糖尿病性足潰瘍治癒のためのハイドロゲル技術に関する文献計量学的洞察(2001-2024年)

サマリー

ここでは、Web of Scienceのデータと可視化ツールを用いて、2001年から2024年までの糖尿病性足潰瘍治癒のためのハイドロゲル技術の包括的な文献計量分析を行うプロトコルを提示し、世界的なトレンド、協力、研究のフロンティアを特定します。

要約

本研究は、2001年から2024年までの糖尿病性足潰瘍(DFU)治癒におけるハイドロゲル技術の研究状況、テーマ的進化、協働ネットワークを体系的に評価するための文献計量学および可視化に基づくプロトコルを確立します。Web of Scienceコアコレクションから論文を取得し、Bibliometrix、VOSviewer、CiteSpaceを用いて論文動向、引用性能、研究のフロンティアを調査しました。合計48か国から403本の出版物が収録され、中国、アメリカ合衆国、インドが主要な寄稿者となりました。その結果、過去20年間で研究成果が指数関数的に増加し、高度なハイドロゲルシステムへの学際的な関心の高まりを反映しています。研究ホットスポットは、ハイドロゲルの生体適合性と水分保持に関する初期の研究から始まり、マクロファージ分極、血管新生と神経新生のクロストーク、抗菌およびスマートハイドロゲル、グリーン合成戦略などの革新へと進化してきました。これまでのナラティブレビューとは異なり、本研究は定量的かつ可視化に基づく文献計量学の枠組みを導入し、世界の科学的進化を客観的にマッピングし、協働パターンと新たな研究フロンティアを明らかにします。開発されたプロトコルは、科学的知識のマッピングと将来のDFU管理におけるトランスレーショナルおよび臨床応用の指導のための再現可能なモデルを提供します。

概要

糖尿病性足潰瘍(DFU)は、糖尿病患者の15〜25%に影響を及ぼし、神経障害、虚血、感染症によって引き起こされる慢性的な傷です^。頑固な治癒は切断、死亡率、社会経済的負担の高さをもたらし、革新的な治療法の緊急性を強調し^{ています。}ハイドロゲルは三次元親水性ポリマーネットワークであり、その独自の創傷治癒の利点によりDFU管理で注目を集めています^2,3。高い水分含有量は生理的環境を模倣し、調整可能な多孔性によりガス交換、浸出物の吸収、治療薬(例:抗菌剤、成長因子)の制御された投与が可能^{となります4。}さらに、生体適合性と不規則な傷への適応力により、従来の包帯よりも優れています。

過去20年間で、ハイドロゲル技術は受動的な保湿材料から多機能な「スマート^{」システムへ}と進化してきました。2000年代初頭の研究は基本的なハイドロゲル製法に焦点を当てていましたが、最近では刺激応答性(pH/温度感受性)、生体活性成分(幹細胞、ナノ粒子)、細胞外マトリックスの機能を再現するバイオミメティック設計(^5,6,7,8)が統合されています。これらの革新は、細菌耐性、酸化ストレス、血管新生の障害などDFU特有の課題に取り組み^ます。最近の研究では、高度なハイドロゲルが創傷治癒過程に積極的に関与する可能性がさらに示されています。例えば、抗菌活性を持った陽イオン性樹状ハイドロゲルは、糖尿病創傷モデルにおいて止血を促進し、マクロファージ分極を調整し、コラーゲン沈着と血管新生を加速させます¹²。同様に、コウイカインクナノ粒子で強化された生体ポリマーハイドロゲルは、優れた組織接着性、活性酸素種の除去、光熱抗菌機能を示し、糖尿病性潰瘍における再上皮化および血管形成を著しく促進します¹³。さらに、高熱療法で強化された酸素化免疫調節ハイドロゲルが開発され、酸化ストレスのバランスと免疫調節を改善し、糖尿病創傷修復のための効果的な微小環境を提供しています。病理的骨再生のためのバイオアクティブハイドロゲル製剤に関する最近の研究は、悪影響を克服し、バイオアクティブエージェントの送達を維持する能力をさらに強調しており、再生医療におけるハイドロゲルプラットフォームの多様性を強調しています¹⁴。

これらの発見は、ハイドロゲル技術が受動的なキャリアから、複雑な創傷治癒経路を調整できるバイオアクティブかつ多機能システムへと進化してきたことを示しています。それでも、これらの重要な実験的進展にもかかわらず、学際的な文献は依然として断片的であり、^{この分野における}全体的な研究軌跡やグローバルな協力パターンを定量的に評価した研究はほとんどありません。

文献計量分析は、この分野の進化を体系的かつデータ駆動型でマッピングし、従来のナラティブレビュー^{では提供できない}トレンド、協力、新興フロンティアを特定する方法を提供します。既存のレビューはハイドロゲルのメカニズムや臨床アウトカムをまとめていますが、2001年から2024年までの研究の軌跡、世界的な貢献、知識のギャップを定量的に分析しているものはありません。従来のナラティブレビューとは異なり、書誌計量分析は世界の研究環境や協力パターンに対する客観的かつ定量的な洞察を提供し、新興研究分野やインパクトの高いイノベーションを特定する強力なツールとなっています。本研究は、DFU治療におけるハイドロゲル技術の世界的な進化、主要な貢献者、そして新たなフロンティアを可視化する体系的、定量的かつ再現可能な文献計量プロトコルを確立します。この研究結果は、今後の研究を高インパクトのイノベーションに向けて導き、DFU患者向けのヒドロゲル療法の臨床実践への移行を加速させることを目指しています。

プロトコル

本研究は、2001年から2024年までの糖尿病性足潰瘍(DFU)治癒におけるハイドロゲル技術の研究傾向を特定し可視化するため、体系的な文献計量分析を実施しました。全体のワークフローは、文献検索、データスクリーニング、書誌計量分析、科学ネットワークとテーマの進化の可視化という4つの主要なステップで構成されていました。論文はBibliometrix(Rパッケージ、バージョン4.1)、VOSviewer(バージョン1.6.17)、CiteSpace(バージョン5.7.R5)を用いて分析され、データの整理と集計にはMicrosoft Excel(2016年)が使用されました。

文献検索とデータ収集

2024年3月1日にWeb of Scienceコアコレクション(WOSCC)で体系的な文献検索が実施されました。検索戦略では、以下のトピック固有のクエリが用いられました。

((((((TS=(糖尿病性足))またはTS=(糖尿病性足潰瘍)またはTS=(DFU))またはTS=(糖尿病性潰瘍))またはTS=(糖尿病性創傷)またはTS=(糖尿病創)またはTS=(慢性糖尿病創傷))および((((TS=(ハイドロゲル)) または TS=(ハイドロゲルベース)) または TS=(ハイドロゲル スキャフォールド)) または TS=(スマートハイドロゲル)))。出版物は2001年から2024年の間に英語で書かれたオリジナル研究論文のみを含むよう絞り込みました。検索後、重複記録は手作業で削除され、糖尿病創傷やハイドロゲル適用に関連しない研究は除外してデータの正確性と関連性を確保しました。データセットの整合性を保つために、英語以外の記事は除外しました。合計403件の適格論文が分析のために残されました。クリーンになったデータセットは「プレーンテキスト」と「BibTeX」の両方形式でエクスポートされ、複数の書誌計量ツールとの互換性を確保しました。詳細なスクリーニングプロセスは 図1に示されています。

書誌計量学と可視化分析

文献計量分析の厳密さ、再現性、包括性を確保するために、異なる分析目標に対応するために4つの専門ツールが統合されました。各ツールの詳細なプロトコル、パラメータ設定、データ処理ワークフロー、結果解釈などが以下に説明されます。すべての操作はプラットフォーム間で標準化されたパラメータに従い、全プロセスは2人の研究者によって独立して検証され、分析の安定性^と精度が確認されました。

Bibliometrix(Rパッケージ、バージョン4.1)

Bibliometrixは、その堅牢な統計関数とRのデータ処理エコシステムとの統合を活用し、定量的な書誌計量指標計算およびテーマ別進化マッピングに用いられ^ました。基本的なワークフローは以下の通りです:

データ準備: クリーンになったデータセット(WOSCCから「プレーンテキスト」および「BibTeX」形式でエクスポート)は、 readFiles() 機能を使ってRStudio(バージョン2023.09.1)にインポートされ、マルチフォーマットのデータ統合に対応しています。重複レコードは、手動スクリーニングの整合性を確保するために doubled() を用いてさらに検証されました。

定量的指標の計算:

年間出版物: biblio Analysis() 関数を用いて包括的な文献計量オブジェクトを作成し、年間の出版数を年 次Prod()で抽出しました。複合年成長率(CAGR)は、開始年=2001年、終了年=2024年を用いる cagr() 関数で計算されました。

著者の生産性: 著者の貢献度は 著者Prod()を用いて定量化され、パラメータk=15で最も多作な著者トップ15を特定しました。各著者のH指数は hindex() 関数を用いて算出され、これはハーシュの定義(引用数≥h)に準拠しています。

機関および国家への貢献: 機関産出と国の生産はそれぞれ 所属Prod() と 国別Prod()を用いて分析され、すべての貢献主体を含めるためにmin.prod = 1で分析されました。パーセンテージの寄与は、個々の出力を総データセットに対して正規化することで導出されました(n = 403)。

ジャーナルパフォーマンス: ジャーナルの生産性と影響力は journalProd()を用いて評価され、ジャーナルごとの出版件数を抽出しました。インパクトファクター(IF)データは journalImpactFactor() 関数を用いてリンクされ、2023年のJCR(ジャーナル引用報告)指標を統合しました。

テーママッピングと進化:

キーワード抽出は Extraction()という用語を用いて行われ、field = c("TI", "AB", "DE")(タイトル、要旨、著者のキーワード)、min.freq = 5で、少なくとも5回出現する用語を保持しました。 thematicMap()を用いてテーママッピングが作成され、メソッド=「MCA」(Multiple Correspondence Analysis)を用いてキーワードをテーマ別ドメイン(例:基礎研究と新興フロンティア)にクラスタリングしました。時間的テーマの進化は、データセットを2つの期間(2001–2021年および2022–2024年)に分割し、年別分割( Split By Year())を用いて分析し、その後比較テーママッピングを行ってパラダイムシフトを特定しました。

引用分析: 引用数および論文あたりの平均年間引用数は、引用 分析(Citation Analysis()を用いて抽出され、時間が経過しました。年間引用率を計算するためのウィンドウ=1。

VOSviewer(バージョン 1.6.17)

VOSviewerは、共同研究(著者、機関、国)や共引用関係のネットワーク可視化に使用され、知識交換の構造的パターンを強調しました¹⁸。詳細なプロトコルは以下の通りです:

データインポートと前処理:BibTeX形式のデータセットはVOSviewerにインポートされました:File > BibTeXファイル>Bibliographicデータをインポート>。記録は独自の研究論文のみを保持するようにフィルタリングされ(データセットのクリーニングステップに準拠)、著者名、所属機関名、国名(例:「Univ」→「University」「China」→「中華人民共和国」)が標準化され、重複ノードを避けました。

コラボレーションネットワークの可視化:

国別コラボレーションネットワーク: 国別協力ネットワークの選択オプションは以下の通りです:分析タイプ >協調 >国ごと最低文書数 = 1(48か国すべてを含む)VOSクラスタリングアルゴリズムを分解能=0.5で適用してクラスタを生成し、ネットワークはフォース指向レイアウトで可視化されました。ノードサイズは論文数に比例し、エッジの厚さは共作者論文数に比例します。各国の多国出版率(MCP)は、(共著論文数)÷(国ごとの総文書数)×100%で計算されました。

機関間の協力ネットワーク: ここでは、 分析タイプ > 組織 ごとの>文書数 = 5(主要な貢献者に焦点を当てる )の組織 コラボレーションが選ばれました。クラスタリングおよび可視化パラメータは国別ネットワークと一致しており、ノードの色は機関クラスター、エッジの太さは協力頻度を示していました。ネットワーク密度と集中化は ネットワーク > ネットワーク統計によって計算されました。

著者共引用ネットワーク:分析タイプ > 共引用 > 著者 数を最小共引用数=5で選定し、影響力のある著者を特定しました。ノードサイズは合計共引用数に対応し、エッジの太さは共引用頻度を示します。

参考文献の共引用ネットワーク:分析タイプ>共引用>参考文献は、コア参考文献の包含基準に合致する最低共引用数=2で選定されました。Walktrapクラスタリングアルゴリズムを用いて参照を知的クラスタにまとめ、Betwenestの中心性を計算して異なる研究領域をつなぐ重要な研究を特定しました。

CiteSpace(バージョン 5.7.R5)

CiteSpaceは共引用クラスタ分析およびバースト検出に利用され、新たな研究フロンティアやパラダイムシフトの特定を目指しました¹⁹。手順の手順は以下に詳述します。

データ変換とインポート:WOSCCの「プレーンテキスト」データセットは、Web of ScienceのData > Import >を用いてCiteSpace互換形式に変換されました。期間は2001年から2024年までに設定され、年間タイムスライス(タイムスライス=1年)が採用され、各タイムスライスごとに最も頻繁に出現する上位50の用語が保持されました(トップN=50)。

共引用クラスタ分析:

共引用クラスタ解析では、 Node Type > References および Linkage Strength > Cosine を選択し、意味のある共引用関係をフィルタリングしました。Walktrapクラスタリングアルゴリズム(クラスタリングアルゴリズム=Walktrap)を用いて知的クラスタを生成し、引用記事で最も頻繁に使われるキーワードからクラスタラベルを付けました。中間中心性(中心性閾値=0.1)は、異なるクラスターをつなぐ「ブリッジ参照」を特定するために用いられ、学際的な統合点を示しました。

バースト検出:

バースト用語およびバースト参照は、バースト閾値=2.0(バースト強度)および最小持続時間=2年(最小バースト期間)の Detect Bursts を用いて特定されました。バースト用語は新興の研究ホットスポットを反映し、バースト参照は短期的な研究関心を促した影響力のある研究を示します。バースト項の時間的傾向は タイムラインビュー を用いて可視化され、24年間の研究テーマの興減を追跡しました。

テーマ進化の追跡: 共引用クラスタとバースト語を組み合わせて歴史学的地図 (Map >for Historiographic)を構築し、辺は画期的な研究間の直接引用を表します。この地図は、主要な研究テーマの年代順の発展を示しています。

Microsoft Excel(2016年)

Microsoft Excel(スプレッドシート)は、データクリーニング、記述統計、集計化のための補完ツールとして機能し、クロスツール検証のためのデータの整合性とアクセス性を確保し^ました。ワークフローは以下の通りです:

データクリーニング: WOSCCからエクスポートされた「プレーンテキスト」データセットは、 テキストからのデータ / CSV>を使ってスプレッドシートにインポートされ、区切り文字はタブ区切り値(TSV)に設定されました。重複レコードは「 Data > Remove Duplicates (キーカラム:DOI、タイトル、著者)」を使って削除されました。関連のない研究(例:非英語、レビュー、会議録)は データ > フィルター (フィルター条件:言語=英語、文書タイプ=記事)で除外されました。

記述的統計:

本研究では、国ごとの総論文数(COUNTIF(範囲、基準)を用いる)、貢献度の割合(国別出版物数/総論文数×100%)、平均年間引用数(総引用数/出版年数)など、定量指標の基本指標を算出しました。ジャーナルインパクトファクター(IF)は、ジャーナル名を2023年のJCRデータにVLOOKUP()でリンクしてジャーナルを照合しIFを抽出することで要約されました。

集計と検証:

主要結果(例:トップ15国/機関/著者/ジャーナル)ごとに「法人名」「出版物数」「パーセンテージ」「総引用数」「平均引用数」などの欄で構造化された表が作成されました。Bibliometrixの出力を持つデータ(例:著者H指数、年間出版件数)は、一貫性を確保するためにクロス検証され、不一致は元の記録の手動チェックによって解消されました。

結果

出版量と成長傾向

最初の検索では、Web of Scienceコアコレクションから糖尿病性足潰瘍(DFU)治癒におけるハイドロゲルの応用に関連する1610件の論文が取得されました。論文以外の論文(例:レビュー、会議録、社説)や英語以外の研究を除外した後、2001年から2024年の間に発表された403本のオリジナル研究論文が書誌計量学の可視化と分析のために保持されました。この洗練されたデータセットにより、DFU管理におけるヒドロゲル技術の査読付き進歩を的確に検証できます。

年間科学的生産曲線(図2A)は、過去24年間で糖尿病性足潰瘍(DFU)治癒のためのハイドロゲル応用に関する論文が指数関数的に増加し、2001年から2024年までの複合年成長率は28.6%を示しています。2001年以前は、この分野に関する研究は存在しませんでした。2001年から2010年までは、この分野の科学的成果は限られており、年間平均約3本の論文しか発表されていませんでした。2010年以降は徐々に増加し、年間論文数は2010年に3、2011年に4に増加し、その後増加は変動しました(例:2012年6誌、2013年2誌、2014年6誌)。この分野は2015年以降、継続的な拡大段階に入り、2016年に9誌、2019年に21誌の論文を発表しました。2020年には劇的な加速が始まり、年間発行数は34誌に急増し、2021年は38誌、2022年は66誌、2023年は86誌、2024年には93誌に増加しました。この流れは、スマートハイドロゲル設計やトランスレーショナル臨床試験の進展により、急速に研究分野が拡大していることを示唆しています。引用分析によると、2019年は学術的影響力のピークであり、その年の出版物は年間平均引用数(14.3回)で最高を記録しました(図2B、補足表1)。

国や機関による世界的な貢献

過去24年間で、糖尿病性足潰瘍(DFU)治癒のためのハイドロゲル技術の研究は48か国で行われてきました。最も生産性の高い上位15か国は、ヨーロッパ(n = 5)、アジア(n = 4)、北アメリカ(n = 2)、南アメリカ(n = 1)、アフリカ(n = 1)、中東(n = 2)にまたがっています(補足表2)。中国が1,089件の発行頻度(総生産量の64.3%)でこの分野を支配し、次いでアメリカ合衆国(184件、10.9%)、インド(143件、8.4%)が続きます。これら三国は合わせて、この分野の世界の研究成果の83%以上を占めています(図3A)。アメリカ合衆国はDFUsのハイドロゲル研究を先駆け、最初の研究を2001年に発表しました。中国は2012年にこの分野に参入し、急速に生産を加速させ、2019年には米国を抜き、過去5年間で世界的なリーダーを維持しました(図3B)。 図3C は異なる国間で大きな共著者関係を示しており、太い茶色線は共著論文数や共同研究の多さを示しています。MCPは、各国ごとに少なくとも1人の共著者が異なる国の文書の割合を示します。 図3Cでは、上位3カ国、中国、インド、アメリカ合衆国の共著率がそれぞれ18.4%、11.4%、17.2%となっています。中国は西洋の研究システムと比べて「中程度」の国際協力を示していますが、この傾向は多くの現地機関や資金提供機関によって推進される自給自足的かつ国内ネットワーク化された研究エコシステムを反映していると考えられます。対照的に、米国やヨーロッパ諸国は全体の生産量は小さいものの、より高い国際的なつながりを示し、地域的に集中していたアジアのネットワークをつなぐ橋渡し役を果たすことが多いです。この構造的非対称性は、世界のDFU-ハイドロゲル研究がコア–周辺構造を特徴としていることを示唆しており、中国が生産性の中核を担い、米国といくつかのヨーロッパの協力者がグローバルな知識交流を促進する中心的なハブとして機能しています。したがって、大陸をまたぐ協力を強化することで、この分野における方法論的標準化やトランスレーショナルな進展が加速する可能性があります。引用分析は中国の学術的影響力の大きさを浮き彫りにしており、同国の出版物は合計8,377回引用されており、インド(1,402件)やアメリカ(1,372件)のほぼ6倍に多い(図3D)。この格差は、中国がDFU向けの高インパクトハイドロゲルイノベーションを推進する上で重要な役割を果たしていることを強調しています。

合計691の機関がこの研究に貢献し、そのうち12機関がそれぞれ20本以上の論文を発表しました(補足表2)。大学がこの分野を支配し、機関ランキングのトップ10すべてを占めています(図3E)。中国の教育機関が圧倒的にリードしており、温州医科大学が1位(54本)、次いで華中科技大学(52本)、上海交通大学(45本)が続きます。トップ10に入っている非アジア系の大学は、アメリカのノースウェスタン大学(27本の論文、9位)とイランのテヘラン医科大学(39本の論文、6位)のみです。さらに、機関間の協力関係を調査するためにネットワーク分析も実施しました。異なる色のノードは機関を表し、太い連結線はより協力的なことを示しています(図3F)。定量的には、機関間のコラボレーションネットワークは中程度の密度(0.127)を示しており、大学間の協力は存在するものの、やや断片化されていることを示しています。中央集権度(0.356)は、少数の優勢ノードが中央の調整役割を果たすことを示唆しています。その中で重慶大学は、最も高い中間中心性(179.0)と近接性(0.014)を示し、弱い連結の薄い機関クラスターをつなぐ重要な橋渡し位置を示しました。華中科技大学とハーバード医科大学もそれぞれ高いPageRank値(0.058および0.054)を示し、強い世界的認知度と頻繁な引用や共著者の関連性を反映しています。

これらの指標を総合すると、複数の中国の大学(例:温州医科大学、四川大学、南京医科大学)が密集した国内クラスターを形成し、ハーバード医科大学のような国際機関が地域間の科学交流を促進する架け橋として機能するハブ・アンド・スポークの協力パターンを示しています。これらのクラスター間接続を強化することで、ハイドロゲルベースのDFU処理におけるより統合されたグローバルな研究ネットワークを育むことができます。

ジャーナルと著者の生産性

糖尿病性足潰瘍(DFU)治癒のためのハイドロゲルの応用に関する研究は合計190誌に掲載されています。そのうち4つのジャーナルが10本以上の記事を寄稿しました(図4A)。International Journal of Biological Macromoleculesが17本の論文でリードし、続いてAdvanced Healthcare Materials(14本)とPharmaceutics(11本)が続きました。最も生産性の高い上位18誌のうち(補足表3)のうち13誌がJCR Q1に分類され、3誌がインパクトファクター(IF)≥10)を達成しました:Advanced Healthcare Materials(Q1, IF 10.0)、Advanced Functional Materials(Q1, IF 18.5)、およびChemical Engineering Journal(Q1, IF 13.3)。ブラッドフォードの法則を用いて、この分野の主要な普及プラットフォームとして17のコアジャーナルが特定され、その中でInternational Journal of Biological MacromoleculesとAdvanced Healthcare Materialsが最も影響力のある2本にランクされています(図4B)。著者の生産性と影響力の時間的傾向を分析し、最も多作な著者トップ10を対象に分析しました(図4C)。ノードサイズは年間の論文量に対応し、色の強度は年間の引用数を反映しています。李毅と劉毅が主要な貢献者として浮上し、2018年から2024年まで持続的な成果を上げました。劉毅の研究、特に抗菌ハイドロゲルに関する研究は、卓越した引用インパクトを得ました(図4D)。論文数上位15名の著者の中で(図4E)、Wang X(19本、H指数12)、Liu Y(16本、H指数10)、趙Y(15本、H指数9)が最も高い学術的評価を示し、分野の発展における重要な役割を強調しました(補足表4)。

高被引用論文と共引用分析

グローバル引用(GC)は、文献データベース全体にわたる引用頻度を測定します。過去24年間で、糖尿病性足潰瘍(DFU)治癒のためのハイドロゲル技術の研究は15,279件のGCを蓄積しています。GCランキングによると、11本の論文がそれぞれ200回以上の引用を受けています(補足表5)。特に、WangらがTheranostics誌に掲載した2019年の研究「慢性糖尿病創傷治癒と完全な皮膚再生のためのバイオアクティブ自己治癒抗菌エクソソームハイドロゲル」は625GCでトップに立ち、DFU治療のバイオアクティブハイドロゲル設計の推進における重要な役割を果たしました(図5A)²¹。本研究で使用された参考文献全体の文献統計学で計算されるローカル引用(LC)は、分析対象の文献から文書が獲得する引用番号を測ります。当学の文献コレクションでは、この分野で98本の論文が引用され、合計337件のLCが集計され、そのうち4件は10件以上のLCを含みました(補足表6)。最も影響力のある研究はGuanら(2019)によるもので、「持続的な酸素供給は上皮形成、血管新生、炎症減少を促進することで糖尿病創傷の治癒を促進する」と示し、最高LC数(28個)を獲得し、低酸素を標的としたハイドロゲル戦略における基礎的な影響を強調しました(図5B)²²。

共引用分析は、縦断的研究におけるパラダイムや学派の変化を明らかにするツールとして機能します。文献間の相互関係を調査するため、参考文献の共引用分析を実施しました。Walktrapクラスタリングアルゴリズムを用いた共引用分析により、50の参考文献間の知的関連性がマッピングされました(最小共引用エッジ=2)(図5C)。2005年にFalanga Vによる「糖尿病性足における創傷治癒とその障害」というレビューは、Lancet誌に掲載され、最も高い中間性の中心性(204)を獲得し、DFU病態生理学とハイドロゲル介入に関する学際的研究を結ぶ概念的架け橋として重要な役割を果たしました^。この画期的な研究は、糖尿病創傷治癒障壁と治療革新の理解の礎となっています。

テーマの進化と研究の最前線

2020年以降の糖尿病性足潰瘍(DFU)に対するハイドロゲル研究の指数関数的増加に基づき、タイムラインを2001年から2021年と2022年から2024年の2つの明確な期間に分け、この分野のテーマ的進化を分析しました(図6A)。2001年から2021年にかけて、研究は主にハイドロゲル技術の基礎的側面に焦点を当てており、材料設計(例:生体適合性試験、足場の最適化)や臨床管理戦略(例:水分保持、感染予防)が含まれます。「in vitro validation」や「創傷ドレッシング効果」といった重要な用語が文献を支配し、従来の創傷ケアの信頼できる代替手段としてハイドロゲルを確立しようとする努力を反映しています。対照的に、2022年から2024年の期間は、機構的探求と精密な治療開発へのパラダイムシフトが見られ、「線維芽細胞成長因子の送達」、「マクロファージ分極調節」、「神経血管クロストーク」などのテーマに研究者が優先的に取り組んでいました。この移行は、物質中心の革新からメカニズム駆動型カスタマイズへの分野の成熟を示し、慢性糖尿病創傷の生物学的複雑さに取り組むことを目指しています。

研究の歴史的軌跡は歴史学的分析によってマッピングされ、4つの相互に関連するテーマクラスターが明らかになりました(図6B)。赤色クラスターは炎症調節に焦点を当てており、Lohmannら(2017)はグリコサミノグリカンベースのハイドロゲルが糖尿病創傷に炎症性ケモカインを隔離し、マウスモデルの治癒障害を救うことを示しました²³。この研究は、シェンら(2020)の基礎となり、彼らは硫酸化キトーサンハイドロゲルを設計し、機能不全のマクロファージを再プログラムし、糖尿病マウスの創傷閉合を加速させることでこの分野を前進させ^ました。青いクラスターは臨床翻訳を強調しており、Moonら(2021)が例として示しています。彼のランダム化比較試験は、DFU患者における同種脂肪由来幹細胞-ハイドロゲル複合体の有効性を検証し、前臨床イノベーションと実際の臨床実践をつなぎました²⁵。グリーンクラスターは、Xiongら(2022)によって代表される機構的ブレークスルーに焦点を当て、ヒドロゲル系を介して神経新生と血管新生のクロストーク機構を明らかにし、全層糖尿病創傷再生を可能にする²⁶。

キーワード共生クラスタリングは研究の風景をさらに明確にしました(図6C,D)。中心性と密度の高いコアテーマには、「ハイドロゲル足潰瘍の血管新生」(成長因子負荷ハイドロゲルを用いた血管形成戦略の探求)や「糖尿病性足潰瘍の管理ドレッシング」(滲出液制御のための臨床グレード製剤の最適化)が含まれていました。一方で、「ヒト皮膚骨髄間質細胞の安全性」(瘢痕のない治癒のための幹細胞-ハイドロゲル相互作用の研究)や「結合ゲルタンパク質」(解剖学的に難しい創傷のための接着ハイドロゲルの開発)といった新興のニッチが、最先端の探求領域を示しました。特に、「二重盲検モデルサイトカイン」と「酸化ストレス予防感染症」の相互作用は、厳格な臨床試験設計や多機能ハイドロゲルシステムへの関心の高まりを強調しました。これらの傾向は、汎用創傷管理の課題に取り組む分野から、学際的なイノベーションを通じてDFUの多因子病態生理に取り組む分野の進展を示しています。マクロファージ調節への継続的な注力など、時代間のテーマ的連続性は、基礎研究とトランスレーショナル研究の相互依存性、そして生物学的複雑性と臨床的実用性を調和させる治療法の未充足の必要性の両方を反映しています。

データの利用可能性:

本研究の解析に使用されたすべての生データ、特にWeb of Scienceコアコレクションからエクスポートされた文献計量記録は、 補足ファイル7 (savedrecs.zip)としてアップロードされています。

図1:研究フロー図。この図の拡大版はこちらをクリックしてご覧ください。

図2:糖尿病性足潰瘍治癒のためのハイドロゲル応用における科学的生産の進化(2001–2024年)。(A) 年間の科学的成果。年間成長率:20.72%。(B) 年間平均引用件数。 この図の拡大版はこちらをクリックしてご覧ください。

図3:国および加盟国からの寄付分析。(A) 各国の科学生産・協力マップ。(B)カントリー生産の時間をかけたもの。(c) 通信著者の国。(D) 引用数の多い国と引用数のトップ10。(E) 最も重要な提携・制作のトップ10。(F) 提携ネットワーク。MCP:複数の国で発表されています。SCP:単一国限定の出版物です。 この図の拡大版はこちらをクリックしてご覧ください。

図4:学術誌および著者からの寄稿分析。(A) 最も重要な15の情報源。(B) ブラッドフォードの法則によるコアソースの分析。(C) 著者の生産量の経過。(D) 著者の地域引用。(E) 著者の局所的な影響(H指数による) この図の拡大版はこちらをクリックしてご覧ください。

図5:参考文献引用および共引用の分析。(A) 世界的に引用されている記事トップ15。(B) 地域で最も引用される記事トップ15。(C) 知的構造による共引用ネットワーク。 この図の拡大版はこちらをクリックしてご覧ください。

図6:研究焦点とフロンティアの分析。(A) テーマ的進化。(B) 歴史的地図(各辺は直接引用を表す)。(C) テーママップ。(D) 共現ネットワーク。 この図の拡大版はこちらをクリックしてご覧ください。

補足表1:年間科学業績と平均引用数。このファイルをダウンロードするには、こちらをクリックしてください。

補足表2:糖尿病性足潰瘍治癒におけるハイドロゲル応用の研究に関する上位15か国および機関。このファイルをダウンロードするには、こちらをクリックしてください。

補足表3:糖尿病性足潰瘍治癒のためのハイドロゲル応用研究で最も生産的な18誌。このファイルをダウンロードするには、こちらをクリックしてください。

補足表4:生産性の高い著者トップ15の要約情報。このファイルをダウンロードするには、こちらをクリックしてください。

補足表5:世界の引用数によるトップ15の出版物。このファイルをダウンロードするには、こちらをクリックしてください。

補足表6:地域引用数別トップ15の出版物。略称:LC、ローカル引用;GC、グローバル引用数。このファイルをダウンロードするには、こちらをクリックしてください。

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ディスカッション

この文献計量分析は、2001年から2024年までの糖尿病性足潰瘍(DFU)治癒におけるハイドロゲル応用の研究動向を包括的に評価します。ハイドロゲル技術は、2000年代初頭に創傷ケアにおける変革的なアプローチとして登場しました。これは、慢性炎症、血管新生障害、微生物感染といったDFUの慢性的な臨床課題に対処する緊急の必要性から推進^{されました。}2001年の最初の重要な研究では、糖尿病齧歯類モデルにおける創傷微小環境の調節にグリコサミノグリカンベースのハイドロゲルを用いることが探られ、その後の革新の基盤を築きました。2001年から2010年の間、研究成果はまばらで、年間平均1件未満の論文しか発表せず、DFU管理におけるハイドロゲル技術の初期段階を反映しています。転機は2012年に起こり、ローマンらがハイドロゲルが糖尿病創傷に炎症性ケモカインを隔離し、マウスモデルにおける治癒不良を救うことを示した²³。この発見は、制御された薬物送達や免疫調節など、生体活性機能を持つハイドロゲル設計へのシフトを促しました。

2015年以降、この分野は飛躍的な成長を遂げ、年間出版物数は2015年の6誌から2024年には93誌に急増しました。この急増は、pH、温度、酵素活性に反応する「スマート」ハイドロゲルの進歩と一致しており、創傷の微小環境と動的に相互作用^します。例えば、Shenら(2020)は、糖尿病マウスの創傷閉合を加速させるために、機能不全なマクロファージを再プログラムするために硫酸化キトーサンハイドロゲルを開発しました²⁴。同様に、Xiongら(2022)はハイドロゲル足場を用いて神経新生-血管新生のクロストークシステムを設計し、全層糖尿病創傷再生を実現しました²⁶。中国の教育機関(例:温州医科大学、復旦大学)が出版量(世界の64.3%)で優位であることは、特に糖尿病合併症の増大する負担に対処するための中国の生物医用材料科学への戦略的投資を示しています。しかし、中国からのこの圧倒的な貢献は、研究量を反映しているのか質を反映しているのかを判断するためにさらなる分析が必要です。中国は出版量でリードしていますが、この高い成果は大規模な資金提供、研究機関の増加、出版指標の向上への注力など、いくつかの要因によって影響されている可能性があります。論文数は多いものの、中国の主要機関の研究が不釣り合いに引用されるなど、引用バイアスが存在する可能性があり、その結果、その研究が世界的な影響力を過大評価する可能性がある。さらに、地域間の出版慣行や国際協力の限界もこの引用パターンの偏った要因となっている可能性があり、中国の研究者はしばしば現地の学術誌に論文を発表したり、越境協力が少ない研究を行っています。

最近の傾向は、受動的なハイドロゲルドレッシングから診断と治療を統合した多機能システムへのパラダイムシフトを示しています。主な新興テーマには、マクロファージの分極調節、血管新生と神経新生のクロストーク、抗菌ハイドロゲルが含まれます。例えば、Zhangら(2023)は、低酸素反応性ハイドロゲルを設計し、IL-4を放出してマクロファージを治癒促進的なM2表現型に偏極させ、糖尿病ラットの創傷サイズを有意に減少させました²⁹。同様に、神経成長因子(NGF)と血管内皮成長因子(VEGF)と機能化されたハイドロゲルは、神経再生と血管形成を相乗的に促進します。Wangら(2021)は、単一因子システムと比較して糖尿病創傷閉合を40%促進した二重負荷ハイドロゲルを報告しました³⁰。さらに、銀ナノ粒子埋め込みハイドロゲルや抗生物質を溶出させるシステム(例:バンコマイシン満点のキトーサンハイドロゲル)は、生体適合性を維持しつつ強力な抗生物質活性を示しています。ハイドロゲルシステムの新たな革新には、最適化された薬物放出と生分解性のためのAI強化ハイドロゲル設計³¹、組織再生を促進する細胞外小胞充填ハイドロゲル³²、糖尿病創傷の酸化ストレス管理のためのナノザイムを含むナノ複合ハイドロゲル³³が含まれます。さらに、コスト効率と持続可能性の向上を目的としたグリーン合成手法も検討されています。

前臨床での成功にもかかわらず、ヒドロゲル療法の臨床採用には大きな課題があります。ハイドロゲルの機械的強度、分解速度、薬物放出速度論の変動は規制承認を複雑にしています。例えば、Moonら(2021)はRCTで幹細胞・ハイドロゲル複合物で有望な結果を達成しましたが、スケーラビリティやバッチ間の一貫性は^未解決のままです。「スマート」ハイドロゲル(例:組換え成長因子を必要とするもの)の高い生産コストは、資源の少ない環境での利用を制限します。植物由来のポリマー(例:褐藻由来のアルギン酸)を用いたグリーン合成アプローチは、持続可能な代替手段を提供する可能性があります。ハイドロゲルは一般的に生体適合性がありますが、分解副産物(例:アクリル酸モノマー)への慢性的な曝露は全身毒性の懸念を引き起こします。次世代製剤においては、厳格な市販後監視が不可欠です。

これらの実務的な課題に加え、文献計量学の結果は、現在の研究環境における重要な知識のギャップを示すいくつかの未開拓分野も明らかにしています。キーワード共現解析および引用バースト分析では、「臨床試験」「患者アウトカム」「標準化評価」などの用語が限定的に存在し、臨床翻訳および統一評価基準が十分に開発されていないことが示されました。同様に、ハイドロゲルとバイオセンサーやウェアラブル^{モニタリングシステムを含む}デジタルヘルスツールへの統合も断続的であり、データ駆動型かつ個別化された創傷管理戦略の必要性を浮き彫りにしています。免疫調節やマイクロバイオームの動態を調査する長期的なメカニクス的およびマルチオミクス研究も乏しく、システムレベルのアプローチを通じてヒドロゲルと宿主の相互作用を明らかにする機会を示唆しています。さらに、持続可能またはグリーン合成戦略3^、4、28に関するいくつかの研究が検討されていますが、これらの頻度は比較的低いままであり、ハイドロゲル設計におけるスケーラビリティ、費用対効果、環境持続可能性の向上の必要性を示しています。これらのギャップを学際的な協力によって解消することは、糖尿病性足潰瘍管理におけるハイドロゲル技術の安全で公平かつ臨床的に意義のある転換を加速させる可能性があります。

実験室のイノベーションと臨床の有用性のギャップを埋めるために、将来の研究はパーソナライズされたハイドロゲルシステム、デジタルヘルス技術との統合、グローバルなコラボレーションネットワークを優先すべきです。患者特異的バイオマーカー(例:MMP-9レベル、微生物プロファイル)を活用してハイドロゲル組成や薬物放出プロファイルを調整することで、治療効果を高める可能性があります ^7,34,35。ハイドロゲルとウェアラブルセンサーを組み合わせて創傷のpH、温度、感染状態をリアルタイムで監視することは有望なフロンティアです。南アジアやサブサハラアフリカなど糖尿病の影響が不均衡な地域で、学術界、産業界、政策立案者のパートナーシップを拡大することが、これらのイノベーションへの公平なアクセスを確保するために不可欠です。

しかし、分析にはいくつかの限界があることを認めることが重要です。大きな制約の一つはデータベース依存性であり、分析はWeb of Science Core Collection(WOSCC)にインデックスされた論文のみに依存しており、英語以外の学術誌やScopus、Google Scholarのような他のデータベースに掲載された関連研究を除外する可能性がある。これにより、特に英語圏以外の地域からの重要な貢献が省略される可能性があります。さらに、引用バイアスは文献計量分析において本質的な問題であり、引用数はジャーナルの名声、自己引用の慣行、地理的バイアスなどの要因によって影響を受けることがあります。これらの偏りは研究インパクトの表象を歪め、主要な研究拠点や確立された機関の研究を過重視する恐れがあります。したがって、文献計量分析は出版傾向に関する貴重な洞察を提供しますが、これらの偏りに対処するために質的評価やより包括的な文献レビューを組み合わせることが不可欠です。

本研究は、DFU治癒のためのハイドロゲル技術の世界的な進化を体系的にマッピングし、新たな研究方向を特定するための定量的基盤を提供する再現可能な文献計量プロトコルを提案します。³⁶。これらの発見は、複数の分野からのデータを統合し、物質革新が血管新生、神経新生、免疫調節などの生物学的メカニズムとどのように整合するかを明らかにすることで、この科学分野の発展に貢献しています(^6,24,26)。ナラティブレビューや定性的要約と比較して、この定量的アプローチは科学的進展を理解するための透明かつ客観的な枠組みを提供し、バイオマテリアルや創傷治癒研究における研究の優先順位や政策策定の最適化に役立つ可能性があります。

しかし、いくつかの制限点も認識しておくべきです。分析は単一のデータベース(WOSCC)からの文献計量指標のみに依存しており、英語圏外や地域誌に掲載された関連研究を除外する場合があります。引用に基づく指標は、時間的・地域的なバイアスを生じさせることもあり、新たに台頭しているが影響力の大きい研究を過小評価してしまう可能性があります。さらに、文献計量分析は実験的有効性や臨床結果を直接評価できないため、これらの結果を臨床データやトランスレーショナル研究で補完する必要性が浮き彫りになります。

システマティックレビュー、メタアナリシス、テキストマイニングベースの分析などの代替アプローチは、この文献計量フレームワークの価値を置き換えることなく、特定のハイドロゲル機構や臨床効果についてより深い洞察をもたらす可能性があります。本プロトコルの重要性は、他の再生バイオマテリアル分野への適用性にあり、標準化され再現性の高い分析モデルを提供し、学際的な協力を支援しています。今後の研究では、文献計量分析を臨床およびトランスレーショナルデータセットと統合し、研究の影響をより包括的に評価し、慢性創傷に対するハイドロゲル療法におけるデータ駆動型のイノベーションを促進するべきです。

過去20年間で、ハイドロゲル技術は単純な保湿ドレッシングから、免疫反応の調節、治療効果の提供、組織再生促進が可能な高度なプラットフォームへと進化してきました。標準化やスケーラビリティの課題は依然として残っていますが、バイオマテリアル科学、バイオエンジニアリング、臨床研究の融合は、DFUケアを革新する大きな可能性を秘めています。この分析結果を踏まえ、今後の取り組みはグローバルな協力の強化、資源の少ない環境でのアクセス改善、持続可能で患者中心のハイドロゲルソリューションの開発に焦点を当てるべきです。

この文献計量研究は、2001年から2024年までのDFU治癒におけるハイドロゲル技術の進化を追跡し、中国、アメリカ合衆国、インドが主導する指数関数的な成長を示しました。研究の焦点は基本的な生体適合性と保湿から、抗菌ハイドロゲル、免疫調節、血管新生と神経新生のクロストーク、スマート多機能システムへと移行しています。これらの進展にもかかわらず、国際協力の限界、評価基準の不一致、翻訳上の障壁は依然として存在しています。キーワードの共現と引用バースト分析に基づき、今後の研究は単なるイノベーションの呼びかけを超え、具体的なデータ駆動型の方向へと進むべきです。特に、「スマートハイドロゲル」とバイオマーカー応答型センシングプラットフォームおよびデジタルモニタリング技術の統合は、有望な次のステップを示しています。マルチオミクスガイド戦略は、ハイドロゲルの配合をさらに洗練させ、患者特有の精密な治療設計を可能にします。今後の取り組みは、学際的な協力、厳格な臨床検証、デジタルヘルスやバイオセンシング技術との統合を優先し、持続可能で費用対効果が高くアクセスしやすいハイドロゲル療法を世界的なDFU管理の変革に導くべきです。

材料

この記事で使用された材料の一覧

名前	会社	カタログ番号	コメント
Bibliometrix(Rパッケージ)	CRAN(R環境)	バージョン4.1	出版物、機関、国、テーマの文献計量分析に使用されます。
シティスペース	シティスペース	バージョン 5.7.R5	共引用分析、バースト検出、キーワードトレンドに応募。
Excel	マイクロソフト	2016	データのクリーニング、整理、集計作成に使用されます。
VOSビューアー	VOSビューアー	バージョン 1.6.17	引用、共引用、コラボレーションネットワークの可視化に使用されます。
Web of Scienceコアコレクション(WOSCC)	クラリベイト	該当なし	文献検索に使用されたデータベース(2001年–2024).