閾値予測および確率的リスク評価のための網膜損傷のモデリング

サマリー

レーザーによる人間の目の熱損傷のモデル化アプローチを提示します。特定の照射シナリオにおける被害を計算する手段を提供することで、レーザーによる危険の評価を向上させることを目的としています。

要約

医療、防衛、技術分野でのレーザー応用が増加する中で、人間の目がレーザー源に意図的または偶発的に曝露されることが大きな懸念となっています。網膜損傷閾値のモデルベースの予測により、特に実験データでカバーされていないレーザーパラメータに対するシナリオ特有のレーザー安全性評価が可能になります。理想的には、このようなモデルは、波長、パルス持続時間、スポット形状などの要素を基に、損傷の可能性が50%である有効線量(ED50)の値を算出できるものとされています。これには、主要なパラメータと支配的な損傷メカニズムとの依存性を反映するために、すべての損傷体制を詳細に理解し、モデリングする必要があります。

本研究では、このアプローチの現状について論じています(ここでは熱的領域、または単に「熱損傷領域において」検証されています)。成功を妨げる可能性のある重要な側面が強調され、潜在的な利点も概説されています。これには、眼の安全基準におけるレーザー曝露限度の精度向上から網膜レーザー手術における線量測定の最適化、屋外環境でのレーザー使用における確率的リスク評価まで多岐にわたります。

概要

本研究は、人間の目の生理学的に詳細な熱損傷モデルの開発と検証を記述しています。熱損傷領域内では、モデルはアレニウス損傷の定式化を用いて網膜温度の変化と損傷閾値を予測します(光熱損傷の説明を参照)。代表的な応用例は、眼温や損傷の予測に関心のあるあらゆる状況をカバーします。これには、スキャン網膜照射の損傷閾値の評価、パルストレイン加算率が損傷閾値に与える影響の理解、レーザー安全基準の安全限界と計算された閾値の比較などが含まれます。熱領域外では、現在検討中のモデリング手法を提示し、追加の被害メカニズムに枠組みを拡張するためのロードマップも提供しています。

ここで発表する研究は、レーザー照射による網膜損傷のモデリング、すなわち予測に関するものです。理論上は人間の網膜に似た動物網膜実験で臨界線量を常に決定できますが、実験を行わずに損傷を予測する強い必要性があります。レーザーパラメータの変動空間(波長、パルス持続時間、繰り返し率)は非常に広大であり、新しいパラメータセットごとに非常に多くの動物実験を行うことが求められます。さらに、長時間の照射時間には網膜の血流も考慮しなければならず、生 体内 実験が必要です。したがって、レーザーと目の相互作用をモデル化することが唯一の現実的な道のように思われます。

損傷メカニズムの詳細な理解と損傷閾値(ED50の代替として用いられる)の必要性は、眼科安全規格(IEC 60825またはANSI Z136.1)の状況とも関連しています。この標準は波長、パルス持続時間、繰り返しパターン、スポットサイズの全範囲に対応しなければならないため、不確実性を考慮した簡略化された仮定、補間、保守的な安全係数を必ず取り入れています。ED50値は主に非ヒト霊長類研究から得られる限られた数しかないため、包括的なMPE(最大許容曝露)限界を確立するために補間が必要です。このアプローチは広く実用的な適用性を提供しますが、損傷プロセスの詳細な機械的理解とモデリングに基づくフレームワークは、レーザー安全基準の詳細な知識がなくても、物理的透明性、シナリオ特有の精度、適用性の面で明確な利点を提供します。

例えば、パルスレーザーや走査レーザーはパルス光源として評価されますが、網膜走査は追加の時間的・空間的効果をもたらします。安全性限界の導出におけるスキャンの適切な扱いは、過去10年間にわたりコミュニティ内で継続的に議論されてきました。技術の進歩を反映して定期的に更新しても、標準が新しいパラメータセットで新しいパラメータセットですべての複雑な構成をカバーすることは、単純化や保守的な安全係数なしには実現不可能です。その結果、解釈の余地が残り、安全性評価における矛盾や誤りにつながる可能性があります。

物理ベースのモデリングアプローチは、補間や保守マージンへの依存を大幅に減らし、標準の適用範囲を複雑なシナリオに拡大する可能性があります。このようなモデルの開発と検証は、基礎となる損傷メカニズムのより深い理解に直接結びついているため、得られる知見は既存のED50データからMPE値をより透明かつ物理的に導出することも支援する可能性があります。

長期的には、統合されたプラグアンドプレイのモデリングフレームワークを通じて眼の安全評価を効率化できるでしょう。このようなツールは、関連するシステムパラメータを含んで提供するか、通常は製品開発時に利用可能な光学設計ファイル(例:Zemaxモデル)を直接提供することで、一貫性のあるシナリオ特有の^{安全性評価を可能にします}。

もう一つの応用分野は、高エネルギーレーザー(HEL)の成長分野であり、例えばドローンに対抗するためのものです。ここでの難しさは主に、特に金属製の目標からのレーザー反射にあり、これらは急速にランダムに変化し、軍人や民間人に危険をもたらすことがある。このランダムで非決定的な状況には、適切な評価メカニズムが必要であり、通常は確率的アプローチが用いられます。このアプローチは、特定の照射状況(強度、露光時間、波長)の発生についての記述を作り出し、それを損傷の可能性に変換する必要があります。ここで、本研究で議論される損傷モデリングは、確率的なシナリオを損傷の可能性に変換することでギャップを埋めることができます。

損傷メカニズムの原理を詳細に理解し、それをソフトウェアモデルで模倣することは、実験を行う代わりに損傷閾値を直接的に決定する方法です。パルスの持続時間に応じて、網膜損傷は異なるレーザーと組織の相互作用機構によって起こります(図1)4,5,6,7:

図1:損傷メカニズムの概要。損傷のメカニズムの種類は、露光時間と照射度によって異なります。その損傷は、短時間パルス持続時間での非常に高い放射度から、長期間にわたる低放射度による光化学的損傷までさまざまです。 この図の拡大版はこちらをクリックしてご覧ください。

光機械的破壊(^10-12–^10-6 秒、10¹⁰–10¹⁶ W/cm^²):
光破壊:超短からナノ秒のパルス持続時間と非常に高い放射線で、非線形吸収が光学破壊を開始します。自由電子とイオンの密集したプラズマが形成され、爆発的に膨張して強い衝撃波を発生させます。このプロセスは光破壊と呼ばれ、最小限の加熱で組織を機械的に引き裂き、弱い吸収領域4,8,9,10でも鋭い病変を作り出します。

プラズマ誘発アブレーション:非常に高い照射度下のns–μs範囲では、再びプラズマが優勢です。ここでの組織除去は衝撃波だけでなく、プラズマ膨張や爆発的焼灼によっても駆動されます。このメカニズムはプラズマ誘発アブレーションと呼ばれ、著しい物質排出を生じます ^4,11。

フォトアブレーション(≈ 10^⁻9–10⁻⁶ 秒;≈ 10⁷–^{10 10} W/cm²):
ナノ秒以上かつマイクロ秒未満のパルス持続時間では、フォトアブレーションが行われます。この過程では、分子結合が照射によって直接切断されます。この方法は、例えば角膜の形状を変えることで屈折不正を矯正するために用いられます(いわゆるLASIK法)。通常、光消融法はプラズマ形成がまだ起きていない出力範囲で適用^{されます。}

熱機械的損傷(≈ ^10-9 – ^10-6 秒;≈ 10⁶ – 10⁸ W/cm²):
色素のある眼組織では、ns–μs範囲のメラノソームによる強い吸収が急速な過熱を引き起こすことがあります。メラノーム表面が≈150°Cに達すると、マイクロバブルは^12,13の核生成をします。それらの拡大と崩壊は機械的応力波を生み出し、網膜色素上皮(RPE)を損傷させます。この熱機械的メカニズムは光アブレーションと熱損傷の間の橋渡しをします。プラズマ駆動ではなく、局所的な加熱と結合した機械的な過渡現象を含みます。閾値はメラノームのサイズ、形状、向き、局所照射に依存します^4,11。

光熱損傷(≈ 1 μs– 60秒;≈ 10–10⁶ W/cm²):
マイクロ秒から数秒単位で組織の加熱が支配的です。エネルギー沈着は温度を上昇させ、まずタンパク質の変性を引き起こし、曝露が増えるにつれて凝固壊死や炭化が起こります。文献の範囲は異なり、Niemz⁴は1μs–60秒、Zuclich¹⁴は10μs–60秒を引用しています。放射曝露(~1–1000 J/cm^²)に対するおおよそな相互性が成り立ち、非常に短いパルス(熱拡散の制限)と非常に長いパルス(灌流による冷却強化)では偏差が生じます^4,6,15。

本研究における熱損傷のモデリングは、アレニウス積分に基づいており、次のように定義されます。

(1)

τは曝露時間、E_aは活性化エネルギー、Rは普遍気体定数、Tは曝露中の温度、Aは指数関数的スケーリング係数を表します。本研究で適用されるパラメータは、A = 1.3 ×^{10 99} s⁻¹、E = 628 kJ/mol¹⁵です。Ω = 1の条件は組織損傷の開始を示します。基礎モデルの包括的な議論については、以前の出版物^{を参照してください。}

光化学的損傷(≈ 10秒 – 10⁴ 秒;≈ 10^⁻3 – 10² W/cm²):
低照照度での長時間露光では、光色素漂白や活性酸素(ROS)媒介経路などの累積光化学反応が支配的です。曝露時間は10秒⁶ を超え(または1秒⁴を超えた)で発生します。したがって、熱的損傷と光化学的損傷の両方が同時に起こりうる中間範囲が存在する¹⁶。慢性的な低レベルのブルーライトハザードは典型的な例です。

プロトコル

第1節では、モデル構築に必要な一般的な手順を説明しており、さまざまなソフトウェアオプションで実行可能です。セクション2では、Altair Hypermesh(有限要素モデリング解析[FEA]ソフトウェア)およびAnsys Fluent(流体シミュレーションソフトウェア)が使用される具体的かつ模範的なケースについての指示が示されています。さらに、補足ファイル(補足ファイル1 17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33 ^、34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45)が提供されており、これはモデリング手法を説明し、非段階的に理論的背景を提供します(図1 - Figure 5、表1 - 表3)。

1. モデリングアプローチの実装 – 一般的な手続き的ステップ

1. 上記のジオメトリに基づいて3Dモデルを作成します。
   1. この作業では、 補足ファイル1に記載されたパラメータに従って、3D機械式コンピュータ支援設計ソフトウェア(バージョン16)でジオメトリを作成します。
2. 補助ファイル1に従って、目の全部分の特性と拡張に基づいてボリュームメッシュを作成します。
   1. FEA解析ソフトウェア(バージョン11)およびコンピュータ支援工学(CAE)解析ソフトウェア(バージョン11)を用いてメッシュ作成と後処理を行います。モデルは761,766個の四面体要素で構成されています。メッシュセルの寸法は37μmから491μmの範囲です。
      注意:粗いメッシュは計算ミスや偏差を引き起こします。セル数を増やすことは常に可能ですが、計算時間が増加します。このメッシュはサイズに依存しないことが判明し、要素サイズのさらなる細化により計算に差はほとんど見られませんでした。
   2. 合理的な計算時間を保つために、このメッシュを使用し、特定の領域でより細かい解像度が必要な場合にのみ採用してください。したがって、プロトコルの後半で説明されるように、RPE層内での吸収を可能にするために、網膜を最小5μmのフィーチャーサイズで再メッシュします。
      注: 図2 は網膜を見えるように隠した硝子体を含んだ網膜の模範画像を示しています。
3. 境界条件を統合する。
   1. 強膜では、伝導のみの境界係数 h_scl = 20 W/m²K と角膜値 _h'corn 1 = 14.21 W/m²K を用い、上記の詳細に導出します。これらの値を用いて、強膜と角膜を表す表面の境界条件を定義します。
4. 血流を実践しましょう。
   注:この場はすべてのメッシュセルで流れの方向と大きさを提供し、エネルギー方程式に対流を加えます。
   1. 以下の建設手順に従ってください:
      1. 生理的な入口/出口を指定し、虹彩の大動脈円からの前方流入と短毛様体動脈からの後方流入、渦静脈を通じた静脈導流を指定します。
      2. その結果得られる流れ場を計算します。
      3. すべてのローカル速度を一様に5mm(Peyman⁴⁵参照)に再スケールしつつ、方向は保持し、流体シミュレーションソフトウェアのユーザー定義関数(UDF)で実装されます。その結果、脈絡膜全体で一定の大きさを持つ方向的に正しい速度場が形成されます。
5. 温度分布を計算します。
   1. 温度計算は、レーザービームの時間依存位置と形状の定義から始めます。網膜(またはより一般的には眼内)でこれらの時間変化する位置を得るためには、熱力学モデルと並行して眼のレイトレーシングソフトウェアモデルを使用します。
      注:評価対象のレーザーシステムのレイトレーシングソフトウェアモデリングに基づき、この手法はレーザースポットの位置と形状の時間的変化を提供します。この点については理解しやすくするために本書で詳細には説明されていませんが^、1章18節ですでに記述されています。
   2. 計算されたスポットの位置と形状を時間とともに対応するメッシュセルのセクションにマッピングし、それぞれにレーザー出力を割り当てます。
   3. これらのデータをUDFを介して流体シミュレーションソフトウェアにインポートし、循環的に処理されます。UDFは関連するメッシュセルを特定し、対応する照射時間の指定レーザー出力に応じてエネルギー源の項を導入します。連続波(cw)照射とパルス照射、さらに静的または時間依存的なビーム移動の両方を考慮します。
   4. 各位置ごとに、与えられたレーザー波長での吸収係数を使って吸収エネルギーを計算し、並列加熱される影響を受けたメッシュセルに割り当てます。
      注:例として、532 nm波長での照射の場合、図3に示すように厚さ5μm7のRPEでは51%の吸収が起こります。ブルッフ膜内での吸収は起こりません ^7,46。残りのレーザーエネルギーは脈絡膜内で減少し、脈絡膜は厚さ100μm、吸収係数は⁷/α_Ch = 270 ^cm-1と仮定されます(ランバート・ビアの法則によれば)。UDFは各メッシュセルの厚さにわたる吸収エネルギーを計算し、その値をセルに割り当てます。角膜から網膜への伝達には20%の^値を7に適用します。レーザー波長の変化は、吸収係数と角膜から網膜への透過を単純に調整することで容易に対応できます。
   5. さらに、スポット形状データ(レイトレーシングモデルから、またはレイトレーシングモデルなしでUDFで直接定義されている場合)は、時間スケールを持たず照射シーケンスのみを記述するため、単一の時間ステップの持続時間を定義してください。
   6. 計算を加速するために、照射なしのすべての区間をまとめ、それに対応した大きな時間ステップを割り当てます。ここでは細かい時間分解能は不要です。
      注:これらの設定を適用すると、ソルバーは目の時間的な熱応答を計算できます。本モデルでは熱伝導と血流のみを考慮するため、ソルバーは対応する微分方程式の解法に限定されます。模範的なユーザー定義関数については 補足ファイル2 を参照してください。
6. 損害額を計算しましょう。
   1. 熱応答に基づく損傷閾値を導き出すには、C++ベースのツール(詳細およびコード一覧は^1,18参照)を使ってFluentの結果ファイルから計算された温度値を抽出します。
   2. アレニウス積分法に従い、これらの温度から個々のメッシュセルのアレニウス値を計算し、後処理ソフトウェアと互換性のある形式で保存します。これにより、分析中に温度値と損傷確率を便利に切り替えることができます。
   3. 最後に、各メッシュセルごとにバイナリダメージ結果(はい/いいえ)を取得します。アレニウス積分⁴の閾値1でイエス/ノーの分類を決定します。この損傷閾値を、固定された照射時間で異なる入力パワーを試すことで反復的に特定します。
7. ソルバーのタイムステップサイズを設定します。
   1. 流体シミュレーションソフトウェア(バージョン14.5)をソルバーとして使用し、有限体積法を用いてください。ステップサイズは、安定したシミュレーション条件を作成するためにメッシュセルのサイズに対する比率を記述するクーラント・フリードリヒス・ルヴィ条件を満たす必要があります。
   2. また、ステップサイズを段階的に減らし、結果がステップサイズに不変になるまで続けます。例えば、1 msおよび100 msまでの最大10秒の時間ステップを持つ計算では、温度変化は<1%であることがわかりました。

図2:メッシュを切断した断面(硝子体がマスクアウト)。図は強膜(白)、脈絡膜(赤)、網膜(黄)、水晶体(白)、虹彩(緑)、房水(青)を示しています¹⁸。 この図の拡大版はこちらをクリックしてご覧ください。

図3:眼底での吸収特性。RPE内では532 nmレーザー放射の51%が吸収されます。ブルッフ膜では吸収が起こらず、脈絡膜はランバート・ビア挙動に従ってモデル化^{されています。}この図の拡大版はこちらをクリックしてご覧ください。

2. 例示 – 具体的なステップ

1. 上記のジオメトリに基づいて3Dモデルを作成します。
   注:3Dモデルは 補足表1に記載されたすべての要素に対してオブジェクトを作成することで構築されます。例えば、これらのステップは強膜につながります。
   1. 新しい部品ファイル(.ipt)を作成します。
   2. XY平面上で2Dスケッチを始めます。
   3. 水平の作線(これが回転軸になります)を描きます。
   4. 外側の表面には半径12mmの弧を描きます。
   5. 中心(後極)には、外側の弧から0.99mm内側に点を作ります。
   6. ここから内側の曲面曲線をスケッチします。
   7. リムバスでは内側と外側の表面間の距離を0.75mmに設定します。
   8. 内側と外側の曲線を端でつなげて閉じたプロファイルを形成します。
   9. 3D モデル > 回転を選択します。
   10. Surfaceを選択して確認してください。
2. ボリュームメッシュを作成します。
   注意:メッシュは3Dオブジェクトに基づいて作成されます。これはメッシュの例です:
   1. 3D機械式コンピュータ支援設計ソフトウェアで作成された3Dモデルをインポートします。
   2. メッシュするオブジェクトの表面、例えば強膜をクリックします。
   3. まずサーフェスをメッシュしてください – このインターフェースで「メッシュ」をクリックすると、サーフェスをクリックすると表示されます。インターフェースで サーフ を選択し、 自動適応メッシュを選択してください。
   4. 3Dメッシュ(オブジェクトの定義)はサーフェスメッシュに基づいています。作成するには、サーフェスを選択し、左上のメニューから「メッシュ」>「ソリッドマップメッシュを作成」>クリックします。
   5. そして、インターフェースが表示されます。 メッシュをクリックします。
3. 境界条件を統合する。
   注:強膜と角膜の境界条件は定義する必要があります。これらの表面は周囲の世界と接しているためです。この例は強膜に関するものです:
   1. BCsのトップメニューからAnalysi>>>制約(または荷重)を作成してください。
   2. エンティティタイプのサーフェスを選択し、メニューから強膜を選択します。
   3. 同じパネル内で、値の入力フィールドを特定し、その値を直接 マグニチュード フィールドに入力します。
   4. 境界条件を割り当てるために 「作成 」をクリックします。
4. 血流を実践しましょう。
   1. 前方流入(虹彩の大動脈円)、後方流入(短い睫状体動脈)、および流出(渦静脈)の表面を定義します。
   2. これらの面に境界条件を割り当てます。
   3. 「BCs>解析」をクリックして>>荷重を作成してください。
   4. 入口面を選択し、速度方向ベクトル(近似的な生理的方向)を割り当て>。
   5. 出口面を選択し>、圧力出口(またはソルバー設定によっては制約ゼロ)を割り当てます。
   6. モデルを流体シミュレーションソフトウェアにエクスポートします。ここで流れベクトルの長さを適応させます。
   7. 流体シミュレーションソフトウェア内の付属書にある ScaleVelocity UDFを使ってベクトルの長さを調整してください(UDFは流体シミュレーションソフトウェアにロードされる標準フォーマットです)。
5. 温度分布を計算します(Set Solver)。
   注意:流体シミュレーションソフトウェアを使って以下のように温度を計算し、CAE解析ソフトで読み取れるファイル形式で保存してください。
   1. ファイル>をクリックしてメッシュ>読み取り>メッシュを選択し、メッシュ >>チェックしてください。
   2. 「 General > ソルバー:圧力ベース > 時間:過渡」をクリックします。
   3. エネルギー>モデルをクリックして>有効に> OK。
   4. 材料をクリックして> ρ、p、kρ > セルゾーン条件を定義>すべての地域に材料を割り当てます。
   5. 境界 条件 をクリックして> 熱BC( 角膜、強膜、環境)を定義します。
   6. 「ソリューションの初期化」>「初期化」をクリックします。
   7. 計算 を実行し >時間ステップ サイズ+タイムステップ数+1ステップあたりの反復数を設定します。
   8. 計算を実行し>計算をクリックします。
   9. ファイル> ソリューションデータのエクスポート>クリック...>ファイルタイプ:Ensight Gold >温度を選択し>ゾーンを選択し>書き込み。
6. 損害を計算してください。
   1. 温度を含むFEA解析ソフトウェアのファイルと同じフォルダから、AddingArrhenius.exe(補足ファイル3 および 補足ファイル4)を実行します。このプログラムには、FEA解析ソフトウェアファイルに保存された温度に基づくアレニウス積分の簡単な計算が含まれています。

結果

このセクションでは、まず提示されたモデルの検証と検証を示します。その後、3つの模範的な応用例が示されます。

検証と検証
この節では、提示されたモデルを、予測温度分布の一貫性を確保するために確立された熱生理学的眼モデル^{19,27,28,30,32}と比較して検証します(定常状態状況)。第二段階では、シミュレーションされた温度場とアレニウス損傷予測をレーザー照射下(過渡温度分布)下で得られた実験データを比較することでモデルが検証されます。

長期照射下での定量的な in vivo ヒト網膜温度データが得られないため、血流実装の検証はより困難です。短時間の照射時間(数百ミリ秒)では、網膜手術の温度データを有効に検証できます。これらの測定値は予測された気温上昇と良好に一致しています。前述の通り、血流の影響が重要になるのは数秒後です。

この長期照射領域では、動物データのみが利用可能です。ウサギの網膜温度測定と比較すると質的一致が見られ、定量的な差異も観察されます。これらの逸脱は、種ごとの血流の違いによるものです。

したがって、血流のベクトル実装は生理学的により現実的な表現を提供し、平均速度5 mm/sが妥当な初期推定値となりますが、もしヒトまたは非ヒト霊長類(NHP)のデータが利用可能であれば、さらなる検証が推奨されます。

モデル検証 – 確立されたモデルとの比較(血流なし)(定常状態)
モデルの検証のために行われた定常状態解析は10ミリ秒のタイムステップを用いました。モデルに沿った温度分布は他のモデルと整合していることがわかります。他のモデルには血流がありません。したがって、ここで説明したモデル内の血流はこの検証のために無効化されました。次のステップでは、血流を活性化し、生体内測定値(比較結果セクション)と正常に比較しました(補足図3参照)。

補足図3:他のモデルとの温度分布比較¹⁷.提示されたモデルから導かれる光学軸沿いの人間の目の温度は、既存のモデルとよく一致しています。 このファイルをダウンロードするには、こちらをクリックしてください。

モデル検証 – 水中の網膜(硝子体を模倣)
水中では赤外線測定が不可能であるため、光ファイバー温度センサー(GaAsプローブ)を強膜、脈絡膜、RPEを含む豚の眼球サンプルに挿入しました。センサーは強膜と脈絡膜の間に設置され、ホルダーを使って固定されました(図4)。GaAsプローブを用いた測定方法は、光ファイバーを使って信号を送信することで熱結合が非常に低く、測定方法が測定自体に与える影響を最小限に抑えられるため選ばれました。

セットアップは図 5に示された2つの光経路で構成されていました。一方で、レーザーはビームスプリッターと反射防止コーティングされた入口窓を通過して組織を照射し、一方、組織から逆散乱した光はビームスプリッターと20mmレンズを通じてカメラに導かれました。このカメラは主に測定中のスポット位置を監視し、レーザースポットの組織上およびGaAsチップに対する位置をリアルタイムで確認するために使用されました。組織からの散乱光の可視性を向上させるために、偏光子は光学面からの反射を抑制しました。最適なイメージングのために、組織は後方からさらに照射されました。前部はRPEを強く吸収するためです。同時に、この伝送方式によりセンサーの位置を特定することができました。照明は発光ダイオードによって提供されました。

測定では、初期位置をレーザースポットがセンサー先端の中心に正確に位置するように設定しました。この出発点から、組織はレーザースポットから横方向に移動し、センサーの先端もそれに伴って動きました。その結果、スポット中心から異なる距離での温度応答を記録できるようになりました。その後、これらの測定値は異なる距離での対応するシミュレーションと比較されました。そのため、組織ホルダーは垂直軸に沿ってずれ、レーザー、ビームスプリッター、イメージング光学は固定されたままにされました。組織は加熱コイルによって一定の22°Cの水タンクに浸されました。基準プローブがこの値を制御し、同時に照射前の組織内のセンサー測定値の比較ポイントとしても機能しました。

図4:測定セットアップ。組織サンプルはホルダー内に収められており、GaAs測定用のチップ¹⁸も含まれます。 この図の拡大版はこちらをクリックしてご覧ください。

図5:水中測定のための実験装置。GaAs測定チップはホルダーに固定された組織に挿入されました。この装置は22°Cの脱イオン水に浸され、レーザーで照射されました。レーザースポットの位置を測定先端に対して監視するため、照射面積はレーザービーム経路¹⁸に設置されたビームスプリッターを介してカメラに画像化されました。この図の拡大版はこちらをクリックしてご覧ください。

時間経過による網膜被照射 – モデルとin vivo (活発な血流)の比較
このセクションでは、810nmから最大10秒までの長期網膜照射の結果を、ウサギの生体内測定値と比較した結果を示します。このようなシミュレーションは初めて行われ、長期間にわたって人間の測定ができないため、結果はHerrmannらが報告したウサギデータと比較^{しています。}図6は、10msのタイムステップを用いた62 mWのパワーと2 mmのスポット直径に対するシミュレーションを示しています(詳細は以前の論文^1,17を参照してください)。全体的な傾向は似ていますが、絶対気温レベルは異なります。この差異は、人間の目の血流が増加していること、ウサギと人間の目の解剖学的差異、さらにウサ^ギの目の吸収率が高いことに起因しています。重要なのは、活動的血流と非活動性血流の曲線が分岐する地点が、現在のモデルとよく一致していることです。さらに、死んだウサギ(血流なし)と生きているウサギ(正常な血流)の網膜温度の相対的な差は、シミュレーションで予測された相対的な差と整合しています。

また、より短期間の生 体内 実験も利用可能で、モデルの比較に使われました。 図6 は右側に、Brinkmannらが測定したレーザー照射下の網膜温度プロファイルを示しており、200 mWで532 nm、スポット直径300 μm^{を示しています。}これらの測定値はツールチェーンで計算された温度と比較されます。実験データはかなりの変動を示しますが、モデルは温度上昇を良好に予測していると見られています。ここでウサギの目の測定値との比較が行われています。なぜなら、msレベル外のヒトやNHPに対して線照射下の網膜温度を測定する 生体内 実験は存在しないためです。

図6:比較モデルと測定(生体内)。左:人間の目(「モデル」)の計算温度上昇とウサギの目の測定温度上昇 - 62 mW / スポット直径=2 mm。右:温度予測と測定値(スポット直径=300μm)との比較。この図はHeussnerらの許可を得て複製した^{ものである。}この図の拡大版はこちらをクリックしてご覧ください。

左の画像で説明されている照射シナリオではステップサイズ10μsが適用され、右画像の長時間照射では10 msの時間ステップが選ばれました(1msと100 msの時間ステップを用いると10秒後に温度変化が1%未満となりました)。

ウサギや 生前 モデルからヒト網膜損傷の閾値を推測することは、明らかに不確実性をもたらします。脈絡膜の血流は種によって異なり、 体外 組織は灌流を完全に欠いています。これらは熱負荷の放散に影響を与え、長期曝露の損傷を過大または過小評価することがあります。吸収係数はRPE/脈絡膜のメラニンによって変わります。その結果、この検証アプローチには一定の限界があります。しかし熱ダメージ分野においては、これらの違いはそれほど重要ではありません。例えばウサギから人間への血流は移すことはできません(以下の比較は定性的挙動のみを考慮しています)が、層の厚さや詳細サイズはほとんど影響しません。なぜなら、異なる組織層の熱的特性が似ているためです。

時間経過による網膜被照射 – モデルと 測定の網 膜(血流停止)
図7は水中で得られた測定値と脈絡膜-強膜界面での計算温度分布を比較しています。50 mWの結果を示すだけでなく、測定とシミュレーション間の一致が電力に依存しないことを保証するために100 mWおよび200 mWの結果も使用されました(詳細は過去の出版物^18,36を参照してください)。各出力レベルについて、レーザースポット中心から0mm、1mm、2mmの位置で光ファイバーセンサーの位置の時間的温度プロファイルが比較されました。観測期間60秒は熱損傷の時間スケールに対応しています。60秒計算のタイムステップサイズは100ミリ秒で、短いタイムステップサイズのテストランでは1%の範囲で差が見られました。一般的に、メッシュのサイズやステップサイズはモデルの特定のニーズに合わせて調整可能です。計算時間を短縮し、アイジオメトリや計算温度の精度低下が許容される場合は、メッシュセルのサイズやタイムステップの拡大が望ましい場合があります。

図7B は、距離に応じた60秒後の最終気温の測定とシミュレーションの比較を示しています。これにより、計算された温度の空間分布も実験データと一致していることが示されています。

図7:比較モデルと測定(生体外)。左:GaAsチップで水中の温度測定:実線曲線はレーザースポットとGaAsチップ間の0mm、1mm、2mmの距離での測定結果を示しています。破線の曲線は、脈絡膜に血液(上側曲線)がある場合と下側の曲線でない血液があるそれぞれのシミュレーションを表しています。レーザー出力:50 mW、スポットサイズ:1.9 mm(n = 14)。右:脈絡膜内の水中(実線)での測定値の横温度プロファイルと、脈絡膜内の(上曲線)およびなし(下曲線)血液のシミュレーション(破線)と比較して。平均はオレンジ色で示され、誤差バーは標準偏差を表しています。レーザー出力:50 mW、スポットサイズ:1.9 mm(n = 14)。この図はHeussnerらの許可を得て複製した^{ものである。}この図の拡大版はこちらをクリックしてご覧ください。

熱損傷閾値予測
単純なレーザー照射の時間経過温度は 図8に示されています:

図8:網膜温度の時間的発達。5 ms(左)、7.5 ms(中央)、10 ms(右)(グリッドサイズ=5 μm)後の網膜の温度分布。この図はHeussnerらの許可を得て複製した^{ものである。}この図の拡大版はこちらをクリックしてご覧ください。

これに基づくアレニウス値は 図9に示されています。

図9:網膜損傷アレニウス値の時間的発達は、5 ms(左)、7.5 ms(中央)、10 ms(右)後の網膜上の分布(グリッドサイズ=5 μm)。この図はHeussnerらの許可を得て複製した^{ものである。}この図の拡大版はこちらをクリックしてご覧ください。

表1は 測定値との比較で予測される損害閾値を示しています。基準測定¹⁵ では、損傷を20μmの病変が見えることとして定義し、これが本案の基準として採用されました。したがって、指定された照射時間における直径20μmのアレニウス値に達するために必要な出力が計算されました。検証のために、周囲温度を25°Cから23°Cに¹⁵ 度調整し、トップハットレーザープロファイルを仮定しました。得られた閾値は実験データと良好な一致を示しています。

ビーム直径[μm]	照射時間 [ms]	測定ダメージ閾値[μJ]12		計算ダメージ閾値[μJ]
120	1	85		86
	10	241		241
	100	1362		1294
288	1	456		497
	10	1212		1139
	100	4062		3697

表1:計算済みと測定済みの損害閾値の比較¹⁷.

熱損傷閾値予測 – 動的照射(網膜スキャン)
走査レーザーが人間の目に入ると、網膜照射パターンは時間経過とともに走査鏡と眼の距離、さらに眼の調節状態の両方に依存します^48,49。これらの依存関係の詳細な分析は、追加の光学眼モデル(Zemax)に記載されており、以前の論文^1。ここでは、模範的な網膜照射シナリオを通じてこの原理を示します。図10(左)の例では、赤い点がレーザースポットの中心(青い円)を示しています。走査は左上から右下へ順に進み、ステップサイズは10μsです。これもユーザー定義関数で実現され、時間をかけて関連するメッシュセルにエネルギー沈着を書き込み、Arrhenius手法を用いてすべてのセルの温度を時間経過で評価しました。この例では、各網膜部位が10μsの放射電力で10μs露出されることを意味します。網膜の最高温度点における対応する熱応答と導出されたアルレニウス積分は図10(右)に示されています。この条件下で、アレニウス評価は1Wスキャンレーザーへの曝露約150ms(総スキャン時間)後に網膜損傷の開始を示します。

図10:模範的な損害評価。左:網膜の典型的な照射シナリオ。右:それぞれの温度と時間経過によるアレニウス値¹⁸。 この図の拡大版はこちらをクリックしてご覧ください。

パルス加成率の評価とそれが損傷閾値に与える影響
提示された熱損傷モデリング手法は、異なるパルスパターンが網膜損傷誘導に与える影響を調査するためにも適用されました。特に、このモデルはパルス加法効果の詳細な解析を可能にしており、これは反復または変調されたレーザー放射に関する眼の安全評価において中心的な役割を果たします。

熱損傷機構によって制御されるパルス持続時間のシミュレーションは、「部分エネルギー」または「部分的N」の概念を支持しています。この枠組みでは、パルスの実効数はもはや離散的な物理パルスの数を数えるだけで決まるものではありません。代わりに、パルスは放射序列内での相対的なエネルギー寄与と組織の熱緩和時間との時間的重なりに基づいて重み付けされます。したがって、損傷閾値はパルス数だけでなく、パルスエネルギー分布、繰り返し速度、連続するパルス間の熱蓄積効果にも依存します。

この解釈により、熱領域におけるパルスの加法性をより物理的に一貫した記述が提供されます。純粋に幾何学的なパルスカウント規則を適用するのではなく、モデルは累積温度上昇と得られるアレニウス積分を直接評価します。したがって、「部分的N」の概念は、組織内の基礎となる熱蓄積プロセスと結びつけることで、現在のパルス加算定義を一般化しています。

このアプローチにより、パルス持続時間、パルス間隔、変調深さ、総放射被曝量の変動が実効的損傷閾値にどのように影響するかを体系的に調査することが可能になります。パルス加算性はレーザー安全基準に重要な影響を与える複雑なテーマであるため、より詳細な議論については過去の出版物^15、50、51 を参照してください。

レーザー安全閾値と計算されたダメージ閾値の比較
提示されたモデルは、IEC 60825-1に基づくクラス1制限⁵² に基づく損害閾値を導出・比較するために用いられました。計算された閾値は、標準に組み込まれた暗黙の安全マージンと整合していることが判明しました。

モデリング手法の大きな利点は、予測された損害閾値(安全係数と組み合わせた)に直接基づいていることです。これに対し、レーザー安全基準は実験データから導き出された一般化された露光限界と波長・時間領域の補間に基づいています(表2参照)。これにより幅広いシステムで保守的な適用性が保証されますが、特定の光学的・時間的特性を必ずしも反映するわけではなく、保守的すぎる可能性もあります。

したがって、モデリングに基づく評価は、標準に基づく分類を補完する物理に基づく代替手段を提供します。さらに、レーザー安全基準の正式な適用は複雑であり、特にスキャン、パルス、または変調放射を含むシステムにおいては詳細な専門知識が求められることが多いです。光学設計ワークフローに統合された自動モデリングフレームワークは、初期段階の安全性評価を促進し、レーザーシステムの体系的な最適化を可能にします。

	レーザー安全規格		提案モデル
斑点直径(網膜)	C6	許容排出	ダメージ閾値	還元係数	許容排出
50μm	1.96	2.0 mW	5.89 mW	3	1.96 mW
100μm	3.92	4.0 mW	10.24 mW	3	3.41 mW
250μm	9.8	9.8 mW	28.86 mW	3	9.62 mW

表2:IEC 60825-1に基づくクラス1限界と計算された損害閾値。 この表はHeussnerらの許可を得て転載した。⁵²。

補足図1:使用された幾何学。このモデル、その拡張、組織パラメータは実際の生物学的パラメータから導き出されており、人間の目の三次元モデルを作成するための設計図となっています。このファイルをダウンロードするには、こちらをクリックしてください。

補足図2:眼球モデルに用いられる境界条件。左側にはの円形定義による最先端の境界条件が示されており、右側には正しいまぶたの延長に沿って が定義されています。この図はHeussnerらの許可を得て複製^{したものである}。このファイルをダウンロードするには、こちらをクリックしてください。

補足図4:生理的血流のスキーム。血流は大動脈輪と長尾細糸細動(シリアレス後部)から入り、渦巻き静脈を経て出ます。この図はHeussnerらの許可を得て複製した^{ものである。}このファイルをダウンロードするには、こちらをクリックしてください。

補足図5:血流の実施。実際の血流に基づき、 補足表3に示される入口と出口で血流をモデル化しました。この図はHeussnerらの許可を得て複製^{したものである}。このファイルをダウンロードするには、こちらをクリックしてください。

補足表1:本研究で使用された幾何学的数。 このファイルをダウンロードするには、こちらをクリックしてください。

補足表2:本研究で使用される組織パラメータ。 このファイルをダウンロードするには、こちらをクリックしてください。

補足表3:ベクター血流の流入と流出の定義。 このファイルをダウンロードするには、こちらをクリックしてください。

補足ファイル1:モデリング手法の導出。 このファイルをダウンロードするには、こちらをクリックしてください。

補足ファイル2:模範的なユーザー定義関数。 このファイルをダウンロードするには、こちらをクリックしてください。

補足ファイル3:AddingArrhenius.exe。 このファイルをダウンロードするには、こちらをクリックしてください。

補足ファイル4:AddingArrhenius.cpp。 このファイルをダウンロードするには、こちらをクリックしてください。

ディスカッション

プロトコル内では、モデル作成に関する重要なステップはありません。重要なのは、メッシュのサイズとタイプの選択、そしてタイムステップサイズの組み合わせです。モデリング技術の修正は、網膜上で他のスキャンパターンを用いる点で重要です。モデル自体は変更されてはならない。この技術は、それぞれのセクションで説明されているダメージ範囲に限定されています。その重要性は、動物実験なしで被害予測が可能であるという点にあります。将来の最も重要な応用の一つは、HELを含むシナリオにおける網膜損傷の確率解析です。

モデルが特定の損傷領域(現在の熱損傷に関しては)で検証されると、実験でED50値が得られるように損傷閾値を予測するために利用できます。この値は、眼安全基準を用いる代わりに眼の安全計算を行うために使用できます。そのために、ED50の値はIEC 60825規格で既に想定されている一定の安全係数と組み合わせる必要があります。違いは、ED50値がすべてのパラメータセットに対して特定されているため、安全係数はすべてのケースで一定であり、ED50値自体の不確実性を反映する必要がない点です。ED50を安全係数でスケーリングしたことによる損傷の可能性を反映すればよいだけです。この安全係数の具体的な定義はレーザー安全コミュニティ内で議論されるべきです。

また、シナリオの予測不可能性のために標準が適用できない場合では、確率的ヒットモデルと提示されたダメージモデルの組み合わせが最良の解決策と考えられます。ここで良い例としては、屋外用途向けの高エネルギーレーザーの評価があります。

事業者や関係のない第三者を意図しない有害な曝露から守るために法的に義務付けられた労働安全衛生規則を守ることは明らかですが、屋外環境でこれらの対策を実施するのはかなり困難です。これにより、特に防衛分野における高エネルギーレーザー(HEL)に関しては、実験の可能性を制限する制約が生じます。これらのレーザーは通常1μm波長で100 kWの出力を持ち、優れたビーム品質と低い発散を備えているため、人間の直接照射だけでなく、ビームの経路上にあるあらゆる物体による散乱や反射による非決定論的な状況も考慮する必要があります。危険は図 11に示されているように、3つの起源を持つことができます。直接ビーム、大気の散乱、そしてターゲットからの反射。図に記載されていないもう一つのシナリオは、海面にレーザーが反射するというもので、これは海上シナリオ⁵³で起こり得ます。

これらのシナリオのすべてのパラメータが決定論的に予測できるわけではありません。例えば、大気の乱流は本質的に確率的な現象であり、ビーム形状や目標上での位置に影響を与えます。ターゲット自体やレーザーとターゲットの相互作用も、特に金属ターゲットが溶^{融している場合}、完全に決定論的ではありません。その結果、反射レーザーの出力、方向、発散、形状は急速に変化します。異なるグループがこれらの複雑な照射シナリオ^{2,54,55,56,57}について実験的調査を行い、解析に異なるアプローチを用いています。しかし、これらの実験結果をレーザー安全性評価ツールに翻訳するための適切な方法論については、まだ合意が存在しません。これらのシナリオでは、レーザー安全性評価を行うための入力パラメータは確率的でなければならず、確率分布関数を用いて記述されることがあります。そこからモンテカルロシミュレーションを用いて、可能なすべての眼障り距離(OHD)を計算できます。最悪の場合の入力パラメータ集合、すなわち最も高いNOHDとなる集合が、試験中のレーザーハザードエリアを定義すると仮定できます。

しかし、高度に動く目標がある動的なシナリオでは、最大のOHDを持つ反射ビームが最もリスクが高いとは限りません。リスクは通常、曝露確率と曝露時の被害の範囲の組み合わせとして定義されます。大きなOHDは通常、反射ビームに対して高出力かつ低い発散を持つビームに関係し、これは地面上で大きな強度を持つ直径の小さいビームを意味します。しかし、ビーム直径が小さい人が反射に曝露される確率は、大きなビームの場合よりも低い場合があります。さらに、小さなビームの方が露出時間が短い場合があります。その結果、OHDが大きくても全体リスクは小さくなるかもしれません。ビームによって曝露された場合、本論文で示された目の検証済み熱モデルは、曝露者への損傷の潜在的範囲を評価し、リスクを評価する上で極めて重要です。さらに、交戦中に必ずしも対象を直接見ていないため、反射したレーザー照射は角度をつけて目に入り、中心凹から遠く離れた場所で撮影されることもあります。熱モデルを用いることで、網膜損傷の大きさや位置によって重度の損傷と軽度の損傷を区別できます。これらの考慮事項は、既に従来型兵器システムに存在するものと同様に、レーザー交戦における第三者のリスク評価を大幅に改善するでしょう。

図11: 高出力レーザー適用時の潜在的な危険ゾーン。高出力レーザーの使用は、直接ビーム照射、ターゲットからの(部分的な)反射、大気散乱など、潜在的に危険な状況を生み出します。 この図の拡大版はこちらをクリックしてご覧ください。

将来的にすべての眼の損傷をカバーするモデルを対象にするため、このアプローチは他の損傷体制にも拡張しなければなりません。熱機械的損傷のモデリングに向けた最初のステップはここで説明します。

熱機械的損傷のモデル化には、メラノー体の表面温度を関連量として用いることを推奨します。前述の^12,13は、前述の^12,13で、150°Cの核生成温度を気泡形成の閾値として用いることができます。気泡核生成が網膜損傷と一致するという仮説に基づき、メラノーソーム表面温度が150°Cであることは熱機械的損傷の開始を示すと考えられます(図12)。

図12:メラノソームの模範的なメッシュ。このメッシュはメラノソームをモデル化する一つの選択肢(左)と、照射下の典型的な温度分布を示しています。この図はHeussnerらの許可を得て再現^{されています。}この図の拡大版はこちらをクリックしてご覧ください。

このアプローチでは、均質なレーザーエネルギー分布(トップハットプロファイル)がメラノソームの寸法を超えると仮定し、粒子の完全な照射を保証します。メラノー体の寸法は2.5μm×1μm、吸収係数は⁵⁸ から13,000cm⁻¹に設定されました。メラノソーム全体でランバート・ビア吸収が行われると仮定します。1 nsから10 μsまでのパルス持続時間にわたる表面温度を計算すると、結果セクションに示された損傷閾値を得られます。

1 nsから10 μsのパルス持続時間におけるメラノソームの計算表面温度は、 図13に示す損傷閾値を示します。利用可能な実験データとの比較では、ほとんどのデータセット^{12、59、60、61}で良好な一致が示されています。しかし、正確なモデリングには損傷閾値のより正確な定義が必要であり、それには新たな実験データの収集が必要です。観察される病変が熱機械的なメカニズムによるものか純粋な熱的メカニズムによるものかを判断することが依然として重要であり、これらの経路には適切な測定によって検証される異なるモデリング手法が必要となります。一つの戦略として、熱機械的損傷過程に伴う衝撃波の検出が考えられます。

図13:150°C基準を用いた熱機械的損傷の計算および実験的な閾値。まず、メラノームモデルの結果は文献の損傷閾値と比較され、良好な一致が示されました。この図はHeussnerらの許可を得て再現^{されています。}この図の拡大版はこちらをクリックしてご覧ください。

まとめると、熱機械的損傷のモデリングに向けた次のステップは、一般的に150°Cのアプローチが損傷のモデル化に十分かどうかを評価することです。堅牢な実験データとの比較によるさらなる分析が必要です。この分析は、損傷メカニズムのより深い理解が必要であることを裏付けるか、あるいは結論づけ、これらの側面をカバーするモデルの必要性につながります。これに関連するもう一つの側面は、レーザー吸収による衝撃波の生成と、その圧力と細胞膜の圧力安定性の比較です。

材料

この記事で使用された材料の一覧

名前	会社	カタログ番号	コメント
Altair Hypermesh 11.0	Altair Engineering Inc.	Version 11	メッシュ作成と表示; 有限要素モデリングと解析 [FEA] ソフトウェア
Ansys Fluent 14.5	Ansys Inc.	Version 14.5	熱力学的ソルバー; 流体シミュレーションソフトウェア
Autodesk Inventor	Autodesk	Version 16	3D メカニカルコンピューター支援設計ソフトウェア
Hyperview	Altair Engineering Inc.	Version 11	コンピューター支援エンジニアリング (CAE) 解析ソフトウェア
Optic Studio 13 (Zemax)	Zemax Development Corporation, 現在は Ansys Inc.	Version 13	レイトレースソフトウェア
Optocon FOTEMP2	Optocon	https://comem.com/en/optocon/	分光光度計; 眼組織の温度測定
Optocon TS2	Optocon	https://comem.com/en/optocon/	測定プローブ; 眼組織の温度測定