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研究記事

ラットにおける微細粒子状物質による遅発性および進行性の曝露後精巣損傷(PM2.5)

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DOI:

10.3791/69626

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2025年12月12日

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1School of Medicine, Fujian Health College

この記事について

サマリー

PM2.5曝露は、持続的な炎症反応、生殖細胞アポトーシスの強化、Connexin-43/Occludinのダウンレギュレーション、JNK経路の活性化と一致するシグナル伝達を通じて、ラットモデルにおいて遅延性精巣損傷を誘発し、男性の生殖健康に対する長期的な脅威を浮き彫りにしています。

要約

微細粒子状物質(PM2.5)は男性の生殖障害にますます関与していると考えられています。しかし、多くの研究は急性期に焦点を当て、遅延的、持続的、または進行性の曝露後損傷であり、長期的なリスク評価に不可欠なものであるため、依然として十分に理解されていません。損傷が被曝後に持続するか悪化するかを判断するために、時間分解型ラットモデルを構築しました。72匹のオスのスプラグ・ドーリーラットが9つのグループに無作為に分けられました(対照群;24時間、1、2、4か月時の車両;同じ時期にPM2.5を投与し、7日間にわたり5 mg/kg/日の鼻腔内PM2.5を受けました。精子の質と生殖器官指数を定量化し、精巣組織学および超微細構造を調べ、血清テストステロン、FSH、LH、E2を測定し、炎症性サイトカインmRNA(IL-1β、IL-6、TNF-α、IFN-γのプロファイリングを行い、TUNELによる生殖細胞アポトーシスの評価、接合タンパク質およびストレス関連タンパク質(Connexin-43、Occludin、JNK)を評価しました。PM2.5曝露により、精子濃度と運動性が持続的に低下し、奇形や精巣および精巣上体萎縮が増加し、曝露後4か月間回復しませんでした。組織学では、精細上皮の進行性の薄化と超微細構造の変性が示されました。内分泌の撹乱も見られ、テストステロンの減少やゴナドトロピンの変異が見られました。機構的には、PM2.5曝露はIL-1βおよびIL-6の発現を上昇させ、生殖細胞のアポトーシスを促進し、Connexin-43およびOccludinをダウンレギュレーションし、JNK経路の活性化と一致するパターンを示しました。これらの発見は、PM2.5曝露終了後の精巣毒性が遅れ進行していることを示し、接合部の完全性の維持とJNKの標的化が長期的な生殖害の軽減につながる可能性を示唆しています。

概要

PM2.5は、空気力学的直径≤2.5μmの微細粒子状物質の複雑な混合物で、工業排出、車両排気、バイオマス燃焼から発生し、世界的な主要な環境汚染物質として浮上しています。疫学的研究は、呼吸器疾患および心血管疾患への曝露を関連付けています。2、さらに生殖器系障害も関連しています。3.特に男性の生殖能力への影響は、大気汚染が精子の質を低下させるという証拠があるため懸念されています。男性要因は世界の不妊症例の半数以上に寄与し、複数の研究で近年精子パラメータの有意な低下が報告されています5.最近の世界的な分析は、複数の地域で精子の質が広く低下していることをさらに確認しています。喫煙、アルコール使用、放射線、化学物質曝露などの要因は確立されたリスクですが7、PM2.5は精巣を標的とする追加の生殖毒性物質として浮上しています8。

精巣は独特の生理構造と継続的な精子生成活動により、環境毒素に非常に敏感です。これまでの研究では、PM2.5への曝露が酸化ストレス、炎症反応、精巣の障害など複数の経路を通じて精巣損傷を引き起こすことが示されています。これらの急性症状は、精子の質の低下、精巣組織学の異常、ホルモンバランスの乱れを特徴とします。しかし、多くの研究は即時的な損傷に焦点を当てており、長期的または遅延的な影響については十分に特徴づけられていません。

現在のPM2.5曝露モデルには固有の限界があります。全身吸入は自然曝露を模倣しますが、専門的な機器が必要で線量精度が低く11、気管内注入は線量制御は確保しますが侵襲的であり、生理的な粒子沈着を再現できません。我々の時間分解型鼻腔内モデルはこれらの欠点を回避し、非侵襲的な投与が上気道沈着パターンに適合し、正確な線量制御を可能にし、急性に焦点を当てた従来のモデルの能力を超える遅延損傷を捉える長期の多時点サンプリングをサポートします13。

当社の5 mg/kg/日PM2.5用量は、生殖反応を引き起こすことが証明されたげっ歯類亜急性曝露パラダイムと整合しており、体表面積変換により、長期的な毒性の発現を加速させるために、周囲標準の人間相当量~6倍の量を推定します14。種の考慮事項も考慮されます。ラットは人間と保存された精巣生理を共有していますが、精子形成周期が短いため損傷の進行が加速する可能性があり、私たちの時点で観察された15。また、鼻腔内投与は人間の下気道沈着とは異なりますが、精巣への全身毒素の拡散は確認されています。

環境毒性物質曝露の遅延効果は、短期観察では明らかでない不可逆的な損傷を明らかにする可能性があるため、長期的な生殖リスク評価に極めて重要です。例えば、一部の有毒物質は精巣に潜在的な損傷を引き起こす可能性があり、曝露が止まった後も時間とともに徐々に現れたり悪化したりし、慢性的な生殖機能障害を引き起こす可能性があります。PM2.5の普及性と持続性を考えると、曝露後もその生殖毒性が継続するか悪化するかを判断することが極めて重要です。

持続的な炎症、酸化ストレス、修復機構の障害は、効果の遅れの有力な要因です。PM2.5によるIL-1β、IL-6、TNF-αのアップレギュレーションは慢性炎症を維持し、精子形成を妨げ、生殖細胞のアポトーシスを促進することができます19。コネキシン-43やオクルディンなどの主要な接合タンパク質の損傷は、血液精巣の関門を損なうため、機能回復を妨げる可能性があります20。ストレスおよびアポトーシスシグナル伝達の媒介者であるc-Jun N末端キナーゼ(JNK)経路の活性化も関与しているとされています。

PM2.5の生殖毒性の認識が高まっているにもかかわらず、曝露停止後の精巣損傷の時間的動態については大きな知識のギャップがあります。具体的には、精巣損傷がどのくらいの期間続くのか、時間とともに悪化するのか、またこれらの遅延効果を引き起こす分子経路が何であるかは依然として不明です22。これらの疑問に取り組むことは、PM2.5による男性生殖害を軽減するための的確な予防および治療戦略を策定する上で極めて重要です。

曝露停止後のPM2.5誘発精巣損傷の期間、進行、メカニズムについては大きなギャップが残っています。本研究は生殖の評価点を評価することでこれらのギャップに対処します。組織病理学;ホルモンプロファイルは、卵胞刺激ホルモン(FSH)、黄体形成ホルモン(LH)、エストラジオール(E2)です。炎症;アポトーシス;曝露後の複数の時点でのバリアタンパク質発現。これらの発見は、PM2.5の長期的な生殖リスクに関する洞察を提供し、男性の生殖能力を保護するための公衆衛生戦略に役立てています。

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プロトコル

すべての動物処置は機関の規則に従って行われ、福建衛生大学動物倫理委員会(プロジェクト承認番号:DW2024-01)によって承認されました。

安全性と有害廃棄物
ホルマリン、四酸化オスミウム、クロロホルムなどの有毒試薬は、適切な個人用防護具を着用した状態で認定された排気フード内で取り扱われました。ハロゲン化有機廃棄物およびオスミウム含有溶液は指定された容器に収集され、機関の要件に従って処分されました。ペントバルビタールナトリウムは規制物質として記録され、研修期間中はシャープスが安全に取り扱われました。

PM2.5 材料と取り扱い
投与にはPM2.5標準基準物質が使用されました。確立された粒子製剤手順に従い、乾燥粉末は必要な濃度で滅菌PBSに懸濁され、使用直前に界面活性剤なしで10〜15分間水浴で超音波処理されました。作業用のサスペンションは毎日新しく準備されていました。エンドトキシンのレベルはリムラスアメーボサイト溶解液アッセイで評価されましたが、検出されませんでした。必要に応じて、LPS駆動の影響を除外するためにポリミキシンB対照群も含めました。

生体内での動物モデルの構築
72頭のSPFオスSprague-Dawleyラット(生後2か月、190匹±10g)を標準的な条件下で飼育し、9つのグループ(n=8群)に無作為に分けました。このグループは対照群、24時間、1か月、2か月、4ヶ月時にサンプリングされた車両群、そして同時時刻のPM2.5曝露群で構成されていました。PM2.5は、5 mg∙kg-1∙day-1 を、10-20 μLの1 nariに、軽いイソフルラン麻酔のもと、1日1回、7日間の経鼻投与で投与されました。投与後、ラットは吸入を容易にするために1〜2分間仰向けの状態に置かれました。動物は安楽死まで指定された曝露後の時間点で維持され、臓器係数の計算のために体重が記録されました。評価項目には臓器係数、精子質、組織学および超微細構造、血清生殖ホルモン、分子分析が含まれていました。

生殖器の形態と精子の質評価
精巣と精巣上体は深層ペントバルビタール麻酔下で解剖され、ブロットされ、重さを計測されて臓器係数を計算した。精子は尾部から、37°Cで予め温めたバッファーでミンチカットして採取しました。 血球濃度は血球計を用いて測定しました。運動性は、予温されたスライド上で5つ以上の非重複領域にまたがる少なくとも200個の精子を検査して評価しました。形態は、固定、塗抹、エオシンニグロシンまたはディフクイックによる染色後に評価され、1ラットあたり少なくとも200個の精子が得点された。すべての評価はブラインド化され、技術的な再現は平均化されて1つの動物あたりの値を得ました。

精巣組織の組織学的および超微細構造的解析
精巣は10%中性緩衝ホルマリンに固定され、エタノールとキシレンを処理し、パラフィンに埋め込み、5μmで切片してHE染色を行いました。染色切片は体系的なランダム抽出を用いて評価され、斜切、アーティファクト、固定不良には除外が適用されました。管径は直交軸から計算され、上皮の厚さは均等間隔の点で測定されました。解析は盲検化され、1ラットあたり最低10本のチューブが評価されました。

TEMでは、小さな組織ブロックをグルターアルデヒドで固定し、四酸化オスミウムに後置固定し、脱水し樹脂で浸潤し、重合しました。超薄片は酢酸ウラニルとシエン酸鉛で染色され、60-120kVで一定設定のもとで画像化されました。品質管理には膜およびミトコンドリアの完全性の評価と抽出アーティファクトの回避が含まれていました。

酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)
腹部大動脈から、概日変動を制御するために、麻酔下で一定の朝の時間内に血液を採取しました。凝固と遠心分離の後、血清は分割され、−80°Cで保存されました。 テストステロン、FSH、LH、E2は検証済みの免疫測定プラットフォームを用いて定量化しました。サンプルは適切な管理下で重複して実行され、アッセイ精度はプラットフォームの仕様に準拠していました。溶血または脂血検体は除外しました。

リアルタイム定量ポリメラーゼ連鎖反応(RT-qPCR)
精巣組織からフェノールクロロホルムを用いて総RNAを抽出し、イソプロパノール沈殿とエタノール洗浄で精製しました。RNAの質は分光光度測定で検証されました。cDNAを合成し、標準的なサイクル条件下で色素ベースの化学処理を用いてRT-qPCRを実施し、その後融解曲線解析を行いました。発現レベルは2−ΔΔCq 法を用いてGAPDHに正規化されました。

ウェスタンブロット解析
タンパク質溶解液はプロテアーゼ阻害剤を用いたRIPAバッファーで製製され、BCAアッセイで定量され、ローディングバッファーで変性されました。SDS-PAGEおよびPVDFの転送は制御された条件下で実施されました。膜を遮断し、Connexin-43、Occludin、JNK、GAPDHの一次抗体でインキュベートし、その後HRP結合二次抗体を投与しました。バンドは化学発光法で検出され、密度測定では背景減算、GAPDHへの正規化、対照群へのスケーリングが行われました。

統計解析
データは平均標準±として報告されました。適切な場合はTukeyの事後検定または学生の t検定を用いた一方元ANOVAが用いられ、非パラメトリックデータはMann-Whitney U 検定で解析されました。p値<0.05は有意とされました。

完成と清掃
すべての有害化学廃棄物は適切に記録され、処分されました。機器出力や解析ファイルを含む生データは、追跡可能性を確保するために対応するメモとともにアーカイブされました。

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結果

PM2.5曝露によるラットにおける雄の生殖機能の持続的な悪化、精子質の低下と生殖器の発育障害が特徴です

PM2.5が雄の生殖機能に与える影響を調査するため、精子の質、生殖器係数および関連指標を9つの雄ラット群で調査しました。分析は曝露後24時間の時点を基準に実施されました。7日目のサンプリング時点は含まれていませんが、現在のレジメンの下で炎症反応および組織学的損傷が認められ、曝露条件の妥当性を支持しました。

PM2.5曝露ラットは精子濃度と運動性の低下、精子奇形の増加を示し、これらの異常は曝露後4か月間回復の証拠なしに続きました(図1A)。精巣および精巣上体の重量および臓器指数も同様に減少し、4か月経っても改善せず、持続性萎縮を示しました(図1B)。これらの発見は、PM2.5曝露が精子の質および生殖器の発育に長期的な障害をもたらすことを示しています。

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ディスカッション

短期PM2.5曝露後、1〜4か月間で男性生殖機能の進行性低下が見られました。これらの発見は、投与終了後も持続する時間依存性生殖毒性を支持し、PM2.5関連生殖障害の既存観察を拡張しています23。

再現性を高めるために、4つの要素を標準化しました。まず、曝露の一貫性は体重に対して投与量を標準化し、鼻腔内容積と位置を調整し、仰向け回復時に短時間麻酔を用いることで維持されました。次に、24時間、1か月、2か月、4か月の段階的な曝露後スケジュールを用い、急性反応から慢性進行への移行を捉えました。第三に、分子品質管理にはRNA純度閾値、制約されたRT-qPCR技術的分散、レーンマッチによるウェスタンブロット正規化が含まれていました。第四に、TEMの形態学的前処理は、時間固定、固定後、脱水・浸潤の後に行われました。

組織学および超微細構造では、曝露停止後の持続的な有害微小環境と一致する、より薄い微粒上皮と接合部の損傷が示され...

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開示事項

著者には利益相反を主張するものはありません。

謝辞

この研究は中国福建省自然科学基金(助成金番号:2023J01170)の支援を受けました。

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材料

この記事で使用された材料の一覧
名前会社カタログ番号コメント
1%四酸化オスミウムTCI、中国O0308精巣組織のTEM解析における固定後処理
10%中性緩衝ホルマリンソラービオ、中国PC0020HE染色における精巣組織サンプルの固定
2.5% グルターアルデヒドソラービオ、中国G1102TEM解析における精巣組織サンプルの固定
75%エタノールアクロス・オーガニクス、アメリカ61509-0040RTにおける沈殿RNAの精製 - qPCR
自動化学発光イメージャーバイオ・ラッド、アメリカケミドクウェスタンブロッティングにおける化学発光信号の自動イメージングに使用されます。
BCAタンパク質アッセイキットソラービオ、中国PC0020ウェスタンブロット解析における総タンパク質濃度の決定のために
ブロッキングバッファ詳細は不明ですT7131Aウェスタンブロット解析で非特異的結合を除去するために使用されます
クロロホルムアクロス・オーガニクス、アメリカ327270010RT中のRNA分離に用いられるqPCR
コネキシン - 43アブカム、アメリカAB11370重要な血液精巣バリアタンパク質の発現と分布を検出し、バリアの完全性を評価するのに役立ちます
ECLキットバイオシャープ、中国BL520Bウェスタンブロット解析におけるタンパク質バンドの可視化のために
ELISAキット(テストステロン、FSH、LH、E2用)アブカム、イギリスab108666;ab108702;ab108651;ab108667血清生殖ホルモンの検出のために
イオシンソラービオ、中国G1002精巣組織のHE染色に使用
エポキシ樹脂ソラービオ、中国GP2001TEM分析における精巣組織サンプルの埋め込み
ガプドアブカム、アメリカAB128915PM2.5によって誘導される精巣細胞のアポトーシスを評価し、その精巣細胞アポトーシスへの影響を研究するための形態学的基盤を提供します
ヘマトキシリンソラービオ、中国G1077精巣組織のHE染色に使用
イメージングシステムニコン、日本ニコン DS-U3顕微鏡下での試料イメージングに使用されます。
イソプロパノールアクロス・オーガニクス、アメリカAC447080025RT中のRNA沈殿に用いられるqPCR
JNK アブカム、アメリカab124956PM2.5による精巣損傷の分子メカニズムを探り、それが活性化される細胞タイプを特定します
 マイクロプレートリーダー分子デバイス、アメリカスペクトラマックス iD3マイクロプレート内の信号検出(例:吸光、蛍光)に使用されます。
オクルディンアブカム、アメリカAB31721血液と精巣の障壁の損傷程度を理解し、関連タンパク質間の相互作用を探ります
光学顕微鏡重慶光学 - 電子機器、中国BDS200一般的な光学顕微鏡観察に使用されます。
 病理学的ミクトーム上海海洋楽器、中国RM2016病的な組織の切断に使用されます。
ペントバルビタールナトリウムソラービオ、中国G1102ラットの血液採取前の腹膜内注射に使用されます
PM2.5標準参照資料中国国立計量研究所GBW13643実験群におけるPM2.5曝露について
ポリビニリデンジフッ化物(PVDF)膜サーモフィッシャー、アメリカ88585ウェスタンブロット解析におけるタンパク質移動のために使用されます
PrimeScript RT reagent Kit宝(日本)RR037QRTにおけるcDNA合成 - qPCR
リアルタイムPCRシステムスイス、ロッシュライトサイクラー480遺伝子発現解析のためのリアルタイムポリメラーゼ連鎖反応に使用されます。
RIPA溶解バッファー宝(日本) RR9161ウェスタンブロット解析におけるタンパク質抽出のために
シェイカーサーモ、アメリカMAXQ-4000実験で試料を振る際に使われます。
SPSSIBM、アメリカ28データ解析のために
無菌生理食塩水ソラービオ、中国S8160車両群治療での使用
TB グリーン プレミックス Ex Taq II キット宝(日本)RR820SRTでの使用 - qPCR
透過電子顕微鏡(TEM)日立、日本HT7800/HT7700ナノスケールの超微細観測に使用されます。
トリゾール試薬アンビオン、中国15596018RTにおける全RNA抽出 - qPCR
ウルトラミクロトームライカ、ドイツライカ UC7TEM用の超薄片切断に使用されます。
汎用タンパク質トランスファーシステム/プロテイントランスファーブロットマシンバイオ・ラッド、アメリカトランスブロットターボウェスタンブロッティングにおけるタンパク質移動に使用されます。
直立光学顕微鏡ニコン、日本ニコン エクリプス E100直立光学顕微鏡観察に使用されます。
ウラニル酢酸塩メルク、ドイツ201030精巣組織のTEM解析における超薄片の染色

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