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レビュー記事

P2X7プリネル作動性受容体は、神経障害性疼痛の病因における神経免疫および神経シグナル伝達を調節します

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DOI:

10.3791/69940

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2026年3月24日

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1The Clinical Medical College, Jiangxi University of Chinese Medicine, 2The Third Department of Acupuncture and Moxibustion, the Affiliated Hospital of Jiangxi University of Chinese Medicine, 3Second Affiliated Hospital of Nanchang University, Jiangxi Medical College, Nanchang University

* These authors contributed equally

この記事について

サマリー

本記事では、神経障害性疼痛(NPP)におけるアストロサイト、ニューロン、ミクログリアの関与におけるP2X7受容体の役割を説明しています。P2X7受容体を標的化することはNPP療法の分子標的となり得ます。

要約

神経系の一次および二次損傷は神経障害性疼痛(NPP)を引き起こす可能性があり、これは患者の身体的・精神的健康に深刻な影響を及ぼし、個人、家族、社会に大きな経済的負担をもたらします。現在、効果的な治療法は依然として見つけられていません。したがって、NPPの病理メカニズムの分子基盤を調査することは標的治療法の開発に不可欠です。イオンチャネルP2X7ピリネル受容体(P2X7R)は神経系で広く発現しており、その機能的安定性を維持する上で重要な役割を果たしています。蓄積された証拠により、P2X7RはNPPの開始および進行に関与する痛み関連分子であることが示されています。P2X7Rの活性化またはアップレギュレーションは、免疫細胞、グリア細胞、ニューロンの活動を媒介し、それらの細胞間相互作用を調節し、感覚信号伝達とシナプス可塑性を高め、最終的には中枢感作に寄与します。特に、特定のアンタゴニスト(例:A438079、A740003、BBG)を用いたP2X7R活性化の標的阻害は、薬理学的鎮痛特性を示します。さらに、薬理学的薬剤、細胞療法、理学療法などの代替的アプローチ を用いて 組織や細胞内でP2X7R発現をダウンレギュレーションすることも、NPPに対する治療の可能性を示しています。本レビューでは、P2X7RがNPPにおける神経細胞および非神経細胞の両方を調節するメカニズムを包括的に論じます。その特性から、P2X7R発現を標的化したり、その活性を抑制したりすることは、NPP治療における有望で新しい薬理学的戦略となります。

概要

神経障害性疼痛(NPP)は、体性感覚神経系の病変や疾患に起因する慢性疾患であり、患者の生活の質を著しく損なう。これは自発的な痛み(例えば焼けるような痛み、チクチク感)、痛覚過多症、異痛症として現れ、軽い触れ合いなどの無害な刺激が痛みを引き起こすことがあります。さらに、侵害受容刺激が除去された後も痛みが残ることがあり、これは修復されていない神経損傷に関連している可能性があることも注目に値します。神経損傷による痛みは隣接領域に広がることがあり、その病態生理は末梢および中枢の感作を含みます。これにはイオンチャネルの変化、免疫細胞の活性化、グリアル由来のメディエーター、エピジェネティックな調節など多くの要因が含まれます。痛みを和らげるためには、薬物療法、理学療法、外科的介入など様々な臨床的手法が用いられていますが、最大の鎮痛効果を得るためには、治療効果はまだ十分に満足のいくものではありません。したがって、神経障害性疼痛の病理的メカニズムの分子的基盤を探求し、免疫細胞の活性化と浸潤、グリア細胞の活性化、神経炎症の軽減、ニューロンの保護、神経可塑性の向上など、これらの病理的変化を逆転させることが必要です。NPPの標的治療。

神経損傷周辺の局所微小環境の変化、特に炎症細胞やグリア細胞の活性化は、細胞活動を調節し、細胞外マトリックスにアデノシン三リン酸(ATP)を放出することで疾患の進行に寄与します。3,4。細胞外ATP媒介のピリネル作動性シグナル伝達経路は、中枢神経または末梢神経損傷後のNPPにおいて重要な役割を果たします。研究により、マイクログリアからATPを放出する体積調節アニオンチャネル(VRACs)がNPPの重要な要因であり、末梢神経損傷による脊髄の細胞外ATP増加を抑え、NPP5を緩和することが示されています。P2X7受容体(P2X7R)は中枢神経系および末梢神経系で広く発現しており、神経系の機能と安定性の維持に基本的な役割を果たします6。P2X7Rは重要な痛みの媒介剤として機能し、NPP 6,7の進行に関与し調節します。P2X7Rは免疫細胞、グリア細胞、ニューロンで発現します。細胞活動と相互作用を調節することで、これらの細胞は神経炎症、免疫調節、サイトカイン放出に参加し、NPP 8,9,10,11の発生と発生を媒介します。末梢血リンパ球および単球におけるP2X7Rの発現、および血清IL-1βのレベルは、慢性侵害受容およびNPP12の患者で有意に増加しました。

他の古典的なNPP治療標的や戦略とは異なり、P2X7R標的化は有効性とメカニズム特異性において独自の利点を示します。例えば、特定の鎮痛剤や抗炎症薬などの従来のNPPの第一選択薬は、神経炎症やグリア活性化という主要な病理的プロセスに対処せず、症状を一時的に緩和するにとどまることが多いです。脊髄微小膠細胞活性化を阻害することに焦点を当てたグリア細胞の調節戦略4は、複雑なNPP病理ネットワーク内の単一の細胞タイプのみを標的としますが、P2X7Rアンタゴニストや標的的ダウンレギュレーションは、NPP進行に関与する主要な細胞集団であるグリア細胞、免疫細胞、ニューロンの活動を同時に調節できます。一般的な神経炎症経路を標的とする戦略とは異なり、P2X7Rを特異的に標的化することで、NPPの開始および維持に密接に関連するプリネル作動性シグナル伝達カスケードを阻害し、非特異的な免疫抑制や潜在的な副作用を回避します。さらに、他のイオンチャネルや神経シグナル伝達経路を標的とするアプローチは、グリアルニューロン間のクロストークによる持続的な神経炎症を逆転させることに失敗することが多いのに対し、P2X7R標的化はATP介在のシグナル伝達を調節することでこのクロストークを直接抑制し、より包括的な治療効果を実現します。

本レビューは、P2X7RがNPPにおける神経細胞および非神経細胞を調節する細胞型特異的メカニズムに関する最新知見を包括的かつ重要な統合することを目的としています。しかし、P2X7Rをアンタゴニストで阻害したり、P2X7R発現を標的的にダウンレギュレーションしたりすると、NPP13の緩和・治療に薬理学的な効果があることは興味深いです。例えば、Lu AF27139はラット、マウス、ヒトにおけるP2X7Rの非常に選択的かつ強力な小分子抗体であり、良好な薬理動態と中枢神経系の透過率14を有しています。Lu AF27139は脳および脊髄のP2X7Rレベルおよびその下流の痛み関連経路を機能的に遮断し、慢性圧迫損傷を持つラットの神経病理的過敏症を軽減できます14。トリメトキシフラバノンは、P2X7R機能、CGRP産生、DRGニューロン感作、脊髄における異常なグリア細胞活性化を抑制することで神経障害性疼痛を緩和します15。これらの研究は、NPPにおけるP2X7Rの重要な役割を明らかにしています。したがって、NPPにおけるP2X7Rのメカニズムと薬理学的特性の理解は、NPPの標的治療にとって非常に重要です。

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レビューと展望

1. NPP

NPPは、中枢神経系または末梢神経系への一次または二次的な直接的または間接的な損傷によって引き起こされ、神経系の機能障害や一時的な障害、感覚情報伝達を引き起こし、主に自発性痛み、痛覚過痛症、異常痛として現れます。NPPは、三叉神経痛、帯状疱疹後神経痛、末梢神経損傷、痛みを伴う多発性神経症、または神経根症などの末梢神経系から発生します。末梢の感覚情報は中枢に伝達されます(慢性疼痛の知覚における重要な要素です)。中枢神経系の痛みに対する感受性の増加は、神経ネットワークの機能的結合パターンの変化と関連しています。中心性慢性NPPは脊髄損傷や脳損傷、脳卒中、多発性硬化症によって引き起こされることがあります(16,17,18,19,20)。末梢組織損傷後、末梢の侵害受容器が感作され、痛み線維の入力が強化されます。神経損傷は神経線維の減少や損傷部位の軸索の脱髄を引き起こすことがあります。損傷部位の感覚ニューロンのイオンチャネル開放が増加(カルシウム流入が増加)し、求心性C線維と背角ニューロン間のシナプス可塑性が強化され、情報入力が増加しました。神経障害性疼痛の具体的な病理学的メカニズムはまだ明確ではありませんが、神経障害性疼痛の過程は免疫調節、異常な神経細胞の興奮と可塑性、グリア細胞の活性化、神経炎症反応、イオンチャネル受容体(例えばP2X7R)の変化を含むことが認識されています10,20,21.これらの細胞活性化や相互作用、情報伝達やサイトカイン放出は、NPPの発生と発達に重要な役割を果たします。したがって、P2X7Rとこれらの細胞との関係について包括的かつ詳細な議論を行います。

2. P2X7Rによるミクログリア活性の調節

ミクログリアは神経系に常駐する免疫細胞で、中枢神経系全体に広く分布し、神経系の機能を安定させ、微小環境の安定を維持する上で重要な役割を果たしています。通常の生理条件下では、ミクログリアは静止状態にあり、免疫や食細胞作用を欠いていますが、ある程度の移動能力を保持しています。しかし、虚血、炎症、外傷などで中枢神経系が損傷を受けた後、ミクログリアが活性化され増殖し、損傷部位に移動して細胞代謝物や細胞細胞断片を除去することがあります。これは、怪我後の中枢神経系の修復と維持に非常に重要です。適時なミクログクリアランスは効果的な再髄形成を可能にし、神経再生に必要な基盤を提供します22,23,24。ミクログリアの分極と増殖は神経障害性疼痛に寄与します。中枢神経系のミエリン再生の失敗は神経炎症性および神経変性疾患を引き起こし、NPP25を引き起こすことがあります。研究によると、効果的な再髄化には炎症促進ミクログリアが死に至り、再生を促進するために増殖することが求められます。損傷したミクログリアの死や再生が、神経系疾患におけるミクログリアの活性化不良の基礎となる可能性があります。痛みの分野での主流の見解は、NPPは脊髄背角の体性感覚処理領域にあるミクログリアによって駆動されるというものです。脊髄マイクログリアの細胞外刺激への応答は、その活性化と分極を変化させ、ミトゲン活性化タンパク質キナーゼ、p38、細胞外シグナル調節タンパク質キナーゼなどの細胞内シグナル伝達経路を通じて炎症性サイトカインの放出を誘導します。神経炎症反応を引き起こし、痛みを引き起こします。しかし、微粒細胞の活性化や増殖の阻害や変化は、背側角ニューロンにおける異常興奮性およびNPPを減少させることができます27,28,29。ミクログリアGI DREADDは脊髄神経切断後に神経炎症、シナプス機能、NPPを減少させることができます30。

P2X7Rは神経系、特にミクログリアで広く発現しています。P2X7Rはミクログリアのリガンド(ATPまたはその類似体BzATP)に結合することで活性を調節し、NPP31,32で重要な役割を果たします。P2X7Rの発現レベルは痛みの程度と密接に関連しています。NPPは神経損傷におけるP2X7Rの活性化や発現の増加によって誘発されます。

末梢神経損傷から7日後、P2X7R mRNAおよびタンパク質の発現が脊髄で有意に増加し、主に背角の微膠細胞に局在していました。P2X7Rアンタゴニスト(A438079)の鞘内注射は、ミクログリアの活性化を効果的に抑制し、機械的過敏症を緩和する可能性があります33。P2X7Rの活性化は、微粒膠細胞の活性化を引き起こし、炎症促進性(M1)表現型への分極を促進し、炎症性サイトカインの放出を媒介し、神経炎症カスケードを開始し、神経組織損傷を悪化させ、最終的には痛みを誘発または悪化させることで神経障害性疼痛(NPP)に寄与することはよく知られています。34,35.特に、P2X7Rの過剰発現だけでもミクログリアの活性化と増殖を促進するのに十分です。具体的には、ミクログリアにおけるP2X7Rの活性化はインターロイキン1β(IL-1β)などの炎症性サイトカインの放出を引き起こし、この過程はNPP7の発生と維持と密接に関連しています。IL-1βはミクログリアの活性化と増殖における重要な媒介者として働き、その放出や産生はP2X7R34の大孔機能に依存します。P2X7R作動薬BzATPによる治療は、ミクログリアからIL-1α、IL-1β、IL-18の放出を誘導できますが、他のサイトカインやケモカインの放出はP2X7Rの活性化に依存しません。これらの発見は、P2X7RがIL-1ファミリーサイトカインの放出を調節する特異的な役割を強調しています。36。これらの結果は、P2X7RがNPPにおけるミクログリア誘発性神経炎症反応の重要なメディエーターであることを示しています。一次培養ラットのミクログリアでは、シルニジピンがP2X7R介在のカルシウム応答およびIL-1βの放出を阻害します。in vivo研究では、シルニジピンがP2X7R介在性炎症によって誘発される機械的アロディニアを逆転させることがさらに確認されています7。

さらに、P2X7Rはミクログリアとニューロン間の相互作用を調節し、NPPの病因に関与します。NPPモデルでは、P2X7R-p38シグナル伝達経路が微小小胞のミクグリア脱落と密接に関連しており、微小膠膜-神経細胞の相互作用を媒介することでNPPの進行に重要な役割を果たします37。電気鍼治療は樹状棘の密度を低減させ、異常なシナプス再形成を抑制し、神経炎症を緩和し、神経障害性疼痛の症状を改善することが示されています。これらの効果はP2X7R発現の低下と神経行動機能の改善と関連しています。これに対し、BzATPによるP2X7Rの活性化は異常な樹状突起脊椎/シナプスのリモデリングを促進し、神経炎症を促進して痛みを悪化させる可能性があります。

したがって、P2X7R活性を調節してミクグリアを炎症性M1表現型から抗炎症性M2表現型にシフトさせることは、NPPに対する有望な治療戦略を示しています。ミクログリアのM1表現型は、炎症促進サイトカイン(IL-1βやTNF-αなどの放出)と神経炎症の促進によって特徴づけられ、一方でM2表現型は抗炎症因子の放出と組織修復の促進に関連しています。P2X7R活性の阻害は、腫瘍壊死因子α(TNF-α)、インターロイキン1α、IL-6の発現を減少させることで神経障害性疼痛を逆転させることができます。これはマイクログリアのM1からM2表現型39への移行を伴うものです。

ボツリヌス毒素A(BTX-A)は、P2X7Rを阻害し、リポ多糖40によって刺激される幸福微膠細胞のM2分極を促進することでNPPを緩和します。高周波脊髄刺激は脊髄背側角の免疫応答を著しく低下させ、ミクログリアのKaiso-P2X7R軸を不活性化することで持続的な痛み緩和を促進します。ミクログリアにおけるKaiso-P2X7Rの標的化により、高周波脊髄刺激の効果が大幅に向上し、神経炎症を減少させ、持続的な痛み緩和をもたらしました41。電気鍼治療は、マウスにおける坐骨神経損傷(P2X7R作動薬BzATP)による痛み閾値を有意に高め、脊髄P2X7R小膠細胞の活性化を阻害し、脊髄内のIL-1βおよびIL-18の過剰発現を抑制し、触覚過敏症および熱痛覚過敏症を軽減することができます(図1)。他の研究では、熱処理されたハルエンス頭(Aconitum jaluense)の鞘内注射が脊髄内のP2X7Rの産生と発現を抑制し、NPP43に対する抗過敏効果を持つミクログリアの活性化を減少させる可能性があることも示されています。さらに、末梢神経損傷後のミクログリアの活性化は、脊髄背角ニューロンへの侵害受容信号の異常な収束やNPPの発生に重要な役割を果たします。ミクログリアとニューロン間のクロストークは、最終的に侵害受容性の過敏痛の発現に関与しています。損傷した感覚ニューロン由来のガレクチン-3は、脊髄背側角における興奮性ニューロンの興奮性シナプス伝達を促進し、微膠細胞を活性化させ、NPP44を引き起こします。これらの研究により、P2X7Rを媒介するミクログリア活性がNPPにおいて重要な役割を果たすことが明らかになりました。P2X7R発現を阻害またはダウンレギュレーションすることでミクログリア活性化を標的とするアプローチは、NPP治療の新しいアプローチです。

3. P2X7Rはアストロサイトを媒介します

アストロサイトは中枢神経系の総グリア細胞数の約20%〜40%を占めており、これは中枢神経系の環境の安定を維持する鍵となっています。アストロサイトはニューロンに構造的および栄養的支援を提供すると考えられており、グリア線維酸性タンパク質(GFAP)を発現することで他の種類のグリア細胞と区別できます。GFAPはアストロサイトの主要な枝や過程すべてで発現し、損傷から反応状態への移行時に動的に変化します(45,46,47)。慢性疼痛がアストロサイト性膠凝症によって引き起こされる可能性があるという証拠が増えています。さらに、アストロサイトはニューロン-グリアおよび神経グリア-グリア細胞の相互作用を通じて侵害受容シナプス伝達を調節し、痛み信号の調節やNPP 45,48,49,50の維持にも関与します。アストロサイトは神経シナプスと広範囲に接触しています。アストロサイトの活性化は脊髄可塑性を開始し、坐骨神経結紮直後に形成されるシナプスを減少させ、痛み行動を誘発します50。研究により、ニューロンによって産生されるCXCL13がCXCR5を通じてアストロサイトを活性化し、神経障害性疼痛を促進し、脊髄におけるニューロンとアストロサイトの相互作用が明らかになることが示されています。反応性アストロサイトの活性化には、細胞内キナーゼ、チャネル、受容体、転写因子など、さまざまなシグナル伝達機構や分子が関与します。病理学的変化が起こると、これらは損傷後の痛みの調節に役割を果たす52。脊髄損傷後、脊髄損傷後は主にアストロサイトで発現する脊髄アクアポリンAQP4の発現が有意に上方調節されますが、AQP4の阻害はグリア細胞の活性化や抗神経炎機構を阻害することでNPPの発生と維持を弱める可能性があります。これらは、アストロサイトの活性化がNPPの病因に関与していることを示しています。したがって、アストロサイトを標的化し活性化を阻害することはNPPの緩和に役立ちます。

P2X7Rはアストロサイトでも発現し、アストロサイトの活性を調節することでNPPに参加することができます。複数の研究により、神経障害性疼痛モデルにおいて、P2X7Rの発現がアストロサイトで有意に増加し、アストロサイトの活性化は痛みの発生と維持と密接に関連していることが確認されています53,54。 これらのモデルでは、P2X7RのmRNAおよびタンパク質レベルの増加、そしてアストロサイトマーカーGFAPとの共局所が海馬で観察されています。同時に、インフラマソーム関連成分(NLRP3、ASC、カスパーゼ-1)、孔形成タンパク質Gasdermin D、成熟サイトカインIL-1βおよびIL-18のレベルが上昇しており、インフラマソーム経路関与55を示唆しています(図1)。神経障害性疼痛モデルから11日から21日の間に、P2X7RアンタゴニストA438079による慢性治療により、機械的足の収縮閾値が増加し、うつ様および不安様行動が減少しました56。A438079神経損傷による病理的痛み後のミクログリアおよびアストロサイトにおけるIBA-1およびGFAPの免疫応答を有意に減少させ、ラットの痛み行動を緩和することができる56。ラットの腰椎脊髄の断片では、単一のシナプスC線維によって誘発される興奮性シナプス後電流が記録されました。BzATPはミクログリアやアストロサイトを活性化し、一次求心性C線維を高頻度で刺激し、長期的にC線維の増強をもたらします。BzATPによって誘導される線維求心性応答の強化は、それぞれP2X7RのA438079およびアストロサイトトキシンフルオロアセテートによって阻害される可能性があります。ミクログリアとアストロサイトが協調的に活性化されることで、D-セリンおよび腫瘍壊死因子-α(TNF-αを放出することで、これらのシナプスでグリアル媒介のLTPを誘導できます。高血糖、物質P(SP)、コルチコステロンによる糖尿病性神経障害性疼痛や抑うつは、原発培養海馬星形座細胞におけるP2X7Rの発現および腫瘍壊死因子α、IL-1β、遊離カルシウム、ERK1/2のリン酸化レベルを増加させる可能性があります。しかし、この効果はジヒドロマイリセチンやP2X7R shRNA処理によって抑制されることがあります57。

アストロサイトは脳内のATPとグルタミン酸のシグナル伝達に積極的に関与しています。ATPとグルタミン酸はカルシウムイオンを動員することでアストロサイトの活性化を調整し、これがアストロサイトにATPやグルタミン酸を含む複数の神経活性分子を放出させ、ニューロンのシグナル伝達や神経興奮性を調節するトリガーとなります58,59。脊髄のゼラチン状物質(SG)は、求心性痛み情報を上向き投射ニューロンに伝達する役割を担っています。ニューロンおよび一部の星形サイトはNMDA、AMPA、マイコフェノールに対して内向き電流応答を示します58,59。アストロサイトはシナプス外ニューロンのNMDA受容体に対するカルシウム依存性グルタミン酸放出を通じてニューロンを興奮させ、アストロサイトの遅延変換は神経細胞の抑制を引き起こす58。重要なのは、P2X7R作動薬BzATPがニューロンおよびSGアストロサイトにおける内向き電流を増加させることです。これらのアストロサイトにおけるP2X7Rのアップレギュレーションと活性化はグルタミン酸の放出を促進し、NMDAおよびAMPA受容体を介して隣接ニューロンにカチオン電流を刺激し、痛みの伝達を促進します60。さらに、背根神経節ニューロンは体細胞から強いATP放出を誘導できます。放出されたATPは、各背根神経節を包む星球膠細胞のP2X7Rを活性化し、ニューロンとグリア細胞間のコミュニケーションを引き起こします61。P2X7Rの活性化により、アストロサイト様衛星細胞から腫瘍壊死因子αが放出されます。腫瘍壊死因子-αは、P2X3R介在応答を増強し、DRGニューロンの興奮性を増加させました61。これらの研究により、P2X7Rはアストロサイトとニューロン間の相互作用を調節することでNPPに参加できることが示されました。

4. P2X7Rはマクロファージ活性化を媒介します

神経障害性疼痛においては、免疫系と神経系の相互作用が非常に重要です。神経障害性疼痛の主な原因として、神経系の免疫応答が確立されており、これは痛みの開始と発達を支えるだけでなく、その解決を支えています。実際、免疫細胞は神経炎症を促進すると認識されており、神経痛経路のあらゆるレベルで痛みやアレルギーを引き起こします。痛みの進行における免疫細胞の活性化と浸潤はNPP 62,63,64の進行に寄与します。末梢神経損傷後に背角のミクログリアが活性化されるのと並行して、背根神経節(DRG)の損傷した感覚ニューロン周辺のマクロファージの有意な拡大と増殖が見られます。背根神経節マクロファージの除去は、神経損傷による機械的過敏症およびDRGマクロファージの拡張を軽減できます65。マクロファージの全身的または局所的な除去は痛みアレルギーの予防につながります。

マクロファージや単球におけるP2X7Rの発現増加は、自然免疫系を変化させる可能性があります。マクロファージはM1(炎症促進)またはM2(抗炎症)表現型として現れ、P2X7受容体を発現します。病理学的条件下では、P2X7Rは細胞外ATPの高濃度に対して、カチオン(Na+、Ca2+、K+)67,68の非選択的な流れを許容して応答します。特に作動薬の繰り返し投与後に高濃度ATPでP2X7Rが活性化されると、膜孔が開き、~900Da分子の通過が可能となり、マクロファージ機能67が変化します。P2X7R媒介の神経炎症反応におけるもう一つの重要な要因はマクロファージ活性の調節であり、マクロファージの活性化を促進し、炎症性サイトカインを産生し、炎症カスケードを駆動することで神経障害性痛みを誘発または維持します。マクロファージP2X7Rは、炎症性体3(NLRP3)の形成を誘導するために、エンドトキシン感受性トール様受容体4(TLR4)と共活性化される必要があります。その後、炎症体3(NLRP3)がプレインターロイキン1β(Pro-IL-1β)を活性化し、システインアスパルターゼ1(カスパーゼ-1)を分解し、IL-1β67,69を放出します(図1)。ナリンゲニン誘導体であるトリメトキシフラバノン(Y3)は、PTX投与後にP2X7Rの機能を阻害し、背根神経節におけるIBA1陽性マクロファージ様細胞の浸潤を減少させ、脊髄におけるアストロサイトおよびミクログリアの過剰活性化を抑制し、神経障害性疼痛および神経毒性を緩和しました。15個のRAW264.7マクロファージは高グルコースおよび遊離脂肪酸で処理され、P2X7R介在性免疫を誘導しました。 神経障害性疼痛と炎症は、サイトカイン、ROSを分泌し、ERKシグナル伝達経路を活性化します。

P2X7Rの活性化は、マクロファージを急速に成熟させ、炎症過程および侵害受容神経伝達に関与するIL-1βを放出させるメカニズムです71,72。P2X7RアンタゴニストA839977組換えヒト、ラット、マウスのBzATP誘発カルシウム流入を阻害し、作動薬によって誘導されたヒトTHP-1細胞によるY-ProのIL-1βの取り込みと放出を効果的に阻害し、強力な抗痛覚症効果を生じました73。興味深いことに、IL-1αβノックアウトマウスでは、A839977の鎮痛効果が完全に消失しました。マウス痛モデルにおけるP2X7R阻害の抗痛痛作用は、IL-1β放出の阻害によって媒介されていることが示唆されています。研究により、P2X7R拮抗薬A438079は末梢マクロファージから放出されるIL-1βの量を用量依存的に減少させ、神経障害性ラットの脊髄ニューロンの自発活動を抑制し、内因性サイトカインによる免疫-神経相互作用を調節することで痛みの挙動を調節することが示されています74。

5. P2X7R調節ニューロン

末梢神経損傷は脊髄背角ニューロンの過剰な侵害受容反応を引き起こし、脊髄背角ニューロンの収束侵害受容求心性を活性化させます。この変更はNPP75の発展を示す指標と見なされています。ラットの脊髄では、短干渉RNA介在の崩壊応答メディエーター2(CRMP2)遺伝子ノックアウトにより、急性浅い脊髄背側角ニューロンにおける自発性興奮性シナプス後電流の頻度と振幅は減少しましたが、自発的抑制性シナプス後電流の頻度と振幅は減少せず、小規模な興奮性シナプス後電流および抑制性シナプス後電流には影響がありませんでした76。P2X7Rのニューロン上の発現は歴史的に議論されてきました。過去には、P2X7Rがニューロン内で発現するかどうかは議論の的でした。研究の進展により、いくつかの研究ではP2X7Rがニューロンに発現し、ニューロンが神経活動を調節し、感覚情報伝達や痛みの生成に関与できることが明らかになりました。ラットNPPモデルでは、DRGニューロンはHIVエンベロープ糖タンパク質120(Gp120)で処理されました。P2X7R作動薬(BzATP)の活性化は神経電流を増加させ、P2X7RアンタゴニストBBGはBzATP活性化電流を有意に阻害し、gp120処理DRGニューロンにおける痛覚過激症を緩和しました80。ATPは脊髄背角ニューロンでROS産生を誘導でき、これはROSスカベンジャーであるN-tert-ブチル-α-ベンゾニトリルおよびP2X7RアンタゴニストA43807981によって排除されます。P2X7R作動薬BzATPの鞘内注射は、脊髄ROS産生と背角ニューロンのDNA酸化損傷を誘発し、ラット81における双極性自発的侵害受容行動を促進することができます。これは、神経細胞のP2X7R活性化がラットにおけるROS産生およびその後の侵害受容痛を引き起こすという証拠を提供します。

P2X7Rの活性化は、慢性損傷後の脊髄ニューロンの活動に広範な影響を与えます。病理的疼痛の動物モデルにおいて、P2X7RのアンタゴニストA438079異なる種類の脊髄ニューロンの誘発活動を低減(低閾値、侵害受容特異的、広いダイナミックレンジ)を低減させ、中枢感作を調節し、抗侵害受容効果を生み出すことができます82。他の研究では、坐骨神経損傷によって誘導されるDRG BDNFタンパク質のアップレギュレーションがP2X7R活性を高め、坐骨神経損傷によって誘導されるDRG P2X7Rタンパク質発現のアップレギュレーションに寄与することが示されています。 さらに、BDNFの過剰発現はDRGニューロンにおけるP2X7R発現を促進し、NPPの発生を媒介します。さらに、BDNFの過剰発現がDRGニューロンにおけるP2X7R発現を増加させ、NPP83を媒介することが示されました。これらの研究により、P2X7Rはニューロンで発現し、神経の電流や活動が神経障害性疼痛を媒介していることが明らかになりました。しかし、一部の研究では、神経障害性疼痛においてP2X7Rはニューロンではなく、NPPを調節するグリア細胞(背根神経節のサテライトグリア細胞など)で発現することがわかっています。したがって、P2X7Rの発現および神経機能調節のメカニズムを確認し解明するためには、さらなる研究が必要です。

6. P2X7Rの奇動活性化とNPP治療

前述の通り、P2X7Rの活性化は神経障害性疼痛の発生と発症を媒介します。したがって、P2X7R活性化の阻害はNPPの緩和・治療に薬理学的な効果をもたらします。現在、BBG、A438079、A740003など様々なP2X7Rのアンタゴニストが開発されています。これらのアンタゴニストはP2X7R活性を標的とすることができ、脊髄損傷、腫瘍、心血管疾患などさまざまな疾患に有効に応用されています。標的となったP2X7Rは関連疾患の治療機能を持つことが確認されています。したがって、これらのアンタゴニストは痛み治療にも用いられており、鎮痛の薬理学的特性はP2X7R87,88の活性を阻害することで発揮できます。

A740003(N-(1-{[シアノイミノ)(5-キノリニルミノ)メチル]アミノ}-2-(3-メトキシフェニル)アセトアミドおよびA438079-(5-(2-(2-(2-mıcophenyl)-1H-テトラゾール-1-イル)メチルピリジン塩酸塩がほぼ同時に同定されました。A740003はシアノグアニジンの誘導体であり、A438079はテトラゾールの誘導体です。これらは当初、P2X7受容体の強力な阻害剤として報告され、後にATP結合ポケットとは異なる部位に結合するアロステリック拮抗薬として特徴付けられました。これらはP2X7Rにも同様の作用をし、アロステリック結合ポケットのさまざまな変異の下で同じ効果を示すため、非常に似た構成で結合していることを示しています。A740003はP2X7Rの新しい競技的敵役です。ヒトとラットに対するIC50はそれぞれ40 nMと18 nMで、89です。ヒトP2X7Rに対するA438079の敵対IC50は130 nM91.92でした。糖尿病性神経障害性疼痛の動物モデルにおいて、P2X7Rアンタゴニストの鞘内注射A438079機械的離脱閾値および熱離脱潜伏期を有意に延長し、背根神経節におけるTRPV1のmRNAおよびタンパク質のレベルを減少させ、p38および細胞外信号調節タンパク質1sum2(ERK1/2)のリン酸化レベルを低下させ、NPP93を緩和しました.坐骨神経結紮後のミクログリアおよびアストロサイトの活動A438079有意に減少し、機械的足の撤退閾値(MWT)を高め、熱的撤退期間を短縮し、うつ様および不安様行動の減少を図った94。マウスのPWTは、選択的P2X7RアンタゴニストA740003を鞘内注射後3時間で増加し(50 nmol/L × 5 μL)、5時間でピークに達しました。さらに、マウス95ではP2X7Rの発現を抑制することで痛みの緩和にも効果があります。

NPPの適用におけるもう一つの抗体はBrilliant Blue Gで、これは合成食用色素化合物FD&C Blue 1の誘導体であり、非常に選択的なP2X7Rアンタゴニスト96です。BBGはラットモデルにおいて非常に選択的なP2X7Rアンタゴニストとして作用し、非競合的にアロステリックポケットに結合し、約300 nM97.98のIC-50でATP誘発電流を阻害します。その潜在的な有用性は、齧歯類モデル99における安全性と血液脳関門を貫通する能力を示す研究によって裏付けられています。P2X7R阻害剤BBGは、リポ多糖によって刺激された微粒膠細胞におけるNLRP3、IL-1β、IL-18、カスパーゼ1、P2X7Rの発現を低減させ、ラットの痛み耐性閾値を増加させる可能性があります100。TRPV4作動薬GSK-1016790Aの腹腔内注射は、ラットにおける機械的痛感亢進および熱痛症を有意に増加させる可能性があり、一方でP2X7RアンタゴニストBBGはラット100の痛感過激を部分的に抑制する可能性があります。P2X7R受容体BBGは、NPP101を持つラットにおいてIL-1βおよび腫瘍壊死因子α受容体の発現を低減させ、IL-10の発現を増加させ、痛覚過症を緩和します。

KN-62、JNJ-54175446、AZ10606120など他の一般的に使われるP2X7Rアンタゴニストは、炎症性疼痛、内臓痛、骨がん痛など他の痛みタイプで薬理学的な効果を及ぼします(102,103,104)が、NPPの適用に関する報告は少なく、P2X7Rとは異なる動物モデルや設計スキームで異なる場合があります。それでも、P2X7RアンタゴニストはNPP療法で一定の進展があり、さらなる開発の余地があります。したがって、NPPでP2X7Rを標的とするアンタゴニストをさらに探求する大きな展望があります。

7. NPPを緩和するためのP2X7R発現の標的ダウンレギュレーション

中枢神経系(脊髄)や末梢神経損傷(坐骨神経や三叉神経など)は、組織内のP2X7R発現を有意にアップレギュレーションすることが理解されており、これはNPPの発生や進行と密接に関連しています。複数の研究で、神経障害性疼痛モデルではP2X7R発現が有意に上行調節されることが示されています。したがって、P2X7Rを標的とし、その発現をダウンレギュレーションすることでNPPの緩和または治療が可能です。現在、いくつかの研究では理学療法、細胞移動、植物成分(例えばガリック酸)、ボツリヌス毒素、レスベラトロールが脊髄や神経組織におけるP2X7R発現をダウンレギュレーションできることが示されており、NPP 105,106,107,108,109,110の治療においてもかなりの成果が報告されています.カンナビノイド受容体2(CB2R)は、内因性カンナビノイドシステムにおける重要な受容体の一つです。特に中枢神経系、特にグリア細胞で広く発現し、神経系炎症の発症と進行に重要な役割を果たします。神経損傷を免れた後、脊髄背角のP2X7R含有量は時間とともに増加しましたが、CB2R作動薬PM226の連続的な鞘内注射後、脳組織内のP2X7Rタンパク質の含有量は有意に減少し、ミクログリアの数と炎症性サイトカインの放出が減少し、神経保護機能を果たし、ラットにおける機械的痛覚過激を緩和しました111.多くの植物に自然に存在するガリ酸(3-4-5-トリヒドロキシベンゾイン酸)は、抗炎症、抗酸化、鎮痛の効果があります。研究により、ガリック酸は脊髄ミクログリアのフェロトーシスを抑制し、P2X7R-ROSシグナル伝達経路を調節することでミトコンドリア損傷を軽減し、痛みやうつ病を抱えるラットの行動変化を緩和することが示されています112。ジヒドロミリセチンはDRG、脊髄、海馬におけるP2X7Rの発現を低減し、リン酸化された細胞外シグナル調節タンパク質1、p38、TNF-α、IL-1のレベルを低下させ、ラット113ではNPPを効果的に緩和します。

近年、痛み治療法の継続的な探求に伴い、細胞移植療法という概念が導入されています。研究者たちは、間葉幹細胞、神経幹細胞、シュワン細胞、嗅覚内膜細胞などの活動細胞および機能細胞をin vitroで培養し、神経保護、抗炎症、軸索再生促進を通じて宿主に移植し、組織内のP2X7R発現をダウンレギュレーションすることでNPP 114,115,116,117,118の緩和に関与しました.研究では、ラット脊髄損傷モデルで損傷した脊髄部分に神経幹細胞を注入してから4週間後、神経フィラメントタンパク質の発現が有意に増加し、グリア線維酸性タンパク質およびP2X7R(P2X4R)の発現が減少し、運動および感覚機能が有意に改善し、神経障害性疼痛が緩和したことが示されました119.前回の研究では、嗅被膜細胞および微小カプセル化された嗅覚被膜細胞を坐骨神経損傷モデルに移植した後、脊髄におけるP2X7Rの発現を行動法を用いて評価しました。その結果、細胞移植はP2X7Rタンパク質およびmRNAの発現を有意に減少させ、脊髄組織中のP2X7R標識陽性細胞の数を減少させ、ラットの痛覚過敏を緩和できることを示しました118。損傷した坐骨神経部位における嗅覚被覆細胞と生体材料(キトサン)におけるP2X7R発現のダウンレギュレーションをさらに強化し、ラットにおけるNPPの有意な緩和を図りました120。これらすべての研究は、P2X7Rを標的化しその発現をダウンレギュレーションすることでNPPを緩和・治療し、より広く利用可能な治療法を提供することが示されています。

NPPモデルの異質性を明確にすることは、P2X7R標的治療の臨床的転換において極めて重要です。他の一般的なNPP治療と比較して、P2X7R標的戦略(アンタゴニスト、標的ダウンレギュレーション)は、主要な細胞集団の調節とプリネル性シグナル伝達の阻害に独自の利点があります。

NPPは外傷型、糖尿病型、化学療法誘発型、ウイルス型に分けられ、P2X7R介在性のメカニズムは2,5,12,55,80,101です。外傷型モデルはグリア活性化およびプリネル作動性障害4,5,33を含みます。糖尿病モデルは高血糖誘発性神経炎症およびNLRP3インフラマソーム活性化に関連しています5,113;化学療法誘発モデルはマクロファージ/グリア細胞の活性化と感作を含みます2,15;ウイルスモデルは免疫/グリア活性化と感覚ニューロン興奮性の増強によって媒介されており、臨床症例12と一致します。

NPPの開始はATP誘発性のP2X7R活性化と初期神経炎症3,5,2,55,80に依存します。維持は持続的なP2X7R活性化と異常な神経神経細胞間コミュニケーションに依存します 4,6,56,60。外傷型および糖尿病型モデルでは、雌動物はP2X7R発現が高く、痛みがより重く、アンタゴニストに対する感受性も高く見られます(55,66)一方で、他のモデルでは性差はまだ十分に研究されていません。

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結論

神経損傷後のNPPのメカニズムは複雑で、感覚や運動機能障害を引き起こし、患者の生活の質に深刻な影響を及ぼす可能性があり、効果的な治療法はありません。したがって、NPPの分子基盤を掘り下げることはNPPの治療に役立ちます。幸いなことに、イオンチャネルP2X7RはNPPの発生と発生において重要な役割を果たすことが示されています。P2X7Rの活性化または過剰発現は、グリア細胞およびマクロファージの活性化を調節し、炎症促進サイトカインの放出や炎症カスケードを媒介し、神経組織損傷を増加させ、末梢受容体の感作を誘導し、NPPを誘導します。さらに、P2X7Rは神経活動や神経神経細胞間シグナル伝達を調節することで痛みを誘発し、シナプス可塑性の向上、感覚情報伝達の促進、中枢神経系の感作、NPPの誘発にも関与します。しかし、P2X7Rアンタゴニストの使用やP2X7R発現の標的ダウンレギュレーションを用いることでNPPの緩和や治療が可能です。特定のアンタゴニスト(例:A438079、BBG)によるP2X7Rの標的薬理学的阻害や発現のダウンレギュレーション戦略は、前臨床モデルにおいて顕著な鎮痛...

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