研究記事

TCGAデータベースに基づく子宮内膜がんのマイニングと予後モデルの構築

DOI：

10.3791/69650

⸱

2026年1月16日

 ,  ,  , 
1Heilongjiang University of Traditional Chinese Medicine, 2Department of Gynecology, First Affiliated Hospital of Heilongjiang University of Traditional Chinese Medicine, 3Department of Gynecology, Harbin Medical University Affiliated Cancer Hospital, 4Hysteroscopy Room of the First Affiliated Hospital of Heilongjiang University of Traditional Chinese Medicine, 5Institute of Traditional Chinese Medicine, Heilongjiang University of Traditional Chinese Medicine

この記事について

サマリー

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

本プロトコルは、TCGAおよびGEOデータセットを用いて、子宮内膜がんにおけるニコチンアミド代謝に関連する遺伝子を特定する計算的アプローチを示しています。子宮体子宮内膜癌におけるバイオマーカーの発見を促進し、リスク推定を高めるために、本研究は異なる発現、経路強化、予後モデル設計、評価手順の解析を記述します。

要約

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子宮内膜がん(EC)は、世界的で最も発生率の低い婦人科腫瘍の一つであり、加齢や肥満による発症率が上昇しています。リンパ節転移は子宮内膜癌(UCEC)では依然として一般的であり、治療を導くために新たな予後バイオマーカーが必要とされています。本研究では、がんゲノムアトラス(TCGA)からのUCEC情報を解析し、遺伝子発現オムニバス(GEO)を用いて結果が検証されました。ニコチンアミド代謝に関連する18の異なる発現遺伝子因子(NMRDEGs)が同定されました。遺伝子セット濃縮解析(GSEA)は、これらの遺伝子が酸化ストレス、低酸素症、解糖作用、アポトーシス過程に関与していることを示しました。単変量Cox回帰分析では、危険予測フレームワークの発展に用いられた6つの主要遺伝子(AURKA、CDKN3、FOXM1、CDKN2A、TK1、CDK1)を特定しました。タンパク質間相互作用(PPI)解析により、CDK2、CCNA2、TP53、FOXM1などの追加のハブ遺伝子が明らかになりました。6つの主要な遺伝子は強い予後価値を示し、研究のリスクモデルが臨床判断の指針となる可能性があります。ニコチンアミド代謝はECの進行と有意に関連していることが示されました。本研究は、EC(細胞内代謝)におけるニコチンアミド代謝の役割に関する新たな認識を提供し、治療の進展の可能性を示唆しています。

概要

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

子宮内膜がん(EC)は女性患者に多く見られます。ECはホルモン依存型とホルモン非依存型2型に分類されます。2020年にはEC患者の管理ガイドラインの更新により、分子マーカー検出および分子型分けが行われ、術後の補助治療およびEC3の臨床予後に大きな影響を与えました。ECの病因は多面的であり、複数のがん遺伝子や腫瘍抑制遺伝子の変異や喪失、さらに複数のシグナル伝達経路の異常が疾患の進行や転後に影響を与えることがあります。新たなバイオマーカーの探索と効果的な治療標的の特定が極めて重要です。この取り組みは、ECの病因と予後バイオマーカーの可能性の理解を深め、早期発見と標的治療の基盤を築くことを目指しています。

ナイアシンアミドはナイアシンに似ており、脂肪の吸収やグリコーゲン分解に関与しています。これは人体にとって重要な補酵素成分として不可欠です。ニコチナミド代謝とは、人体がニコチナミドを吸収し、変換し、利用する過程を指します。

ナイアシンアミドの代謝は吸収から始まります。体内の食物摂取やアミノ酸変換によって獲得でき、腸の粘膜上皮細胞によって吸収されます。その後、より複雑な形態へと変化し、多くの生化学的プロセスにおいて重要な役割を果たします。さらに、ニコチンアミドはニコチンアミドのアデニンジヌクレオチドメチルトランスフェラーゼ(NMT )を介して 代謝物1-メチルニコチンアミドなど他の化合物に変換可能です。これらの変化は、さまざまな代謝疾患の発症や進行に影響を与える可能性があります。報告されているように、ナイアシンアミドの補給は腫瘍の予防や治療など、さまざまな有益な効果をもたらします。現在の研究では、この薬が肺がん細胞のSTAT3Y705リン酸化レベルをダウンレギュレーションする可能性があることが確認されています。ある研究では、ナイアシンアミド単独の使用が高リスク患者の浸潤性非黒色腫膜腫瘍を抑制する可能性があることが示されています。Kourtzidis らは、ナイアシンアミドの補給がラットの体重増加を抑制し、トランスケトラーゼ(TK)および赤血球のNa+-K+-ATPase活性を高め、体内のエネルギー代謝に影響を与えることを発見しました 。以前の研究では、ニコチンアミドN-メチルトランスフェラーゼ(NNMT)ががん関連線維芽細胞の活性において重要な問題であると認められています8。さらに、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼは、再発した重症骨髄性白血病幹区画におけるベネトクラックス耐性に寄与することが示されています。したがって、ECリスクに関連するNAD+代謝関連遺伝子(NMRG)を包括的に特定することが目的でした。

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プロトコル

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この研究は、がんゲノムアトラスおよび遺伝子発現オムニバスから公開されている非識別の臨床およびトランスクリプトムデータを用いました。寄与研究はすべて事前の機関審査委員会の承認とインフォームドコンセントを受けていました。匿名化されたデータの二次分析のみが行われたため、追加の倫理的承認は必要ありませんでした。使用されているデータベースとソフトウェアは 材料表に記載されています。

1. データダウンロード

研究では、EC(TCGA-子宮小体子宮内膜癌(TCGA-UCEC))データセット10を活用し、589サンプルを含み、UCEC患者(UCEC群)からの腫瘍組織サンプル554件と、隣接する正常組織35株(正常群)からのシーケンスデータが含まれています。UCSC Xenaデータベースを利用して、完全な臨床情報がないものを除く対応する臨床データを復元しました。最終的に、臨床データを含む577サンプルが分析用に利用可能となりました。詳細なベースライン情報は 表1に示されています。

EC、GSE115810、GSE6367812に関連する追加のデータセットはGEOqueryパッケージ13を使ってダウンロードされました。GSE115810データセットとGSE63678は統合され、さらなる分析のために統合データセットが作成されました(表2参照)。

NAD+代謝関連遺伝子(NMRG)はGeneCards記録14 および関連文献15の後に位置しています。GeneCardsの検索語として「ナイアシンアミド代謝」を用いると、関連スコア4以上の345件のNMRGが特定されました。文献で見つかった42のNMRGから重複を組み合わせて除去した結果、合計371個のNMRGが集算されました(補足表1)。臨床データは.tsv表現型ファイルとして取得されました。データはHTSeq-FPKM形式でダウンロードされました。除外されたサンプルは臨床データの20%以上が欠落していました。FPKMはlog2変換され、TPM(100万あたりのtranscripts)に変換されました。プローブIDはGEOデータセットの遺伝子シンボルにマッピングされ、重複プローブは平均化されました。

2. ニコチンアミド代謝の差異発現遺伝子

研究は、GSE115810データセットとGSE63678データセットの後の集合所有物を除去するためにRセットsva16 を適用し、31のEC(UCEC)と8つの隣接正規サンプルを含む相互データセットを得ることから始まりました。次に、 リマセット17 を用いてTCGA-UCECデータセットの遺伝子発現不一致調査を行いました。

TCGA-UCEC解析のDEGと337 NMRGの交差点により、ニコチンアミド代謝に関連するDEGを特定できます。これにより、ナイアシンアミド代謝に関連する差異発現遺伝子(NMRDEGs)のリストが作成され、ヴェン氏の図で示されました。不一致現象検査の結果は ggplot2 Rパッケージ18で示され、NMRDEGのヒートマップは pheatmapセット19を用いて生成されました。データセット間分散はComBat(経験的ベイズ)を用いたバッチ補正によって除去されます。リマ経験的ベイズ線形モデルの枠組みはDEG解析に用いられました。明示的に適用される差分発現閾値:

|log2FC|≥ 1

FDRは0.05未満です。

NMRGリストは両方の要件を満たすDEGとのみ交差していました。ggplot2とpheatmapで作成した火山のプロットとヒートマップ。

3. NMRDEGの機能(GO)、経路(KEGG)増強検査

GO20 およびKEGG21の強化試験は clusterProfilerセット22によって完了しました。両解析において、有意の閾値はp. adjust<0.05、FDR(q値)<0.25で認識されました。また、logFC値をエンリッチメント解析に統合し、結果を円形図やコード図で表現しました。濃縮有意の閾値:p値調整後<0.05 FDR <0.25(q値)。クラスタープロファイラーはGOおよびKEGG研究に使用されました。遺伝子の方向性は、log2 重変化データを取り入れたコードプロットとサークルプロットで示されます。

4. 遺伝子セット富裕分析(GSEA)

表現型に最も寄与した遺伝因子セットの種類は、GSEA23を用いて特定できます。本解析では、TCGA-UCECデータセットをlogFC値に基づいてランク付けし、 clusterProfiler パッケージを用いて改善調査を実施しました。主な制限は2022年の種値と10,000の置換を含みます。MSigDBの遺伝子セット「c2.all.v2022.1.Hs.symbols.gmt」が24番に使用されました。マナロ低酸素誘導遺伝子、酸化ストレス誘発老化、解糖系、アポトーシス経路など、最も濃縮された経路はマウンテンプロットを用いて可視化されました。GSEA以前は、遺伝子はlog2 フォールド変化で順序付けされていました。分析では10,000の置換が使用されました。c2.all.v2022.1.Hs.symbols.gmtはMSigDBコレクションです。再現性のために、固定ランダムシード(2022年)が用いられました。有意な経路はp < 0.05およびq < 0.25のものでした。

5. コックスモデルの構築および関連する予後検査

子宮内膜癌(UCEC)におけるニコチンアミド代謝連鎖差異発現遺伝子(NMRDEGs)の予測価値を明らかにするため、研究者たちはまず候補遺伝因子を分類するために一変量Cox回帰分析を用いました。危険比率(HR)が1>、p値が0.1<多変量Cox相対リスクフレームワークに適しているものが認められました。

単変量Cox選択の基準:p < 0.10、HR > 1。多変量Coxモデルでは、Log2-TPM正規化表現値を用いています。Cox係数×遺伝子発現の線形組み合わせを用いてリスクスコアを決定します。ノモグラムの校正では1年、3年、5年のOS確率が用いられ、時間依存型ROCでは1年、3年、5年の経過率が用いられました。生存カットオフ値を求めるために、surv_cutpoint最大統計量アプローチが用いられました。KMとROCの解析は同じ閾値を用いていました。

多変量コックスモデルからノモグラフを構築し、その精度や予測能力を評価し、1年、3年、5年の総存在確率を計算しました。標準化アークは予測予測と実際の結果の安定性を評価するために用いられ、意思決定曲線分析(DCA)は構造の医療的有用性を測定するために用いられました。

mRNA発現レベルは、DESeq2パッケージを用いて正規化されたlog₂変換記録/百万(TPM)として決定されました。TPMはシーケンスの複雑さや遺伝子測定を考慮し、サンプル間の発現レベルの堅牢かつ偏りのない推定を提供しました。

多変量Coxモデルの係数を用いて、各患者の予後危険度評価は以下の通り決定されました。

riskScore = Σi 係数(遺伝子i) *mRNA発現(遺伝子i)(1)

Kaplan-Meier(KM)存在弧は、決定された危険度評価に基づいて生成された高ハザードおよび低ハザードクラスターの一般的な耐久力を評価するために作成されました。時間依存受信者動作特性(ROC)弧は、1年、3年、5年周期のフレームワークのルーチン評価において26,27を生み出しました。

生存層別化のために高発現・低発現コレクションで遺伝子発現を分類するには、survminer Rパッケージ後の「surv_cut点」役割を活用します。この関数は標準化された対数ランク統計量を最大化することで、偏りのない統計的に最適なカットオフポイントを決定します。

各予後遺伝子のカットオフ値はROC曲線で破線で示されています。研究では、すべての生存およびROC解析に同じ閾値を適用しました。

TCGA RNA-seqはHTSeq-FPKM形式でダウンロードされました。臨床データはTSV表現型ファイルとしてインポートされました。FPKMはTPMに変換され、log₂変換されました。GEOデータセットは、プローブIDから遺伝子シンボルへのプラットフォーム注釈を用いてマッピングされました。重複プローブは単一の遺伝子値で平均化されました。臨床情報が20%以上欠落しているサンプルは除外されました。GSEデータセットのバッチ補正にはComBat(経験的ベイズ)が使用されました。バッチ補正が成功したことを確認するためにPCAとボックスプロットを用いました。標準的な式変換技術を用いたTPM正規化、データセットの起源をバッチ変数にしたComBatを使ったバッチ補正;リマ線形モデリング(腫瘍と正常デザインマトリックス)を用いて計算した差異発現;GSEA入力のlog₂フォールド変化から生成されるランク付け遺伝子リスト;および生存分析ツールを用いた単変量および多変量のCox回帰分析

6. 遺伝子セット変異解析(GSVA)

GSVA28 はクラスター間の増加の度合いを測定するために用いられました。TCGA-UCECデータセットでは、50のホールマーク経路が濃縮され、そのうち41路が二元アセンブリ間で重要な変化を示しました。GSVAはホールマーク遺伝子セットと組み合わせてサンプルあたりの経路活性を測定するために用いられました。STRINGタンパク質相互作用データはCytoscapeにインポートされました。MCCアルゴリズムはハブ遺伝子の同定に用いられました。リスクスコアは遺伝子発現値の合計にCox係数を掛けたものとして計算されました。生存時間ROCルーチンを用いて時間依存的なROC曲線を生成しました。各サンプルに対して、GSVAは経路レベルの濃縮スコアを計算しました。ウィルコクソンランク和検定は、特徴経路活性の違いを評価するために用いられます。50のシグネチャー経路のうち41は有意に異なっていました(調整p < 0.05)。

7. タンパク質間相互作用(PPI)システム

重要な遺伝子(AURKA、CDKN3、FOXM1、CDKN2A、TK1、CDK1)を含むPPIシステムが作成され、STRINGファイル29と通信値閾値0.70を用いて高い信頼度を示しています。このネットワークはCytoscape30を用いて構築され、UCECの病因に重要な役割を果たす可能性のある相互作用を強調しています。最大クリーク中心性(MCC)法31 は、ネット内の相互作用スコアに生じる遺伝因子をランク付けするのに有用でした。インターフェーススコアが上位の10タンパク質配列(CDK2、CDK4、CCNA2、CCNB1、CCNE1、CDK1、TP53、FOXM1)が認識されました。これらの遺伝子は重要な生物学的プロセスへの関与についてさらに解析されました。GeneMANIAプラットフォーム32 は、追加のタンパク質相互作用を予測し、UCEC進行における主要遺伝子の役割のより広い文脈を提供するためにも用いられました。STRING信頼度スコアの閾値:>0.70(高い自信)。Cytoscapeはネットワークを表示します。最大クリーク中心性(MCC)技術はハブ遺伝子のランク付けに用いられます。MCCランキングは、上位に相互作用する遺伝子(CDK2、CCNA2、TP53など)を特定するために用いられました。GeneMANIAを用いて追加の相互作用予測も行います。

8. 技術ロードマップ

本研究で用いられた全体的なワークフローと手法は 、図1に示された技術ロードマップにまとめられています。このロードマップでは、データセット取得と微分発現解析から予後モデルや濃縮分析の構築までのステップを概説しています。

9. 統計分析

データ処理と統計推定はRプログラム(v4.3.0)を使用して行われました。2群比較にはMann-Whitney U検定または独立学生t検定が用いられました。クルスカル・ウォリステストは3回以上のアセンブリで用いられています。記述的データはカイ二乗法またはフィッシャーの正確検定を用いて評価されました。さらに、スピアマン相関とカプラン・マイヤー生存分析も実施されました。p < 0.05は有意とされました。

データの分布に基づく統計検定の適用:学生のt検定を用いた正規データ。マン・ホイットニーUは、正規でないデータに対して検定を行います。クルスカル・ウォリス検定は3群以上を対象としています。カテゴリカルデータにはフィッシャーの正確法とカイ二乗法があります。統計的有意性はp <0.05と定義されます。

データの信頼性は前処理チェックポイントによって維持されており、ボックスプロットはサンプル間で一貫した発現分散を示し、PCAプロットはComBat調整後のバッチ特異的クラスタの不在を示す必要があります。腫瘍-正規グルーピングを示すヒートマップや、遺伝子のアップ/ダウンレギュレーションを明確に示す火山プロットは、DEGの検証に必要です。予測コックスモデルでは、キャリブレーションプロットが予測生存率と実際の生存率を一致させ、ROC AUC値は0.65以上で、KM弧は生存率の差が大きくなければなりません。リスク群間の異なる経路活動は、拡大や細胞周期経路などの確立されたメカニズムに沿ってGSVA分析で示されるべきです。ネットワークのレジリエンスを検証するためには、PPIネットワーク内の高度に結合したノードが中央に存在し、MCCで決定されるハブ遺伝子は生理学的に重要な調節因子と一致している必要があります。

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結果

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GEOデータセットの修正の統合

研究では、SVA Rセットを用いてGSE115810およびGSE63678の複合データセットのバッチ所有を正確に算出し、統合データセットと呼ばれる統一データセットが生成されました。グループ結果除去の結果は、循環ボックスプロット(図2A,B)およびPCAプロット(図2C,D)を用いて検証され、バッチ効果がほぼ除去されたことが示されました。正規化後、PCAプロットは腫瘍サンプルと正常サンプルを明確に区別し、効率的なバッチ補正と均一なサンプルグループ化を示す必要があります。

微分表現解析

499のDEGが基準を満たし、そのうち184のアップレギュレーション遺伝子と315のダウンレギュレーション遺...

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ディスカッション

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がん細胞の微小環境におけるエネルギー代謝の役割は、近年大きな注目を集めています。研究によれば、ニコチンアミド代謝に関与する遺伝子は、さまざまな悪性腫瘍の進行と密接に関連しています。体内に吸収されると、ニコチンアミドはNADとNADPに変換され、これらは多くのがん関連プロセスにおいて重要な役割を果たします。したがって、NAD代謝は腫瘍治療の有望な目標として浮上しています。転写後調節、細胞生存、エネルギー代謝、細胞周期進行、アポトーシス、DNA修復、概日リズム、染色体動態、テロメラーゼ活性化など、さまざまな細胞活動において重要な役割を果たします。増え続ける証拠は、NAD代謝から得られる遺伝子シグネチャーが卵巣がんや子宮頸がんを含むさまざまながんタイプに対して強い予測能力を示すことを示唆しています(33,34)。具体的には、Nampt発現が正常な子宮内膜組織と比較して子宮内膜腺癌で有意に上昇していることが指摘されており、これは子宮内膜癌(EC)の発症に関与して...

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開示事項

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著者たちは何も明かすことはありません。

材料

この記事で使用された材料の一覧
名前会社カタログ番号コメント
clusterProfiler パッケージバイオコンダクターv4.8.0GOおよびKEGG濃縮解析
サイトスケープサイトスケープ・コンソーシアムv3.9.1PPIネットワーク可視化
DESeq2パッケージバイオコンダクターv1.40.0正規化と表現解析
GeneCardsデータベースGeneCards Suite該当なしニコチンアミド代謝関連遺伝子の由来
GeneMANIAプラットフォームgenemania.org該当なし遺伝子機能と相互作用予測
地理地理データセット(GSE115810年、GSE63678年)遺伝子発現オムニバス(GEO)該当なしECの公開遺伝子発現データセット
ggplot2パッケージクランv3.4.2データ可視化
リマパッケージバイオコンダクターv3.54.0(例)微分表現解析
Pheatmapパッケージクランv1.0.12ヒートマッププロット
Rソフトウェア(v4.3.0)R統計計算財団バージョン 4.3.0データ分析プラットフォーム
STRINGデータベースストリング(string-db.org)v11.5タンパク質間相互作用解析
survminer パッケージクランv0.4.9生存分析
SVAパッケージバイオコンダクターv3.46.0バッチ効果除去
TCGA-UCECデータセットがんゲノムアトラス(TCGA)該当なしUCEC患者のトランスクリプトームおよび臨床データ
UCSC ゼナカリフォルニア大学サンタクルーズ校該当なし臨床・ゲノムデータダウンロードプラットフォーム

参考文献

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