本論文では、Salidroside(Sal)の化学的性質、細胞標的およびシグナル伝達経路に対する薬理学的影響を体系的にレビューします。サルは、酸化ストレスイベントを緩和することで、加齢やがん、特に非常に悪性な膵管腺癌に対して効果を発揮します。
レビュー記事
本論文では、Salidroside(Sal)の化学的性質、細胞標的およびシグナル伝達経路に対する薬理学的影響を体系的にレビューします。サルは、酸化ストレスイベントを緩和することで、加齢やがん、特に非常に悪性な膵管腺癌に対して効果を発揮します。
サリドロシド(Sal)はロ ディオラ 属の主要な有効成分であり、通常は貴重な薬用ハーブや機能性食品として加工されます。サルは多標的の生物学的活性により、加齢やがんに対する治療の中心的存在として浮上しています。特に非常に悪性の膵管腺癌です。本レビューでは、サルサルの化学的性質、細胞標的およびシグナル伝達経路に対する薬理学的影響、および抗老化および抗がん効果のメカニズムを体系的にまとめています。グリコシド結合とヒドロキシル基によって特徴づけられるサルの分子構造は、抗酸化活性と複数のタンパク質との相互作用能力を与えています。活性酸素種(ROS)の細胞レベルを低減することで、サルはNrf2、SIRT1/2、PI3K/AKT、JAK2/STAT3などのヒトウェルネスに関連する複数のシグナル伝達軸を調節します。その結果、サルは酸化ストレスの緩和、細胞老化の予防、心血管機能の改善を通じて抗老化効果を発揮し、抗がん活性は細胞増殖・生存、移動・転移の抑制、腫瘍の微小環境や免疫の調節によって推進されます。本レビューはサルの生物学的活動の理解を深め、実験室での発見から加齢やがん管理への臨床応用への移行を促進する可能性があります。
ロディオラ属(例:Rhodiola crenulataおよびRhodiola rosea)は、アジア、ヨーロッパ、北アメリカの高地地域に自生する比較的希少で価値のある植物のクラスです。ロディオラは標高1800〜2700mの寒冷地の森林下や草地の斜面に生育し、主に北半球1に分布しています。中国では、ロディオラの生産地域は青海・チベット高原および南西・北西部の高山地帯(チベット、雲南省、四川省、青海省、新疆区、甘粛2区を含む)に集中しています。伝統的に、ロディオラ属の根や抽出物は高山病、疲労、頭痛、ヒステリー、ヘルニア、分泌物、血停滞などの治療に用いられてきました。
ロディオラの健康効果により、これらの植物、特に根は乾燥させられ、貴重な薬用ハーブとして加工されます。伝統中国医学の処方による煎じ物に加え、このハーブは日常生活でも摂取可能です。日常の摂取方法は、お茶やワインを淹れ、スープを煮込む、お粥を調理すること、そして沸騰したお湯に粉末を混ぜることです。
1960年代から1970年代にかけて、植物化学の発展に伴い、ソ連と中国の科学者たちはロディオラ・ロゼアの化学組成を体系的に研究し始めました。研究者たちはこの植物の根から生理学的に重要な成分を分離しました。この化学物質はサリドロシド(Sal)と呼ばれ、フェニルエタノールグリコシド化合物群に属するロジオロサイドまたはロドシンとも呼ばれます。さらなる研究により、多くの場合、サルはR. roseaの他の化合物はこの植物の治療効果を再現できることが示されており、これが主要な有効成分であることが示唆されています3,5。その後、サルはR. crenulate、R. semenovii、R. quadrifida、Artemisia capillaris Thunb.、Leonurus japonicus Houttなど他の種でも発見されています。およびリボッシュ地黄、さらに銀辰豪唐、双鴻火雪カプセル、ノディカンカプセル3などの伝統漢医処方も行っています。これらのプラントからは、超音波補助抽出や超臨界二酸化炭素(SC-CO2)抽出などの物理的手法を用いて直接抽出できます。サルはまた、生物学的、化学的、生物触媒的経路を通じて合成されることもあります。
近年、サルはストレス抵抗、免疫系の調節、疲労の緩和、悪性腫瘍の抑制などの効果が示され、多様な生物学的プロセスを調節する可能性から大きな注目を集めています。これらの薬理学的特性により、サルは特に加老関連疾患や悪性腫瘍の分野で現代医学研究において重要な焦点となっています。本レビューでは、サルの抗老化および抗がん効果のメカニズムを包括的に要約し、その抗酸化活性、細胞標的、および下流経路を含みます。本記事は、サルの生物学的活性を理解し、人間の健康への応用を促進する上で潜在的な意義を持っています。
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サルの化学的性質および人間の健康に関連する生物標的
サルの化学式はC14H20O7で、化学名は2-[4-ヒドロキシフェニル]エチルβ-D-グルコピラノシドです。水やメタノールでは≥100 mg/mLと非常に溶解性が高いですが、ジエチルエーテルでは≤0.1 mg/mLと溶解度が低く、白色から淡黄色の結晶性粉末として現れ、熱安定性(融点約160°C)に優れています6。
サルは複数のヒドロキシル基( 図1参照)を含み、このフェニルプロパノイドがフリーラジカルと相互作用し、スカベンジングできるようにします。さらに、サルは活性酸素種(ROS)の生成または消失に関連するシグナル伝達経路を調節することで、活性酸素除去効果を発揮します。
さらに、サルの分子構造はさまざまな細胞タンパク質との相互作用を促進し、幅広い薬理学的活性を誘導します。具体的には、サルはヒドロキシル基やグリコシド結合など複数の活性部位を含んでいます。これらの基は、異なるタンパク質の特定の構造ドメイン(酵素活性中心、受容体結合部位など)と水素結合、疎水性相互作用、または静電気的相互作用を形成することができます。例えば、そのグリコサイド部分は水素結合によってタンパク質表面に結合し、ベンゼン環構造は疎水性ポケットに埋め込まれていることがあります。リアルタイム表面プラズモン共鳴(SPR)技術を用いて、Yaoらはサルが直接Nrf2に結合し、この転写因子10を安定化させることを示しました。ホン氏らの研究では、サルはHSC70のATPase活性を増強することが明らかになりました。最近、サルは両方のキナーゼとの物理的相互作用を通じてPI3KとAKTを活性化すると報告されました12。これは、Zhangらによる分子ドッキング結果と一致しており、そこでアルブミン、IL6、MMP9、カスパーゼ-3などの追加のSal関連タンパク質の可能性が特定されましたが、これらの相互作用には実験的検証が必要です。これらのタンパク質に加え、サルの直接的な標的としては、低酸素誘導因子1α(HIF-1α)、アリル炭化水素受容体(AhR)、表皮成長因子受容体(EGFR)などが報告されており、表 1に記載されています。これらの化学的特性と細胞標的を通じて、サルは多様なシグナル伝達経路を調節します。これらの経路は表2に記載されており、以下の節で説明されています。
人間の健康に関連するシグナル伝達経路のサル媒介制御
サルは、がんの王様として知られる膵管腺癌を含む悪性腫瘍や、アルツハイマー症候群のような神経変性疾患を含む多様な疾患に対して治療効果を示しています。これらの疾患の発症と進行には、多数の細胞シグナル伝達経路が関与しています。サル酸の治療法は、タンパク質との直接的な相互作用やフリーラジカルの除去を通じてこれらの経路を調節することに起因しています。特に、これらの経路は絡み合い、複雑なネットワークを形成しています。サルによって調節されるシグナル伝達経路は以下にまとめられ、 図1に示されています。
サルは直接ROSを低減させて下流経路を調節します
図1に示すように、いくつかのヒドロキシル基がサル塩に含まれています。これらの還元基はROSと直接反応し、その活性を効果的に中和し酸化連鎖反応を阻害します14。低濃度では、ROSは酸化還元シグナル伝達分子として機能し、細胞増殖、分化、移動の維持に重要な役割を果たします。しかし、過剰なROS産生はDNA、タンパク質、脂質、多糖類の酸化修飾や損傷を引き起こし、それらの機能を損ない、病気の発症と進行を促進します15。ROSは主にミトコンドリアで電子漏れやATP合成中の酸素との相互作用によって生成されます。がん細胞では、酸素とグルコースの不完全摂取、さらに解糖系の加速によりROSレベルが著しく上昇します。
特にキナーゼなど、いくつかのタンパク質はROSによって活性化されます。ROSレベルを低下させることで、サルは低酸素誘導因子1α(HIF-1α)17,18,19、AMP活性化タンパク質キナーゼ(AMPK)20、ホスファターゼおよびテンシンホモログ(PTEN)21、Srcキナーゼ22、ホスホイノシチド3-キナーゼ(PI3K)23,24、熱ショックタンパク質70(HSP70)22などのシグナル伝達分子の不活化を誘導します.これらの不活化シグナル分子は、その後、VEGF、AKT、NOX2などの下流エフェクターを調節します。
直接的なROS低減効果に加え、SalはROSの生成やクリアランスに関わる軸を変調することで間接的にROSを低減します。例えば、SIRT1/PGC-1α、Nrf2/SIRT3、AhR/CYP1A1、HSP90/SMYD3経路25、26、27を調節しており、これらは後述で詳しく説明します。
サルはNrf2およびその下流遺伝子を調節します
核因子2関連因子2(Nrf2)は、酸化ストレスおよび抗酸化防御に対する細胞応答において重要な転写因子です28。これは、抗酸化酵素や解毒酵素の発現を調節することで、細胞が内部および外部のストレス要因による酸化損傷に対抗するのを助けます29。
分子ドッキング研究により、サルはNrf230に対して高い結合親和性を示します。サルとNrf2の物理的結合相互作用は、表面プラズモン共鳴および細胞熱シフトアッセイによって確認されています10。この相互作用は、Keap1によって媒介されるNrf2のユビキチン化と分解を減少させることでNrf2を安定化させ、Nrf2タンパク質レベルを増加させ、核31への転座を促進します。核内に入ったNrf2は、MafやJunなどのタンパク質に結合してヘテロダイマーを形成し、抗酸化反応元素28と相互作用します。この相互作用により、グルタチオン・ペルオキシダーゼ4(GPX4)、システムX−トランスポーター(SLC7A11)30、ヘムオキシゲナイザーゼ1(HO1)、NAD(P)H:キノン還元酵素1(NQO1)28、シルトゥイン3(SIRT3)10などの下流標的遺伝子の発現が促進されます。これらの遺伝子は、酸化ストレス、フェロプトーシス、アポトーシス、細胞老化から細胞を保護します30,32。
サルはSIRT1/3を活性化し、その下流経路を調節します
シルトゥイン(SIRTs)は、NAD+依存性ヒストン脱アセチル化素(SIRT1-7)のファミリーであり、代謝、炎症、加減、抗酸化反応に重要な役割を果たします。
いくつかの研究で、サルはSIRT18に直接結合して活性化したり、miR-22を阻害して発現をアップレギュレートできることが示されています。これにより、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマ共活性化因子1α(PGC-1α)p53や核因子κB(NF-κB)などの主要な転写因子が脱アセチル化され、ミトコンドリア機能や恒常性に関わる遺伝子(例:Nrf1/2、TFAM、Drp1)8の発現を調節します。さらに、サルはSIRT1/NF-κB軸35を通じてTNF-α、IL-1β、IL-6などの炎症性サイトカインのレベルを低減させます。最近の研究では、SalがNF-κBおよび標的遺伝子であるNOD様受容体ファミリーである3含有のピリンドメイン(NLRP3)をダウンレギュレートし、NLRP3インフラマソームの形成、カスパーゼ1の活性化、そしてその後の炎症性サイトカインIL-1βおよびIL-18の成熟と分泌を誘導することが明らかになりました。36,37。
シルトゥインファミリーの別のメンバーであるSIRT3は、前述の通りSalによって直接標的化・安定化されるNrf2転写因子によって正の調節を受けています。一方、NF-κBはSIRT338によって抑制可能です。これらの発見は、SalがNrf2、SIRT3、NF-κBの多様な下流プレイヤーをこれらの軸間のクロストークを通じて決定する可能性を示唆しています。
サルはSIRT1/3だけでなく他の経路を通じてもNF-κBを抑制します。AhRに結合することで、サルはその核転座を阻害し、CYP1A1/1B1のAhR依存転写をダウンレギュレートします。これらの下流遺伝子はROS生成を媒介すると報告されています。32,40,41。さらに、サルはAhRとNF-κBの相互作用を阻害し、CD68やICAM132などの炎症因子のNF-κB活性化およびそれに続く発現を減少させます。
サルはPI3K/AKTおよび下流経路を阻害または活性化します
PI3K/AKT経路は細胞の成長、増殖、生存、代謝、移動を調節する重要なシグナル伝達カスケードです42。サルは細胞の状況に応じてPI3K/AKT経路を阻害または活性化すると考えられています。
研究によると、サルはさまざまな機構を通じてがん細胞内のPI3K/AKT経路を阻害することが示唆されています。一方で、サルはROS媒介によるSrcおよびHSP70の活性化を抑制し、その後、PI3KとAKTは22,43に不活性化されます。さらに、未知のメカニズムによりサルはPTENを活性化し、AKT21のリン酸化と活性化を阻害します。一方、サルはmiR-195の発現をアップレギュレートすることでAKTを阻害しますが、正確なメカニズムは不明です。哺乳類標的であるラパマイシン(mTOR)、細胞外シグナル調節キナーゼ(ERK1/2)、FOXO1などのAKTの下流エフェクターはサルによって調節され、LC3、p62、GPX4、SREBP1、SCD1などオートファジーやフェロトーシスに関連するタンパク質の活性化や発現に影響を与えます。また、サルはmTORに直接結合して安定化させます。しかし、mTORのリン酸化/活性化はSal21によってダウンレギュレーションされます。
逆に、サルは非がん細胞でPI3K/AKT経路を活性化するという証拠もあります。サルはPI3KおよびAKTの主要なアミノ酸残基に直接結合することで、両キナーゼのリン酸化を促進し、細胞生存を促進し抗酸化能力を高めます12。さらに、サルはAMPKを活性化し、AKT46,47を直接リン酸化します。これによりFOXO1が核から細胞質へ移座し、PDX1の阻害を緩和し、PDX1の核局在を回復させてβ細胞機能を高める20。逆仮想ドッキングは、サルがHSC70のヌクレオチド結合ドメインに結合し、脳由来神経栄養因子(BDNF)発現をアップレギュレートする活性化を予測します。BDNFのアップレギュレーションはAKTリン酸化をさらに促進し、細胞生存に関連する遺伝子を促進し、プロアポトーシス遺伝子発現を減少させます(11,49,50)。
がん細胞と非がん細胞間でサル酸がPI3K/AKTシグナル伝達に与える効果の差異は、これらの細胞型における活性酸素濃度(ROS)レベルの違いやmTOR状態に起因する可能性があります。がん細胞は通常ROSレベルが高く、PI3K、Src、HSP70など複数のプレイヤーを刺激することでPI3K/AKT経路を活性化できます。サルの強力な抗酸化活性は、この軸のダウンレギュレーションを引き起こす可能性が高いです22,43。サルの直接標的である異常活性化されたmTORは、がん細胞におけるPI3K/AKT/mTOR経路に対するこの小分子の阻害効果にも寄与する可能性があります21。ROSおよびmTORタンパク質の正常なレベルであれば、サルは非がん細胞でPI3K、AMPK、HSC70を通じてこの経路を活性化できます12,46,47。
サルはJAK2/STAT3経路を阻害します
JAK/STAT経路、特にJAK2/STAT3軸は、免疫、造血、細胞生存、がん進行に重要な役割を果たします51。
実験的証拠は、サルがJAK2およびSTAT3のリン酸化を減少させることを示しています。リン酸化されたSTAT3は二量体を形成し、核に転座してMMP-2およびMMP-9のプロモーター領域に結合し、それらの転写を促進します。したがって、サルサルによるSTAT3の阻害はこれらのマトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP)の発現を低下させます。これらのMMPのダウンレギュレーションは、大腸がん細胞における浸潤および転移の抑制をもたらします。さらに、サルは骨肉腫細胞内のJAK2/STAT3経路を阻害し、奇跡的に抗アポトーシスタンパク質Bcl-2をダウンレギュレーションしつつ、Baxのようなプロアポトーシスタンパク質をアップレギュレーションし、カスパーゼ-3/7/9を切断します。
さらなる研究により、サル媒介によるJAK2/STAT3経路の阻害はEGFRの不活化によって起こることが示されています。EGFRは膜貫通受容体タンパク質で、リン酸化時に下流キナーゼJAK254を活性化します。トリプルネガティブ乳がん(TNBC)細胞では、サルはEGFRのATP結合部位に結合し、そのリン酸化を減少させて不活化させます。これによりJAK2リン酸化、STAT3核転座、DNA結合活性が低下し、最終的にMMPsやその他の侵襲的・血管新生因子の発現がダウンレギュレートされます55。
その他の軸
上記の軸以外にも、他の細胞分子もサルの影響を受けると報告されています。例えば、NADPHオキシダーゼ2(NOX2)とその下流キナーゼJNKは、サル誘導AMPK刺激によって不活性化されます。HSP70およびHSC70に加え、HSP90はサルサルに直接結合し、そのATPase活性の著しい阻害と、HSP90のクライアントタンパク質であるヒストンメチルラーゼであるSMYD3との相互作用の遮断を誘導すると報告されています。サルはHIF-1αに直接結合することで、この転写因子の分解を抑制し、血管内皮成長因子(VEGF)57,58などの下流遺伝子を上行調節します。最近、サルはNotch経路を活性化し、Notch1、Hes1/5、ITGB1の発現を未解のメカニズムでアップレギュレートすることが確認されました(59)。
これらのシグナル伝達経路に影響を与えることで、サルは抗炎症、抗腫瘍、抗疲労など複数の生物学的活性を示し、特に抗老化や抗がん治療において幅広い医療応用の可能性を持っています。
サルの抗老化効果および関連機構
沈 農の『薬本 経』や『 本草大全』を含む多くの古代中国医学文献では、ロ ディオラ が疲労に強く老化を遅らせる能力が記録されています。最近の研究では、このハーブの主な有効成分であるサルが、複数のメカニズムを通じて寿命を延ばし、加齢関連疾患を緩和することが示されています。
酸化ストレスの緩和
酸化ストレス(OS)は、さまざまな細胞小器官による過剰なROSの蓄積と抗酸化物質のレベルが不均衡に起こることで起こり、細胞の高分子に酸化的損傷が生じます。この損傷は細胞機能の低下と老化の進行に寄与します。
前述の通り、サル酸塩中のヒドロキシル基は活性酸素と直接相互作用し、中和してROS9,28を除去します。同時に、サルの下流経路の調節もROSのスカベンジング効果に寄与している可能性があります。具体的には、サルはSIRT1/PGC-1α、AMPK/NOX2、Nrf2/SIRT3軸を活性化し、ミトコンドリアの生合成・恒常性を調節したり、細胞内抗酸化酵素レベルを増加させたりすることでROS生成を抑制します。61,62。これらの効果は、さまざまな細胞(ニューロン、心筋細胞、β細胞)をROSによる損傷から守ります 10,13,20。
一方で、サルはOS(閉塞性閉塞性睡眠組織)による炎症反応を抑制します。OSは炎症促進因子の分泌を増加させ、炎症反応を引き起こしてOSをさらに悪化させます。この正のフィードバック調節は、細胞老化や老化関連疾患において重要な役割を果たします。サルは特にSIRT1/NF-κB経路を多重シグナル伝達カスケード調節し、IL-1β/6/18、TNF-αなどの炎症性サイトカインをダウンレギュレーションすることが示されています35,36,37。これがサルの心筋線維症(MF)の緩和効果や脳損傷や内皮細胞老化の軽減能力を説明する可能性があります(13,35,36,37)。KLF4/eNOS64やNF-κB/NLRP336などの他のシグナル経路も関与しています。さらに、OSによる細胞損傷を緩和し、抗酸化能力を高め、細胞内カルシウム65の恒常性を安定させることで修復機構を改善します。
酸化ストレスや神経炎症は神経病理を悪化させるものであり、特にアルツハイマー病(AD)66,67の文脈でその傾向があります。多くの研究で、サルはアルツ病モデルにおけるOSや神経炎症を軽減することが示されています。神経炎症によって誘導されるアミロイド前駆体タンパク質(APP)がアミロイドβ(Aβ)に異常なプロテオ分解処理を起こすことは、AD67,68における主要な原因と考えられています。SH-SY5Yヒト神経芽腫細胞を用いたin vitro研究では、サルは異常なAPP処理を弱め、AD69の進行を緩和することが示されています。Aβの溶解度と不溶性沈着を低減するだけでなく、シナプス関連タンパク質の発現を増加させ、海馬ニューロンのPI3K/AKT/mTORシグナル伝達経路を活性化し、神経細胞の生存と修復を促進します70。一方、サルはNrf2/SIRT3経路を通じてミトコンドリア断片化を緩和し、Aβ誘発性神経突起短縮やミトコンドリア断片化を緩和し、ミトコンドリアのオートファジーを促進し、Nrf2転写活性化を通じてSIRT3発現を活性化して培養されたSH-SY5Y細胞や海馬ニューロンに神経保護効果を発揮します。.サル酸塩を投与したADマウスモデルでは、硝酸塩、マロンジアルデヒド、IL-6、TNF-αのレベルが減少し、CA1領域のアポトーシスが減少し、海馬組織におけるGSHおよびSODのレベルが増加しました。これらの変化は、サルが海馬ニューロンに神経保護効果を及ぼす原因と考えられています71。さらに、サルは神経炎症を軽減するためにNF-κB/NLRP3経路を阻害します。これはNLRP3インフラマソーム媒介のピロプトーシスを減少させ、海馬ニューロンのNF-κB/NLRP3/カスパーゼ-1シグナル伝達経路を阻害することでADを緩和します72。D-ガラクトース誘発ラットを用いたADモデルでは、NF-κB経路の阻害を通じて神経炎症を緩和することが示されています。さらに、HSP90 ATPaseおよびそのクライアントタンパク質であるSMYD356の不活化、抗酸化酵素(例:TRX、HO-1、PRX1)73の誘導によりROS産生が減少し、最終的に老化過程が遅れると報告されています。
まとめると、サルはROSを減少させたり酸化ストレス反応を抑制したりして、細胞や臓器を損傷や老化から守ります。
細胞老化の予防
細胞老化は老化の特徴であり、細胞周期74の安定した退出が特徴です。また、心血管疾患、糖尿病、神経変性疾患などの加成関連疾患の基礎となる重要な病理メカニズムでもあります。
さまざまな細胞型を用いた研究では、サルは抗酸化作用と抗炎症作用により細胞老化を防ぐことが示されています。H2O2を用いたヒト線維芽細胞モデルでは、サル塩は細胞形態を改善し、細胞老化の特徴であるSA-β-ガル染色を減少させることが確認されました23。別のヒト線維芽細胞モデルでは、サルはmiR-22/SIRT1/PGC-1α軸を調節し、Nrf1やTFAMなどの主要なミトコンドリア生合成調節因子の発現が強化されることが示されました。これによりミトコンドリア生成が促進され、Sal34による細胞老化の遅延が説明されていると考えられます。ヒト臍帯静脈内皮細胞を実験モデルとして用いると、サルは細胞内の脂質沈着と老化細胞の割合を劇的に減少させる一方で、老化関連分子の発現を減少させることがわかりました(例:p63, p53, p21)75,76,77。これは、サルがRbリン酸化経路78を通じて細胞老化を抑制していることを示唆しています。さらに、サルはSIRT3の発現をアップレギュレートし、内皮細胞老化期の炎症反応を抑制することができる39。
これらの細胞の老化を抑制することで、サルは対応する臓器の進行性機能障害を改善し、体の老化を遅らせるのに役立ちます。
心血管機能の改善
サルは冠動脈性心疾患、狭心症、心機能改善の治療力について広く研究されており、脳虚血の治療にも応用されています。また、血管を保護し、動脈硬化の程度を軽減することもあります。一方で、ロディオラ・ロゼアは急性山岳病や高地肺水腫などの高地関連疾患の緩和において治療効果の可能性を示している57,81。これらの応用は、サルサルが心血管機能を改善する役割に起因し、それが抗老化効果に寄与しているとされています。
研究によれば、サルは脳卒中や心筋梗塞でよく見られる虚血性疾患における血管再構築を促進することが示されています。脳小血管疾患モデルでは、サルはNotch/ITGB1シグナル伝達経路を通じて血液脳関門(BBB)を修復し、脳虚血によるBBBの乱れを緩和します。ノッチシグナル伝達経路を活性化することで、サルはITGB1の発現をアップレギュレートし、血管新生59を促進します。末梢動脈疾患の研究では、サルはPHD3を阻害することで骨格筋における血管新生因子の分泌を上方調節し、新たな血管形成を促進することがわかりました(82)。別の研究では、サルはO-GlcNAc修飾の調節、グルコース取り込み促進、細胞質カルシウム濃度の低下など、さまざまなメカニズムを通じて心筋虚血・再灌流損傷に対して保護効果を発揮することが示されています83。さらに、サルはHIF-1α/VEGFシグナル伝達経路58を調節することで血管新生とリモデリングを改善することが示されています。これらの発見は、サルサルが心血管疾患および脳血管疾患の治療に潜在的である可能性を示す強力な証拠を提供しています。
いくつかの研究により、サルは主に酸化ストレス、炎症、代謝再プログラミングなどの経路を調節することで、高地での低酸素状態への体の適応力を高める多標的メカニズムを明らかにしています。前述の通り、サルはHIF-1α/VEGF軸の調節を媒介し、その後の微小循環の改善も促進します。これにより、低酸素症による血行動態変化や肺高血圧症が緩和され、高山病の発生と発症を減少させます。さらに、一酸化窒素(NO)の放出を促進し、エンドテリン1(ET-1)の分泌を阻害することで、サルは高地での低酸素症による肺動脈高血圧症を大幅に改善し、肺血管収縮を減少させ、リモデリング84を行います。最近、Pin-Fang Kangグループは低酸素性肺高血圧症(HPH)のラットモデルを用い、サルがTWIKに関連する酸感受性カリウムチャンネル185の機能を回復させることでHPHを軽減することを発見しました。一方で、酸化ストレスや炎症反応は高地反応の重要なメカニズムです。サルは強力な抗酸化特性により、酸化ストレスマーカーのレベルを大幅に低減しつつ、ROSを回収するためにGSHやSODのレベルを増加させることができます。同時に、SIRT1を介してNF-κBを阻害し、TNF-αやIL-1βなどの炎症促進因子の放出を減少させることで、高地低酸素症による疲労関連炎症を緩和することができます。32,36。
サルの抗がん効果および関連機構
悪性腫瘍、一般的にがんと呼ばれるものは、遺伝的または環境的要因によって引き起こされる100以上の関連疾患の一群です。これらの疾患は、制御不能な異常細胞の増殖が最終的に腫瘍を形成することを特徴とします。悪性腫瘍細胞は隣接組織や臓器に侵入し破壊することがあります。さらに、がん細胞は原発腫瘍から離れ、血流やリンパ系に入り、他の臓器に転移して新たな腫瘍を形成することもあります。この過程はがん転移87として知られています。これらのがんタイプでは、膵臓がん(膵管腺癌(PDAC)に属し、その非常に攻撃的な転移性と極めて悪い予後から「がんの王様」と呼ばれることが多いです。最近の研究では、小分子化合物が腫瘍形成および悪性腫瘍の進行に効率的に介入できることが明らかになっています。サルの抗腫瘍効果は複数のがんタイプで検証されています94。最近、Jibin SongとYu Caiのグループは、サルを専門的な材料と独自に結合させ、動物モデルにおける悪性腫瘍において強力な治療効果を示しました19,95。サルの抗がん活性のメカニズムは複雑で、腫瘍細胞の増殖、生存、転移の抑制、ならびに免疫応答の調節を含みます。
細胞増殖の抑制
サルは複数の機構を通じて様々な腫瘍細胞の増殖を抑制することが報告されています。
サルはがん細胞の増殖を抑制するために細胞周期停止を誘導します。この効果は複数の経路の調節に関連しています。サルサルは乳がん細胞(BRC)における細胞周期停止を誘発すると報告されています96,97。これは細胞内ROS形成およびMAPK経路(例:ERK1/2、JNK、p38)の阻害により起こり、腫瘍の増殖抑制に寄与する可能性があります。肺がん(LUC)では、サルはLPS誘発性AMPK阻害、ROS産生、NLRP3インフラマソーム活性化から細胞を保護することでがん細胞増殖を抑制します98。Sunらの研究では、サルがJAK2およびSTAT3のリン酸化レベルを大幅に低下させ、VEGFを抑制して大腸がん(CRC)細胞の増殖を調節することが明らかになりました51。また、サルは原がん遺伝子Src関連シグナル伝達経路および腫瘍関連因子HSP70の蓄積を阻害し、胃がん(GC)22における細胞増殖と腫瘍増殖を抑制します。さらに、Wangらはサルが腫瘍抑制遺伝子miR-1343-3pの発現をシグナル的にアップレギュレーションし、MAP3K6、STAT3、MMP24などのシグナル伝達分子をダウンレギュレートすることで、GC細胞の増殖と転移を抑制することを発見しました。他の研究では、サルは膵管腺癌(PDAC)88,100、鼻咽頭癌(NPC)101、非小細胞肺がん(NSCLC)102、慢性骨髄性白血病(CML)細胞の増殖を抑制することが明らかになっています。103。
プログラムされた細胞死の促進
サルはアポトーシス、オートファジー、フェロトーシスなど複数のメカニズムを通じて腫瘍細胞死を促進します。
アポトーシスは、細胞がプログラム死を通じて異常または損傷した細胞を排除するメカニズムであり、腫瘍の成長を抑制する重要な経路の一つとして機能します。がん細胞はしばしばアポトーシスを回避し、制御不能な増殖を維持する(104)。前述の通り、サルは細胞周期停止を誘発し、細胞増殖を阻害するだけでなく、さまざまながん細胞53,96,97,100,103,105,106のアポトーシスを促進します。サル媒介による経路(例:PI3K、ERK、JNK、STAT3)の抑制により、下流の内在性アポトーシス経路が活性化されます。その一つのメカニズムは、Bax/Bcl-2比率の不均衡を誘導し、ミトコンドリア膜の透過性を高め、アポトーシス過程を開始するカスパーゼ3やカスパーゼ9などのアポトーシス関連酵素の活性化を促進すること53です。さらに、サルはp53、p21Cip1/Waf1、p16INK4aタンパク質の発現をアップレギュレーションし、X連鎖アポトーシス阻害剤(XIAP)106の発現をダウンレギュレーションすることで、がん細胞アポトーシスにおいて重要な役割を果たします。
フェロプトーシスは、主に脂質過酸化および酸化還元不均衡を介して媒介される、鉄依存性の酸化ストレスによって引き起こされるプログラム性細胞死の一形態です107。天華燕グループのデータによると、サルはステアロイルCoA脱飽和酵素1(SCD1)媒介の一価不飽和脂肪酸合成を阻害することでフェロプトーシスを促進し、脂質過酸化を促進します。また、NCOA4のアップレギュレーションを行い、フェリチン分解を促進し細胞内の鉄鉄レベルを増加させます21。シグナル伝達経路の相乗阻害を通じて、サルはSCD1およびNCOA4の効果を増幅し、TNBC細胞におけるフェロトーシスを悪化させる21。
オートファジーとは、細胞内の損傷、変性、老化したタンパク質や細胞小器官がリソソームに運ばれ、消化と分解を行う過程を指します。細胞のストレス反応、エネルギー代謝、成長において重要な役割を果たします108。オートファジーの負の調節因子として、mTORは主にPI3K/Akt/mTOR経路109を通じてオートファジーを促進するSalによって標的とされています。LC3とp62はオートファジー特異的診断マーカーであり、セリン/スレオニンタンパク質キナーゼ110であるmTORによって負の調節を受けています。複数のがんタイプの研究では、サルは直接mTORを標的化し刺激し、その上流のPI3K/AKT経路を活性化することが明らかになっています。PI3K/Akt/mTOR軸の活性化により、LC3およびp62のダウンレギュレーションが進み、腫瘍の進行を24,109,111,112で遅らせます。
細胞移動と転移の抑制
腫瘍細胞転移はがん治療の失敗や患者死亡率につながる重要なステップであり、腫瘍再発や予後悪化の主な原因です87。転移の過程で、上皮性を持つ原発腫瘍細胞は通常、上皮間葉転移(EMT)を経験し、これにより上皮の接着能力を失い、間葉系の移動特性を獲得します。これにより周囲の組織に浸透し、血液やリンパ管を貫通し、遠方の臓器に侵入して最終的にこれらの組織や臓器に定植することができる113。
サルは様々な軸に影響を与えることで、多様な悪性細胞の移動や転移を抑制することが記録されています。例えば、ヒト線維肉腫(FS)細胞では、サルはERK1/2のリン酸化・活性化を減少させ、MMP2やMMP9を含むEMT関連マトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP)を阻害します。乳がん細胞株では、サルサルはEGFP/JAK2/STAT3経路55を阻害することで移動、浸潤、血管新生を抑制します。GC細胞では、サルはSrcシグナル伝達経路の活性化を著しく低下させ、GC細胞の移動および侵入を抑制します。また、PDAC100、LUC44、98、CRC51など、他のがん細胞の移動・転移をサル介在で阻害する報告もあります。
腫瘍微小環境と免疫の調節
腫瘍微小環境(TME)とは、腫瘍細胞が成長し、発達し、転移する複雑な三次元環境を指します。さまざまな免疫細胞がTMEの重要な構成要素であり、腫瘍の発症と進行に影響を与えます。
サルは低酸素症の改善や酸化ストレスの軽減により、TMEの進行を抑制することが示されています。いくつかの研究では、正常細胞ではサル酸がHIF-1αによって活性化されることが示されていますが、他の研究群では、肝細胞癌(HCC)やGC、TNBCにおいて、HIF-1α経路17,18,19を抑制することで、サルが低酸素誘発性のEMTや化学療法耐性を抑制すると報告されています。これはサルによるTMEのROS減少に起因し、HIF-1α118,119の安定化と活性化が誘導されます。がん細胞は一般的にROSのレベルが高く、これがTME内のがん細胞と免疫細胞の相互作用に影響を与え、炎症や悪質16を引き起こします。過剰なROSが、正常細胞とがん細胞の間でHIF-1αに対するサル効果の違いを生む可能性は十分にあります。膠腫では、サルは生体内および体外で膠質腫の形成と成長を抑制し、酸化ストレスやアストロサイトを抑制することでTMEを改善します。特に、がん型特異的なメカニズムに基づき、サルは低酸素微小環境を改善し、化学療法や標的薬剤の有効性を高めます。例えば、サルはプラチナ薬剤に対する感受性を有意に高め、HCCにおける低酸素誘発EMTをHIF-1αシグナル伝達経路を不活性化することで阻害しました17;ナノ粒子を用いたアパチニブと共充填すると、サルは腫瘍の低酸素微小環境を再プログラムし細胞アポトーシスを誘導することでGC細胞の化学感受性を改善しました。
一方、サルはTME内の免疫細胞を標的にすることで免疫応答を調節することができます。マウスの非小細胞肺がん(NSCLC)モデルでは、サルは調節T細胞(Tregs)中のHSP70およびStub1の発現を刺激することで腫瘍免疫微小環境を調節し、FOXP3の分解を促進することが示されました。その結果、Tregは抑制され、最終的にCD8+ T細胞および効果体のCD4+ T細胞が活性化されます。Tyagiらは、サルがBRCにおけるニコチン誘発性N2好中球分極および肺転移を選択的に抑制し、STAT3活性化されたリポカリン2(LCN2)の放出を阻害すると報告しました。このN2好中球からの分泌糖タンパク質は腫瘍細胞のEMTを誘導し、定着と転移性成長を促進します122。サルはLUC細胞内のcirc_0009624媒介されたPD-L1の発現を抑制することでCD8+ T細胞の免疫活性を高め、免疫逃逸123を抑制します。さらに、サルは炎症促進サイトカインやマクロファージの産生や活性化を抑制することで炎症を抑制します。124,125,126,127。これらの抗炎症作用は、ある程度その抗がん活性に寄与しています。
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ロディオラ属由来の主要な生物活性化合物であるサルは、抗老化、抗酸化、抗腫瘍、免疫調節など幅広い生物医学分野で有望な治療可能性を示しています。グリコシド結合とヒドロキシル基を特徴とする独特の分子構造が、卓越した水溶性、抗酸化能力、多標的薬理活性を支えています。前臨床研究では、SIRT1やNRF2などの主要経路を活性化することで酸化ストレスを軽減し細胞老化を遅らせる能力が明らかにされており、心血管疾患、神経変性疾患、代謝調節障害などの加齢関連病態の改善に寄与することが明らかになりました(61,62)。
腫瘍学では、サルは重要なシグナル伝達カスケード(例:PI3K/Akt/mTOR、JAK2/STAT3)を調節することで強力な抗がん効果を発揮し、腫瘍増殖を抑制し、アポトーシスおよびフェロプトーシスを誘導し、転移を抑制します。さらに、Tregやサイトカイン産生の調節を含む免疫調節特性は、腫...
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著者は、本論文で報告された研究に影響を与えた可能性のある競合する財政的利害関係や個人的な関係は知られていないと述べています。
この研究は重慶自然科学基金(cstc2021jcyj-msxmX1022)の財政支援を受けました。
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