつ病の患者にとって理想的な選択肢として大きな可能性を示していることを示しています。
    安全性の考慮事項と制限
    肺がん患者における抗うつ薬の使用には、潜在的な副作用や薬物相互作用を慎重に考慮する必要があります。TCAは抗コリン作用を引き起こす可能性があります51一方、MAOIは抗がん薬と多くの薬物相互作用があります52,53.SSRIやSNRIは一般的に耐容性が高いですが、CYP450酵素調節などの薬局動態経路を通じて特定の化学療法や標的治療と相互作用する可能性があり、薬物代謝や有効性に影響を与える可能性があります27,37.副作用の注意深いモニタリングと個別の治療選択が不可欠です。現行のエビデンスには、前臨床研究の過剰代表、がん集団におけるうつ病の標準診断ツールの欠如、治療法や追跡期間の異質性、臨床試験からの長期生存データの限界など、いくつかの制約があります。

結論

うつ病は神経内分泌および炎症経路の慢性的な活性化によって肺がんの進行を加速させる一方で、抗うつ薬は免疫バランスの回復やアポトーシスの促進によってこれらの影響に対抗する可能性があります(図1)。HPA軸とSNSの持続的な活性化により、うつ病はコルチゾールおよびカテコラミンの高レベルを引き起こし、腫瘍細胞の増殖を直接促進し、腫瘍免疫微小環境を体系的に変容させ、CD8+ T細胞機能の障害とTregの拡大を引き起こします(表1)。これにより抗腫瘍免疫が低下し、ICIsなどの免疫療法の有効性が低下する可能性があります。

抗うつ薬は異なる標的や経路に作用しますが、共通の抗腫瘍メカニズムを共有しています:(1) Bcl-2ファミリー、カスパーゼカスケード、mTORおよびMAPK経路を通じた細胞アポトーシスおよびオートファジーの誘導;(2) 神経伝達物質レベル(5-HT、NE)を調節し、IDOのような免疫抑制分子を阻害し、TME組成を改善することで腫瘍免疫微小環境の調節;(3) ミトコンドリア機能や酸化ストレスレベルに干渉することで細胞代謝に影響を与えること。

臨床およびトランスレーショナルな影響
これらの神経内分泌および免疫機構は、抗うつ療法が症状緩和と腫瘍調節に二重の役割を果たす可能性を示唆しています。この理解は、特に併存するうつ病患者において、抗うつ薬を腫瘍学における補助療法として利用することを臨床実践に資導すると考えられます。治療計画における神経内分泌バイオマーカー(例:コルチゾール、BDNF)のモニタリングを行い、個別化介入の指導を行うこと。腫瘍促進経路を調節するための早期心理的介入の実施により、生活の質と治療結果の両方を向上させる可能性があります。

今後の方向性:
NSCLCにおけるPD-1阻害剤と組み合わせたフルオキセチンまたはデュロキセチンを評価する第II相試験が推奨されます。HPA軸活性や炎症性サイトカインプロファイルによる抗うつ薬反応を階層化する前向き研究は、治療の個別化に役立ちます。気分調節と腫瘍反応を結びつけるバイオマーカーの探求を推奨します。

肺がんケアに精神腫瘍管理を統合することは、生活の質を向上させるだけでなく、生物学的な相乗効果を通じて治療効果を高める可能性があります。

figure-results-1
図1:うつ病による肺がん進行の双方向モデルと抗うつ薬の対抗効果。 うつ病はHPA軸とSNSを活性化し、コルチゾールやカテコールアミンを放出します。これらは炎症促進サイトカイン(例:IL-6、TNF-α)を促進し、BDNF/TrkBシグナル伝達の低下によって神経可塑性を低下させます。これらの変化は免疫抑制的な腫瘍微小環境を生み出し、Tレグの増加、CD8+ T細胞およびNK細胞の減少、IDO、PD-L1、VEGFのアップレギュレーションを引き起こし、最終的に腫瘍増殖、侵襲、アポトーシス耐性を高めます。抗うつ薬(SSRIs、SNRIs)は5-HTおよびNEの再取り込みを阻害し、免疫の強化、BDNFシグナルの回復、炎症の低下、アポトーシス誘導およびオートファジー調節による直接的な抗腫瘍効果をもたらします。矢印は活性化(固体)または抑制(破線)を示します。フィードバックループには、サイトカインによるHPA活性化の促進や抗うつ薬によるサイトカイン分泌の減少が含まれます。 この図の拡大版はこちらをクリックしてご覧ください。

機構カテゴリ主要な分子/経路うつ病の影響抗うつ薬の対策
神経内分泌軸HPA軸(コルチゾール)、SNS(NE、E)、βアドレナリン受容体↑ コルチゾール→免疫抑制;↑ NE/E → PKA/MAPKによる腫瘍増殖HPA/SNS活動を正規化すること;ストレスホルモンのレベルを下げる
炎症シグナル伝達IL-6、TNF-α、IL-1β、CRP、IDO、PD-L1、CTLA-4↑ 炎症促進サイトカイン;↑ 免疫抑制細胞(Tregs、MDSC);↓ CD8+ T細胞/NK細胞↓ 炎症促進サイトカイン;↑ CD8+ T細胞;↓ Tregs;IDO活動を変調
肺-脳軸BDNF、TrkB、PI3K/AKT、RAS/ERK、JAK/STAT↓ BDNF/TrkBシグナル伝達→神経可塑性障害;末梢TME変性BDNF/TrkBシグナリングを復元;神経栄養因子の調節
アポトーシス/オートファジーBcl-2、カスパスゼス、DR5/TRAIL、ATF4-AKT-mTOR、LC3B、p62↑ アポトーシス抵抗性;オートファジー変異↑ カスパーゼ活性化によるアポトーシス;オートファジーフラックスを調節する
免疫調節5-HT、SERT、NET、CD8+ T細胞、Tregs、PD-1/PD-L1神経伝達物質レベルの変化;免疫調節障害↑ SERT/NET阻害による5-HT/NE;T細胞の機能向上;ICIに対する感受性を高める

表1:うつ病と肺がんの進行に関連する主要なメカニズムおよび抗うつ薬の対抗効果。 この表は、うつ病とがんの関係に関わる主要な生物学的経路と、抗うつ薬が保護効果を発揮する対応するメカニズムをまとめています。HPA:視床下部-下垂体-副腎;SNS:交感神経系;NE:ノルエピネフリン;E:エピネフリン;IL:インターロイキン;TNF-α:腫瘍壊死因子α;CRP:C反応性タンパク質;IDO:インドレアミン2,3-ジオキシゲナーゼ;BDNF:脳由来神経栄養因子;TrkB:トロポミオシン受容体キナーゼB;TME:腫瘍微小環境;Treg:調節T細胞;MDSC:骨髄由来抑制細胞;5-HT:セロトニン;SERT:セロトニントランスポーター;NET:ノルエピネフリン輸送体;ICIs:免疫チェックポイント阻害剤。

開示事項

著者たちは利益相反を一切認めていない。

参考文献

  1. Bray, F., et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 74 (3), 229-263 (2024).
  2. Zhu, L., Wang, K., Li, C., Sun, G. Discovery of novel SIRT2 inhibitors with anti-NSCLC activity through multi-virtual screening and biological evaluation. Future Med Chem. 2025, 1-9 (2025).
  3. Xiong, J., et al. Impact of baseline glucocorticoid use on the efficacy of immunotherapy combined with intracranial radiotherapy in NSCLC patients with brain metastases. Neurooncol Adv. 7, vdaf158(2025).
  4. Mendes, C., et al. Metabolism-targeted therapy in NSCLC: A new theranostics inhalation approach using lactate functionalized and selenium-chrysin loaded nanoparticles (SeChry@PURE(G4)-LA(24)). Biomed Pharmacother. 190 (24), 118405(2025).
  5. Xu, F., Xie, S., Li, Q., Zhong, X., Zhang, J. The impact of depression on the quality of life of lung cancer patients undergoing chemotherapy: mediating effects of perceived social support. Front Psychiatry. 16, 1526217(2025).
  6. Penn, C., Gerhart, J., Saxena, S., McLouth, L. PTSD symptoms and their relationship with depression, anxiety, and physical health in patients undergoing treatment for advanced stage lung cancer. Res Sq. , (2025).
  7. Lin, W., Chen, S., Chen, J., Wang, C., Lu, F. Global research and emerging trends in depression in lung cancer: a bibliometric and visualized study from 2014 to 2024. Front Oncol. 15, 1490108(2025).
  8. Gonzalez, B. D., Jacobsen, P. B. Depression in lung cancer patients: The role of perceived stigma. Psychooncology. 21 (3), 239-246 (2012).
  9. Mausbach, B. T., Yeung, P., Bos, T., Irwin, S. A. Health care costs of depression in patients diagnosed with cancer. Psychooncology. 27 (7), 1735-1741 (2018).
  10. Wudy, S., Regenthal, R., Schomerus, G., Strauss, M. Treatment resistance or non-compliance? Association between a gastrointestinal resorption disorder and treatment resistance in depression. Nervenarzt. 95, 60-62 (2024).
  11. Wade, A. G., Haring, J. A. A review of the costs associated with depression and treatment noncompliance: The potential benefits of online support. Int Clin Psychopharmacol. 25, 288-296 (2010).
  12. Mausbach, B. T., Irwin, S. A. Depression and healthcare service utilization in patients with cancer. Psychooncology. 26, 1133-1139 (2017).
  13. Orive, M., et al. Anxiety, depression, health-related quality of life, and mortality among colorectal patients: 5-year follow-up. Support Care Cancer. 30 (10), 7943-7954 (2022).
  14. Gallagher, T. J., Kokot, N. C. In response to reduced mortality with treatment of anxiety and depression among head and neck cancer survivors. Laryngoscope. , (2025).
  15. Chen, J., et al. Chemotherapeutic response and prognosis among lung cancer patients with and without depression. J Cancer. 6 (11), 1121-1129 (2015).
  16. Stylianou, C., et al. Anxiety and depression in non-small cell lung cancer patients receiving chemotherapy compared to those receiving immunotherapy. Maedica (Bucur). 19 (3), 453-460 (2024).
  17. Bozkurt, C., Bulut, H. The association of depression, anxiety, stress, and quality of life with the presence or absence of chronic obstructive pulmonary disease in lung cancer patients. Appl Nurs Res. 83, 151933(2025).
  18. Zeng, Y., et al. Association between pretreatment emotional distress and immune checkpoint inhibitor response in non-small-cell lung cancer. Nat Med. 30, 1680-1688 (2024).
  19. Sciarrillo, R., et al. Catecolaminergic systems and hypothalamic-pituitary-thyroid (HPT) axis: adrenaline, noradrenaline and dopamine treatments in vivo in lizard Podarcis siculus. Gen Comp Endocrinol. 373, 114801(2025).
  20. Nilsson, M. B., Le, X., Heymach, J. V. Beta-adrenergic signaling in lung cancer: A potential role for beta-blockers. J Neuroimmune Pharmacol. 15 (1), 27-36 (2020).
  21. Luo, X. C., Tang, P., Zhong, P. X. Analysis of the effects of bevacizumab combined with chemoradiotherapy on VEGF, bFGF, and Let-7 levels in non-small cell lung cancer and the factors influencing therapeutic efficacy: A retrospective cohort study. Int J Gen Med. 17, 5727-5735 (2024).
  22. Pandey, G. N. Inflammatory and innate immune markers of neuroprogression in depressed and teenage suicide brain. Mod Trends Pharmacopsychiatry. 31, 79-95 (2017).
  23. Kohler, C. A., et al. Peripheral cytokine and chemokine alterations in depression: A meta-analysis of 82 studies. Acta Psychiatr Scand. 135 (5), 373-387 (2017).
  24. McFarland, D. C., et al. Prognostic implications of depression and inflammation in patients with metastatic lung cancer. Future Oncol. 17 (2), 183-196 (2021).
  25. Liu, T., et al. Comprehensive pan-cancer analysis of KIF18A as a marker for prognosis and immunity. Biomolecules. 13, (2023).
  26. Li, B., et al. Serotonin transporter inhibits antitumor immunity through regulating the intratumoral serotonin axis. Cell. 188 (e3821), 3823-3842 (2025).
  27. Li, A., et al. Bioinformatics and experimental approach identify lipocalin 2 as a diagnostic and prognostic indicator for lung adenocarcinoma. Int J Biol Macromol. 272, 132797(2024).
  28. Yu, Q., et al. BDNF is a prognostic biomarker involved in immune infiltration of lung adenocarcinoma and is associated with brain metastasis. Immunology. 168, 320-330 (2023).
  29. Xia, J., et al. BDNF is a prognostic biomarker involved in the immune infiltration of lung adenocarcinoma and associated with programmed cell death. Oncol Lett. 29, 191(2025).
  30. Wang, Y. H., et al. BDNF haplotype and personality traits may influence the development of alcohol use disorder in the Han Chinese population. Addict Biol. 30, e70074(2025).
  31. Ray, R., et al. Regulation of soluble E-cadherin signaling in non-small-cell lung cancer cells by nicotine, BDNF, and beta-adrenergic receptor ligands. Biomedicines. 11, (2023).
  32. Tian, J., Cheng, H., Wang, N., Wang, C. SLERT, as a novel biomarker, orchestrates endometrial cancer metastasis via regulation of BDNF/TRKB signaling. World J Surg Oncol. 21, 27(2023).
  33. Moriwaki, K., et al. BDNF/TRKB axis provokes EMT progression to induce cell aggressiveness via crosstalk with cancer-associated fibroblasts in human parotid gland cancer. Sci Rep. 12, 17553(2022).
  34. Li, J., et al. The BDNF-TrkB signaling pathway in the rostral anterior cingulate cortex is involved in the development of pain aversion in rats with bone cancer via NR2B and ERK-CREB signaling. Brain Res Bull. 185, 18-27 (2022).
  35. Zhou, X., et al. A scientific approach to hemorrhage risk assessment of SSRIs/SNRIs utilizing the FAERS database. Psychiatry Res. 346, 116388(2025).
  36. Li, Y., Du, X., Wu, H. The risk of hyponatremia induced by SSRIs and SNRIs antidepressants: A systematic review and meta-analysis. BMC Pharmacol Toxicol. 26, 144(2025).
  37. Ju, Y., et al. Agomelatine as adjunctive therapy with SSRIs or SNRIs for major depressive disorder: A multicentre, double-blind, randomized, placebo-controlled trial. BMC Med. 23, 137(2025).
  38. Yatham, L. N., et al. Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) and International Society for Bipolar Disorders (ISBD) recommendations for the management of patients with bipolar disorder with mixed presentations. Bipolar Disord. 23 (8), 767-788 (2021).
  39. Yang, Z., et al. Antitumor effect of fluoxetine on chronic stress-promoted lung cancer growth via suppressing kynurenine pathway and enhancing cellular immunity. Front Pharmacol. 12, 685898(2021).
  40. Magagnoli, J., et al. Association between fluoxetine use and overall survival among patients with cancer treated with PD-1/L1 immunotherapy. Pharmaceuticals (Basel). 16, (2023).
  41. Shao, S., Zhuang, X., Zhang, L., Qiao, T. Antidepressants fluoxetine mediates endoplasmic reticulum stress and autophagy of non-small cell lung cancer cells through the ATF4-AKT-mTOR signaling pathway. Front Pharmacol. 13, 904701(2022).
  42. Hsu, L. C., Tu, H. F., Hsu, F. T., Yueh, P. F., Chiang, I. T. Beneficial effect of fluoxetine on antitumor progression on hepatocellular carcinoma and non-small cell lung cancer bearing animal model. Biomed Pharmacother. 126, 110054(2020).
  43. Alrasheed, M., Hincapie, A. L., Guo, J. J. Drug expenditure, price, and utilization in the U.S. Medicaid: A trend analysis for SSRI and SNRI antidepressants from 1991 to 2018. J Ment Health Policy Econ. 24 (1), 3-11 (2021).
  44. Takata, J., Arashi, T., Abe, A., Arai, S., Haruyama, N. Serotonin syndrome triggered by postoperative administration of serotonin noradrenaline reuptake inhibitor (SNRI). JA Clin Rep. 5, 55(2019).
  45. Rosenberg, T., Lattimer, R., Montgomery, P., Wiens, C., Levy, L. The relationship of SSRI and SNRI usage with interstitial lung disease and bronchiectasis in an elderly population: A case-control study. Clin Interv Aging. 12, 1977-1984 (2017).
  46. Nakajima, Y., et al. Enhancing duloxetine with mirogabalin for treating taxane-induced peripheral neuropathy in advanced lung cancer. Cancer Control. 32, 10732748251353327(2025).
  47. Loprinzi, C. L., et al. Prevention and management of chemotherapy-induced peripheral neuropathy in survivors of adult cancers: ASCO guideline update. J Clin Oncol. 38 (28), 3325-3348 (2020).
  48. Gul, S. K., Tepetam, H., Gul, H. L. Duloxetine and pregabalin in neuropathic pain of lung cancer patients. Brain Behav. 10 (6), e01527(2020).
  49. Jang, S. K., et al. Duloxetine enhances the sensitivity of non-small cell lung cancer cells to EGFR inhibitors by REDD1-induced mTORC1/S6K1 suppression. Am J Cancer Res. 14, 1087-1100 (2024).
  50. Gui, H., et al. Ansofaxine suppressed NSCLC progression by increasing sensitization to combination immunotherapy. Int Immunopharmacol. 146, 113918(2025).
  51. Moraczewski, J., Awosika, A. O., Aedma, K. K. StatPearls. , (2025).
  52. Choudhary, D., Kaur, R., Singh, T. G., Kumar, B. Pyrazoline derivatives as promising MAO-A targeting antidepressants: An update. Curr Top Med Chem. 24 (6), 401-415 (2024).
  53. Chamberlain, S. R., Baldwin, D. S. Monoamine oxidase inhibitors (MAOIs) in psychiatric practice: How to use them safely and effectively. CNS Drugs. 35 (7), 703-716 (2021).

再版と許可

タグ

BDNF TrkB
お問い合わせ
図書館への推薦

プライバシー

利用規約

ポリシー

著作権 © 2026 MyJoVE Corporation. 無断転載を禁じます。