Research Article

多発性硬化症および血液悪性腫瘍:双方向のメンデルランダム化研究

DOI:

10.3791/69575

⸱

January 16th, 2026

 ,  ,  , 
1Department of Hematology, Nanfang Hospital, Southern Medical University

In This Article

Summary

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

この双方向の2サンプルメンデル無作為化研究は、ヨーロッパのGWASを用いて多発性硬化症(MS)と血液悪性腫瘍(HM)の因果関係を評価しました。MSに対する遺伝的リスクはホジキンリンパ腫および特定不明白血病の発症確率の上昇と関連していました。他のサブタイプや逆解析での関連性は認められませんでした。

Abstract

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

観察研究では多発性硬化症(MS)と血液悪性腫瘍(HM)との関連が報告されていますが、結果は一貫していません。MS(n = 115,803)およびHM(n = 218,792)の公開されているゲノムワイド関連統計を用いて双方向の2サンプルメンデルランダム化(MR)解析を実施しました。一次因果推定値は逆分散加重(IVW)推定量を用いて得られ、異質性および多面性に関するあらかじめ指定された感度解析を補完しました。遺伝的代理性MSの罹難性は、白血病(特定されていないサブタイプ)(オッズ比[OR] 1.311、95%信頼区間[CI] 1.002-1.716、P = 0.048)およびホジキンリンパ腫(HL)(OR 1.224、95% CI 1.052-1.425、P = 0.009)のオッズが高いことと関連し、他の白血病、リンパ腫、または形質細胞腫瘍のサブタイプについては証拠なし(いずれもP > 0.05)。検査では、白血病(特定されていないサブタイプ)やHL解析において、顕著な異質性や方向性多数性は認められませんでした。これらの結果は、MSに対する遺伝的リスクが高い個人において、特定のHMサブタイプのリスクが高いことを示す遺伝的証拠を提供しています。しかし、信号は慎重に解釈され、より大規模で多祖先データセットや追加の因果枠組みで検証されるべきです。

Introduction

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

多発性硬化症(MS)は、中枢神経系の慢性自己免疫疾患であり、炎症性脱髄と再発・寛解の経過を特徴とし、障害や社会的・家族的負担を大きく引き起こす可能性があります。血液悪性腫瘍(HM)は造血またはリンパ系起源の異質な腫瘍を含み、世界中の腫瘍の約6.5%を占めています2。標的療法や免疫療法は多くの患者で転後を改善しましたが、3番目のサブセットでは予後が依然として良好です。MSとHMの関係は数十年にわたり調査されてきましたが、結果は分かれています。ノルウェーの登録研究では、6,883件のMS症例と37,919人のマッチング対照群を含み、MSと血液がんリスクの間に統計的に有意な関連は認められませんでした。同様に、デンマークの研究では、MS患者におけるHM発症率は集団対照群と比較して統計的に有意でないわずかな上昇のみが報告されています。対照的に、一部のコホート研究では特定の文脈やサブタイプでリスクが高いことが示唆されています。韓国の前向き研究ではMS6の個人におけるリンパ腫の発生率が4.52倍高いと報告され、大規模なコホート分析(29,617 MS 対 296,164 MS)ではMSグループ7でリンパ腫の全体的なリスクが高いことが示されました。しかし、他の研究では、確立されたMS 8,9患者における非ホジキンリンパ腫(NHL)やHLのリスク増加は観察されませんでした。総合的に見て、特にHMサブタイプレベルの関連性の証拠は依然として不確かです。

メンデルランダム化(MR)は、多くの環境交絡因子に対して対立遺伝子配分が実質的にランダムであるという原理のもと、生殖細胞系遺伝的変異を修正可能な曝露の代理として利用します10。特定の曝露に強く関連した遺伝的手法を用いることで、MRは因果推論を強化し、交絡や逆因果によるバイアスを低減できます11。

ここでは、MSと主要なHMクラス(白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫(MM)との潜在的な因果関係を遺伝的観点から評価するために、双方向の2サンプルMRフレームワークを適用します。独自性の主張:我々の知る限り、これはサブタイプ特異的なMS-HM関係を体系的に検証しつつ、運用パラメータ(機器閾値、LD凝集、調和、感度診断)を事前指定して完全な再現性を実現する初の双方向MRです。

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Protocol

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

本研究は、公開されている非識別化された要約レベルのゲノム全関連研究(GWAS)統計を分析しました。リポジトリの方針および元の研究者が取得した承認に従い、この二次解析には新たな機関審査委員会の承認や追加の個人インフォームドコンセントは必要ありませんでした。寄稿したすべてのGWASは、出典の出版物で倫理承認および同意手続きを報告しています。すべての分析は機関のガイドラインおよびヘルシンキ宣言に準拠して実施されました。

概要と理由

本研究では、ヨーロッパ系祖先要約統計に限定された双方向の2標本メンデルランダム化(MR)フレームワークを用いて、多発性硬化症(MS)と血液悪性腫瘍(HM)の潜在的な因果関係を評価しました。設計はMRの3つの基本的な前提、すなわち器具関連性、交絡因子からの独立性、排除制限に従っています。したがって、ワークフローには(i)データセットへのアクセスとキュレーション、(ii)ゲノム全体有意性で連鎖不平衡(LD)凝集を伴う器具選択、(iii)PhenoScannerを用いた交絡因子スクリーニング、(iv)回文変異の明示的な取り扱いを伴う対立遺伝子調和、(v)シュタイガー検定¹²を用いた方向性評価、(vi)補完手法を用いた一次MR推定、(vii)感度診断の全セット、(viii)標準化された図および表の作成が含まれます。複数回のテストによるコントロール。これらの各ステップは以下のプロトコルの小節で詳細に説明されており、パイプラインの概要は 図1に示されています。

材料、ソフトウェア、RRIDs

解析はRバージョン4.3.1(RRID:SCR_001905)でRStudio/Posit 2023.12+(RRID:SCR_000432)を用いて実施されました。LDのクランピングはローカルで実行された場合、PLINK v1.9(ビルド2.3、RRID:SCR_001757)13。MR推定およびデータ抽出はRパッケージTwoSampleMR v0.5.7 10を使用し、潜在的な交絡因子の機器検索にはフェノスキャナーv1.0が使用され、外れ値の検出と補正はMRPRESSO v1.0を使用していました。RRIDを持たないパッケージについては正確なバージョンが報告されます。

データソースとアクセス

MSの要約統計は、国際多発性硬化症遺伝学コンソーシアムのメタアナリシスから得られ、47,429件のMS症例と68,374件の対照群を15コホートで調和した品質管理を行っています。HMの概要統計はFinnGenから取得され(総n=218,792、>1,600万の変異)、ホジキンリンパ腫(HL)、びまん性大B細胞リンパ腫(DLBCL)、濾胞リンパ腫(FL)、成熟T/NK細胞リンパ腫(MTNKL)、その他または未特定の非ホジキンリンパ腫(NHL)、リンパ系白血病、骨髄性白血病、特定されていない細胞型白血病、多発性骨髄腫/形質細胞腫瘍が含まれていました14.データセットはIEU OpenGWASポータルを通じて文書化されたアクセス識別子15を使用してアクセスされました。したがって、本研究のすべての解析はこれらの公開されている要約レベルのGWASデータセットのみに基づいていました。内部機関コホートや個人レベルの患者データは使用または生成されませんでした。パイプラインの完全な再現を可能にする調和されたMSおよび血液悪性腫瘍サブタイプ定義による追加のGWASが特定されなかったため、別データセットを用いた独立した外部検証は実施されず、制限として認められています。このプロトコルは、将来のGWASデータセットに直接再適用して独立した検証が可能になるように作成されています。

機器選択とLDの凝集

各曝露に対して、OpenGWASデータセットに適用したTwoSampleMRのextract_instruments関数を用いて、ゲノム全体有意性(P < 5 × 10-8)で単一塩基多型(SNP)を選択しました。機器独立性を確保するため、LDの凝集はヨーロッパ系の参照パネルに対して、TwoSampleMRの内部凝集ユーティリティまたはPLINKを用いたローカルで行われ、r²閾値は0.001、物理的ウィンドウは10,000キロベースでした。PLINKを使用する場合、コマンドラインパラメータは一次重要性閾値として5 × 10-8、r² = 0.001、10 Mbのウィンドウに設定され、まとめられた機器がこれらの基準に正確に一致するようにしました。器具の強度は、曝露効果推定値およびその標準誤差(F ≈ β²/SE²)から導出されたF統計量を用いて評価されました。F<10のバリアントは最終的な機器セットから除外され、残りのSNPはPhenoScannerスクリーニングに引き継がれました。

フェノスキャナーによる交絡因子スクリーニング

既知のリスク因子による水平多面性を最小化するため、各候補機器はフェノスキャナーRパッケージ(v1.0)16,17を用いてGWASカタログ全体でPhenoScanner V2で照会しました。各SNPに対して、P<1 ×10⁻5で報告されたすべての関連を要求し、返還された形質を手動で検査しました。喫煙関連曝露や肥満/人体計量学的特徴(例:体格指数、ウエスト周囲、体脂肪指標)などの確立された血液悪性リスク因子との関連、または血液悪性腫瘍表現型との直接的な関連が認められ、対応するSNPは計測セット18から除外されました。排除的とみなされる特徴カテゴリーは、肥満と喫煙が白血病、リンパ腫、または多発性骨髄腫リスクに関連する既存証拠に基づいていました 18,19,20。クエリは広範なキーワードの語幹(例:smoke、cigarette、BMI、肥満、ウエスト、脂肪、血液悪性腫瘍、リンパ腫、白血病、多発性骨髄腫)を用いました。すべての除去は、除外を引き起こすフェノスキャナー特性とともにトラッキングスプレッドシートに記録され、クリーンになった楽器リストは調和段階に渡されました。

調和と回文処理

各SNPの効果対立遺伝子は、TwoSampleMRパッケージ(v0.5.7, R)のharmonise_data関数を用いて曝露データセットとアウトカムデータセット間で調和させました。すべてのアウトカムアレルを曝露効果アレルにアライントし、両方のデータセットで常に正のベータ係数が同じアリルに対応するようにしました。OpenGWASの参照パネルで中間的な効果対立遺伝子周波数(0.42-0.58)を持つ回文変異(A/TまたはC/G)は、鎖の曖昧さとして扱われ、調和動作で曖昧なSNPを除去することで自動的に除去されました。この範囲外の効果対立遺伝子周波数を持つ回文SNPは保持され、報告された対立遺伝子周波数を用いて整列されました。対立遺伝子の利用可能性や回文の状態がFinnGenアウトカムごとに若干異なるため、各HM表現型ごとにハーモナイゼーションが別々に行われ、調和されたRオブジェクトから最終的に各アウトカム特異的解析に入力する機器数を抽出し、表に報告しました。

方向性評価(シュタイガーフィルタリング)

方向性は、TwoSampleMRのsteiger_filtering関数で実装されたSteiger手法を用いて評価されました。各SNPに対して、関数はまずGWASベータ係数、標準誤差、サンプルサイズから曝露および結果の説明分散(R²)を算出しました。研究では、R²が曝露よりも結果に大きい器具を除外し、逆方向の効果の可能性を示しました。各アウトカムデータセットごとにスタイガーフィルタリングを個別に適用し、残りの機器(steiger_dir == TRUEの行)は保存され、その後のMR解析で使用されました。各アウトカムごとにステイガー後の計測器数が記録され、MR推定値と併せて報告されます。

一次MR推定と複数検査対照

一次因果推定値は、TwoSampleMRのmr関数を用いた固定効果モデルの逆分散加重(IVW)MRで得られ、「mr_ivw」「mr_egger_regression」「mr_weighted_median」と指定されました。各HM結果に対して、調和済みおよびシュタイガーフィルタを用いた機器をmに渡し、ログオッズ比と標準誤差を抽出・指数化して、二項形質21の95%信頼区間(CI)を持つオッズ比(OR)を得ました。多数総度なし仮定の適度な違反に対する堅牢性を調べるために、同じパッケージで実装された加重中央値およびMR-エッガー回帰推定量22,23も適用しました。mr_heterogeneity年のコクランのQ検定が著しい異質性(P < 0.05)を示した際、研究は乗法的ランダム効果IVWモデルも適合し、固定効果およびランダム効果の両方の結果を報告しました。9つのHMアウトカムにおける家族別誤差はボンフェローニ補正を用いて制御され、α = 0.05/9 = 5.56 × 10-3;この閾値以下のP値は統計的に有意とみなされ、0.0056≤P<0.05の関連は示唆的と解釈され慎重に記述されました。

感度診断:異質性、多数性、外れ値

CochranのQ統計量は、TwoSampleMRのmr_heterogeneity関数を通じて実装されたIVWモデルとMR-Eggerモデルの両方の機器間の異質性を評価するために用いられました。方向性水平多面性はMR-Egger切片検定(mr_pleiotropy_test)およびMR-PRESSOパッケージ24の全域検定を用いて評価されました。MR-PRESSO24 はRの推奨設定(NbDistribution ≥ 5,000、SignifThreshold = 0.05)で実行され、影響のある外れ値の検出と、外れ値除去前後のIVW推定値を比較して潜在的な歪みを定量化しました。各曝露-アウトカムペアに対してリーブワンアウト解析(mr_leaveoneout)を実施し、単一のSNPが全体の推定値に不均衡に影響を与えたかどうかを判断しました。透明性と再現性のために、すべての診断出力はRからエクスポートされ、調和、シュタイガーフィルタリング、MR-PRESSOの外れ値除去後の対応する計測器数とともに報告されました。

計器の強度とNOME評価

MR-Eggerの機器強度は、SNP曝露関連の標準誤差の二乗を2乗で割った1から26の計測器間分散で割ったI2GX統計量を用いて定量化されました。1に近い値は、測定誤差なし(NOME)の仮定により適合していることを示します。値が低い場合は回帰希釈の可能性を示し、MR-Egger結果の慎重な解釈が求められます。I2GXは各アウトカム特異的解析に対して計算され報告されました。

逆メンデルランダム化

このパイプライン全体は逆方向に繰り返し、各HMサブタイプを曝露、MSを結果として扱いました。ゲノム全体有意な機器が特定のHM曝露に不十分な場合、同じLD凝集パラメータ、フェノスキャナースクリーニング、調和手法、シュタイガーフィルタリング、感度診断を維持しつつ、P<5×10-6 の緩和選択閾値を許容しました。緩和閾値を用いる解析は対応する表と図の凡例に明確に表示されていました。

可視化と図のエクスポート

散布プロット、フォレストプロット、ファンネルプロット、リーブワンアウトプロットが作成され、パネルの下に凡例を配置し、ラベルがプロットデータを隠さないようにフォントサイズを調整しました。視覚的比較を容易にするため、比較アウトカム間で軸限界を標準化しました。フィギュアはTIFFやPNGなどのロスレス形式で最低300dpiでエクスポートされました。すべての数値値は報告された推定値と照合され、テキスト、表、図の整合性を確保しました。

再現性とデータ共有

ランダムシードは該当する場合は固定され、ソフトウェアのバージョンが記録され、解析スクリプトと中間オブジェクトがアーカイブされてすべてのステップの再実行が可能になりました。データセットのアクセッション識別子と表現型定義が文書化され、各フィルタリング段階(クラスタリング後、調和後、シュタイガーフィルタリング後、MR-PRESSO後)の計測リストが、ジャーナルガイドラインに従ってスプレッドシートファイルとしてアップロード用に準備されました。

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Results

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

インストゥルメンタルバリアントの選択

ゲノム全体有意性閾値をP<5×10⁻8を用いて、MSでは22,466個のSNPが最初に検出されました。PLINK(r² < 0.001、ウィンドウ10,000 kb)でのLD凝集後、72のSNPが計測器として残り、それぞれF>10(範囲30-1,044)でした。既知のリスク経路を通じて多面性を最小化するため、潜在的なHM交絡因子に関連する11のSNP(例:体格指数、ウエスト周囲、体重、股関節周囲、脂肪率、脂肪量、1年前の体重変化、出生体重、基礎代謝率、皮膚がん、卵巣がん)をPhenoScanner V2で除去しました。さらに、以前NHLと関連していたrs12365699は、NHLサブタイプ(FL、DLBCL、MTNKL、その他・特定されていないNHL)の解析から除外されました。MSと各HMアウトカムの調和により、中間アレル頻度を持つ4つの回文SNP(rs12434551、rs12478539、rs4896153、rs4939490)が除去されました。合計で、9つのHMアウ...

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Discussion

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

このヨーロッパ系集団を対象とした2サンプルのメンデルランダム化(MR)研究は、多発性硬化症(MS)に対する遺伝的リスクが高い個人においてホジキンリンパ腫(HL)および特定されていない細胞型白血病のリスクが高いことを示す遺伝的証拠を提供している一方で、他の白血病サブタイプ、非ホジキンリンパ腫(NHL)サブタイプ、または多発性骨髄腫/形質細胞腫瘍とは説得力のある関連を示しませんでした27.HLおよび未特定白血病のシグナルは、家族別誤差管理の下で決定的ではなく示唆的であり(ボンフェローニα = 0.0056)、診断および研究の限界の文脈で解釈されるべきです。方向検査(シュタイガーフィルタリング)は、各結果に対して方向性に有効な計測器のみを保持しました。MR-PRESSOは、HL推定値が単一の影響力のある変異株の除去に対してもロバストであることを示しました(外れ値前後の推定値は類似していました)。そして2つのGX値(≈0.93-0.95)はMR-エッガーの許容可...

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Disclosures

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

著者たちは利益相反がないと宣言しています。

Acknowledgements

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

FinnGen研究およびIEU OpenGWASプロジェクトの参加者および研究者、そして元のGWASの著者の皆様に感謝します。統計要約を公開してくださり申し上げます。

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Materials

List of materials used in this article
NameCompanyCatalog NumberComments
ボンフェローニ補正(α = 0.0056)統計手法参照BC-0056偽陽性率を制御するための複数検査訂正法
コクランのQ統計量コクラン、1954年およびQ-001(https://www.jstor.org/stable/2334368)MR機器間の異質性を評価するために使用
F統計量TwoSampleMRのドキュメント F-049(https://cran.r-project.org/web/packages/TwoSampleMR/vignettes/perform_mr.html)MRにおける器具の強度を評価する指標
HMサマリー統計(GWAS)フィンゲン https://www.finngen.fi/enホジキンリンパ腫(HL)、非ホジキンリンパ腫(NHL)、白血病などを含む血液悪性腫瘍のゲノムデータ(n = 218,792)。
I2GX統計Bowdenら、2016年 I2GX-074(https://academic.oup.com/ije/article/44/2/512/753845)「測定誤差なし」の適合性を評価する統計量
LD凝集パラメータPLINK https://www.cog-genomics.org/plink/1.9遺伝的機器の独立性を確保するためのLD凝集のパラメータ
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MS要約統計(GWAS)国際MS遺伝学コンソーシアム https://imsgc.net多発性硬化症(MS)のゲノムデータ(n = 115,803)、ヨーロッパのコホートからの
フェノスキャナーV2フェノスキャナー 1550年(http://www.phenoscanner.medschl.cam.ac.uk 年)既知の交涉因子(例:喫煙、BMI)との関連をスクリーニングするための遺伝機器のデータベース
PLINK v1.9PLINK SCR_001757(https://www.cog-genomics.org/plink/1.9)ゲノムワイド関連解析および連鎖不平衡(LD)凝集のためのソフトウェア
Rバージョン4.3.1RファウンデーションSCR_001905(https://www.r-project.org)オープンソースの統計計算ソフトウェア
シュタイガーテストTwoSampleMRの手法 STG-001(https://cran.r-project.org/web/packages/TwoSampleMR)メンデルランダム化における方向性の統計的検定
TwoSampleMR v0.5.7RStudio / CRAN 1134年(https://cran.r-project.org/package=TwoSampleMR 年)2サンプルメンデルランダム化(MR)解析のためのRパッケージ
加重中央値とMR-エッガーメンデルランダム化手法WM-026(https://cran.r-project.org/package=MendelianRandomization 年)MRにおける感度解析の代替推定量

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