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研究記事

中国女性における閉経後骨粗鬆症の診断バイオマーカーとして、血清インスリン様成長因子1と成長ホルモン

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DOI:

10.3791/70047

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2026年4月3日

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1Maoming People's Hospital, 2Guangzhou Key Laboratory of Chinese Medicine Research on Prevention and Treatment of Osteoporosis, The Third Affiliated Hospital of Guangzhou University of Chinese Medicine, 3Department of Rehabilitation and Physiotherapy, Foresea Life Insurance Guangzhou General Hospital, 4Department of Rehabilitation and Physiotherapy, General Hospital of the Southern Theater of the Chinese People's Liberation Army, 5Department of Gynecology and Obstetrics, the Second Affiliated Hospital of Guangzhou University of Chinese Medicine

この記事について

サマリー

本研究は、中国の閉経後女性における閉経後骨粗鬆症スクリーニングの補完バイオマーカーとして血清インスリン様成長因子1(IGF-1)および成長ホルモン(GH)を評価することを目的としました。この研究では、IGF-1は低骨量を効果的に識別する一方、GHはそうでないことが明らかになり、二重エネルギーX線吸収計(DEXA)スキャンの有効な代替手段としての利用を支持しています。

要約

閉経後骨粗鬆症(PMOP)は女性の間で大きな懸念事項です。診断のゴールドスタンダードは、骨密度(BMD)を測定するための二重エネルギーX線吸収計(DEXA)検査です。しかし、スキャナーが利用できない場合、DEXAは実用的でなくなります。本研究には45歳から70歳の閉経後の女性345名が対象となりました。全参加者はDEXAスキャンを受け、IGF-1およびGHレベルが測定されました。tスコアに基づき、被験者は対照群(n = 99)、骨減少症(n = 153)、骨粗鬆症(n = 93)の3つのグループに分類されました。ANOVAはIGF-1およびGHをグループ間で評価しました。統計解析によりIGF-1、GH、その他のパラメータ間の相関関係が調査されました。IGF-1およびGHの診断用は受信機動作特性(ROC)曲線を用いて評価されました。IGF-1とGHでは有意なグループ間差異が観察されました。IGF-1は年齢、閉経期間、プロコラーゲン1 N末端プロペプチド(PI.NP)、副甲状腺ホルモン(PTH)と負の相関を示し、体格指数(BMI)、エストラジオール(E2)、GH、骨密度、tスコアと正の相関を示しました。GHは年齢、閉経期間、BMI、PTHと負の相関を示し、E2、IGF-1、BMD、tスコアには正の相関を示しました。ROC解析により、IGF-1カットオフ値の精度、特異性、感度が高く、対照群と骨ミネラル欠乏群を区別できることが示されました。しかし、これらの結果はGHでは再現されませんでした。血清IGF-1測定は閉経後の患者のスクリーニングに有望です。必要に応じて、骨粗鬆症の重症度評価のために、その後のDEXAスキャンを検討してください。対照的に、GHは閉経後の骨粗鬆症の診断には不十分であることが証明されました。結論として、血清IGF-1レベルは、特にDEXAスキャナーが利用できない閉経後の女性における低骨量状態のスクリーニングに有望なツールを提供します。DEXAを用いた重症度の評価は、IGF-1レベルがカットオフポイント以下のことで可能でした。対照的に、GHはPMOPの診断力に欠けています。本研究は、臨床的な閉経後骨減少症/骨粗鬆症の診断のための新しい血清マーカーの同定を進めています。

概要

骨粗鬆症は骨格の完全性の低下と骨折リスクの上昇を特徴とする主要な世界的健康負担であり、閉経後の女性が最も大きな疾患負担を負っています1。閉経後骨粗鬆症(PMOP)は、世界中の骨粗鬆症骨折の40%以上を占めており、重大な罹患率と社会経済的コストをもたらします。エストロゲン離脱後の骨減少が加速し、不均衡な小梁の薄化と微細構造の乱を引き起こし、PMOPと加齢による骨減少を区別する病理学的特徴3。デュアルエネルギーX線吸収計(DEXA)を用いた確立された診断基準にもかかわらず、脆弱性骨折の約60%は骨密度(BMD)基準だけで骨粗鬆症の閾値を満たさない個人に発生しており、骨質劣化を反映する補完的なバイオマーカーを特定することの重要性を強調しています。

エストロゲン欠乏状態は、複数の経路を通じて骨の再構築動態を根本的に変化させます。直接的な抗吸収効果に加え、エストロゲン(E2)は内分泌ネットワークとのクロストークを通じて骨アナボリックシグナル伝達を調節します5。新たな証拠は、GH/IGF-1軸がE2による骨格活動の重要な媒介者であることを示しています。実験モデルはE2が骨前駆細胞内のIGF-1 mRNA発現を刺激し、抗IGF-1抗体は用量依存的にE2誘導される頭頂増殖を排除することが示されています(6,7)。臨床観察では、閉経後のコホート8における循環中のIGF-1レベルとBMDの間に正の相関が示されていますが、GH/IGF-1の変化とPMOP進行の時間的関係については現在の理解は断片的です。

GHとIGF-1は骨格の成長と成熟の確立された調節因子ですが、PMOPにおける診断的有用性はまだ十分に解明されていません。これらの多面性ホルモンは二重機構を通じて骨の恒常性に影響を与えます。IGF-1は直接的に骨芽細胞の分化とマトリックス石灰化を促進し、GHはIGF-1依存性と独立経路の両方を通じて骨の再構築を促進します9,10。重要なのは、GH/IGF-1軸が性的二型性と更年期関連の調節障害を示し、血清IGF-1濃度は11歳の年齢に関係なく閉経移行期に20〜30%減少することです。逆説的に、既存の診断枠組みはこの内分泌的側面を無視し、主に機能的代謝指標よりも構造的なBMDの測定に依存しています。重要な未解決の問題は、この閉経関連のGH/IGF-1軸の低下が骨の微細構造の劣化に特異的に寄与しているのか、また中国の閉経後女性における骨密度とは独立して診断的価値を持つかどうかです。

本研究は、中国の閉経後女性におけるPMOPスクリーニングの補完バイオマーカーとしての血清IGF-1およびGHの臨床妥当性を調査します。本研究では、GH/IGF-1活性の低下が骨密度値に関係なく進行した骨劣化と相関し、早期のリスク層化を促進する可能性があると仮説を立てています。ホルモンプロファイルとDEXAパラメータおよび骨折履歴を組み合わせて解析することで、本研究は以下の重要な知識ギャップを解消します。1) GH/IGF-1の微細構造的悪化に対する予測能力、2) アジア集団における伝統的な骨密度基準が骨折リスクを過小評価する可能性のある民族特異的バイオマーカー閾値の解消。研究結果は、内分泌と排岩パラメータを統合し、PMOP管理の精度を向上させる新しい診断アルゴリズムの構築に役立つ可能性があります。この翻訳研究の新規性は、中国の閉経後女性における診断補助剤としてGH/IGF-1軸を体系的に評価した点にあります。骨密度とは独立して骨の微細構造的劣化や骨折リスクとの関連を明らかにし、臨床リスク層別の民族特異的閾値を確立することを目指します。

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プロトコル

この研究は、世界医師会のヘルシンキ宣言(倫理規定)における人体実験に関する倫理ガイドラインに従っていました。倫理的クリアランス(承認番号南布展 Qu-LL-2020-047)は、中国人民解放軍南部戦区司令部総合病院の倫理委員会から取得され、参加したすべての患者とその家族からインフォームド・コンセントが得られました。

研究対象
この前向き研究は4年間にわたり、中国人民解放軍の管轄下で南方戦区総合病院の入院科および身体検査科で実施されました。この研究は、45歳から70歳までの閉経後の女性コホートに焦点を当て、厳密な断面デザインを用いました。除外基準には骨代謝に影響を与える可能性のある疾患が含まれ、以下が含まれます:a) 強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチなどの免疫系障害;b) 骨結核;c) 副腎機能に影響を与える障害、重度の肝または腎不全;d) 副甲状腺機能障害、甲状腺疾患、糖尿病などの内分泌障害;e) 喫煙や飲酒の歴史的習慣;f) グルココルチコイド、カルシウム製剤、ビタミンDサプリメント、ビスホスホネート、利尿剤、抗けいれん薬、フッ素など骨代謝に影響を与える可能性のある薬剤の最近の使用(過去12か月以内)。

世界保健機関(WHO)が定める診断基準に従い、本研究は骨の健康状態に基づいて3つの異なるコホートに分けて合計345名の被験者を登録しました。対照群(正常な骨密度、tスコア≥-1.0 SD、 n = 99)、骨減少症群(-2.5 SD < tスコア< -1.0 SD、 n = 153)、および骨粗鬆症群(tスコア≤-2.5 SDまたは同時脆弱性骨折、 n = 93 です。

臨床サンプル
2020年9月から2025年6月までの中国人民解放軍南方戦区司令部総合病院の臨床診断で骨粗鬆症と診断された患者は、以下の基準を満たす必要があります:WHOの診断基準に従った骨減少症および骨粗鬆症患者;自然閉経、自然閉経≥1年間、閉経後疾患の患者;年齢45歳≤70歳<;調査への自主参加。上記のすべての条件を満たすものは実験ケースに含めることができます。正常な骨量群:自然閉経、自然閉経≥1年間、骨密度や血液検査などの身体検査指標が正常な人。

上記の基準を満たす臨床患者については、以下の他の疾患を持つ患者は除外しなければなりません。除外基準は以下の通りです:副甲状腺機能障害、甲状腺疾患、糖尿病、副腎疾患、重度の肝腎機能障害、悪性腫瘍の既往歴、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチなどの免疫系疾患、早期卵巣不全症候群および卵巣摘出術、脊髄結核、関節結核、化膿性関節炎、骨溶解症など。過去12か月以内にグルココルチコイド、カルシウム薬、ビタミンD、ビスホスホネート製剤、利尿剤、抗けいれん薬、フッ素など骨代謝に影響を与える薬を服用した患者も除外可能です。上記のいずれかの条件のいずれかが存在すると、除外の対象となる可能性があります。

データ収集
参加者の年齢、更年期からの年数、身長、体重などの人口統計が記録されました。体格指数(BMI)は次の式で計算されました

BMI = 体重(kg)/身長(m2)。

血清サンプル採取
一晩の断食後、全参加者から血液サンプルが採取されました。その後、血清は約850× g で5分間遠心分離し、アリクトングされて-80°Cで保存され、後続分析に備えました。

サンプルサイズの計算
事前検出力解析はG*Powerを用いて行われました。正常骨量群、骨減少症、骨粗鬆症群の平均血清IGF-1レベルがそれぞれ89.46 ± 18.89、72.52 ± 16.32、60.23 ± 15.63 ng/mLであることを示す予備データに基づき、計算効果量(コーエン氏f)は0.86でした。一方経算分析ではα = 0.05、べき乗 = 0.80の場合、グループあたり最低9名(合計27名)の参加者が必要でした。多変数調整、サブグループ分析、潜在的なデータ問題を考慮した横断設計の堅牢性を確保するため、より大きなサンプルを対象にしました。最終コホートには345名の閉経後女性が含まれており(正常骨質99名、骨減少症153名、骨粗鬆症93名)、計算された要件を大きく上回りました。

臨床データ評価
骨密度測定
骨密度(BMD)は腰椎(L1-4)、左大腿骨頸部、大腿骨頸部上部のDEXAスキャンを用いて評価しました。大腿骨頸部および上端のスキャンは屈曲した膝で行われ、腰椎(L1-4)スキャン中は仰向け姿勢を維持しました。中国人民解放軍南方戦区司令部の核医学部門の訓練を受けた専門家がすべての検査を担当しました。各測定前に品質管理の義肢スキャンが実施され、厳格な基準が満たされていることが確認され、その後参加者スキャンを進めました。変動係数は0.40%と記録されました。BMD値はg/cm²で表されました。

血清指標測定
血清指標の測定は中国人民解放軍南方戦区司令部総合病院の検査室で行われました。評価された指標のパネルは主にGH、IGF-1、25-ヒドロキシビタミンD[25(OH)D]、β-コラーゲン分解産物(β-CTX)、全コラーゲンタイプIアミノ末端プロペプチド(PI.NP)、副甲状腺ホルモン(PTH)、N末端オステオカルシン(BGP)、カルシウム(Ca)、およびエストラジオール(E2)で構成されていました。操作はキットの指示書に厳密に従って行われ、工程は検査部門(GE)の自動化機器を使用しています。分析後のアッセイ結果のタイムリーな記録が確保されました。

それぞれの指標に対して用いられた実験手法は以下の通りです:GHの定量はルミノール電気化学発光免疫測定法によって行われ、IGF-1レベルは酵素結合免疫吸着アッセイおよび化学発光技術を用いて決定されました。市販の免疫測定キットを用いてE2 レベルを測定しました。血清カルシウム測定は、自動生化学分析装置を用いた比色法を用いて実施されました。25(OH)D、β-CTX、PI.NP、PTH、BGPの分析は、市販のアッセイキットを用いた電気化学発光免疫測定法(ECLIA)を用いて測定されました。

計測器と試薬
本研究で使用される主要な商業機器、分析キット、試薬は材料 表に詳細に記載されています。

統計解析
データ分析にはSPSS 20.0統計ソフトウェアパッケージとGraphPad Prism7が使用されました。結果は平均±SEとして提示されました。分散の単変量解析(ANOVA)、ピアソン相関解析、偏相関解析、ROC解析が適切に適用されました。有意水準はP <0.05に設定されました。

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結果

ベースライン特性と血清GH/IGF-Iレベルの比較
統計解析により、骨粗鬆症患者の骨量変化は閉経後年数、BMI、血清E2レベルと有意に正の相関を示し(P < 0.05)、血清25(OH)D、PTH、β-CTX、PINPレベルと有意に負の相関を示しました(P < 0.05)。特筆すべきは、骨粗鬆症群の血清GHおよびIGF-1レベルが対照群および骨減少群よりも有意に低く(P < 0.05)、また骨減少群のGHおよびIGF-1レベルも正常骨量群よりも有意に低く(P < 0.05)であることです。さらに、血清IGF-1およびGHレベルは、腰椎の骨密度(BMD)およびT値(L1-L 4)、左大腿骨頸部、近位大腿骨のT値と有意な正相関を示しました(表1、表2、表3)。

ROCによる骨粗鬆症に対する血清IGF-1およびGHの診断効果に関する...

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ディスカッション

骨密度(BMD)は骨強度の重要な決定因子であり、骨粗鬆症診断における臨床的特徴と補完されます。しかし、BMDの疫学的スクリーニングツールとしての適用性は、コストやアクセスの難しさの問題により制限されています。骨ターンオーバーマーカーは治療反応の評価を導きますが、その診断の限界は依然として存在します13。閉経後骨粗鬆症におけるIGF-1とGHの役割を扱い、本研究ではこれらが診断のための血清マーカーとしての可能性を探りました。本研究では、中国の閉経後女性において血清IGF-1およびGHのカットオフポイントを確立し、正常な骨の状態と低ミネラル状態を区別し、正確性、特異性、感度の評価を行いました。

PMOPでは、骨減少症群よりも血清E2値が低かったのに対し、骨減少症群は対照群よりも低かった。血清PTH、PI.NP、β-CTXなどの骨ターンオーバーマーカーの強化は、PMOP

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開示事項

蘇海蓉、趙清、吳正廷、鄧偉民、王俊陵、趙斌秀は利益相反がないと宣言する。著者たちは、この原稿がオリジナル作品であり、これまでに出版されておらず、他の出版を検討しているわけでもないことを確認しています。

謝辞

中国人民解放軍南方戦区司令部総合病院のこの研究支援に感謝いたします。この研究は、茂明人民病院医師科学研究財団(BS2022001年)の支援を受けました。中国国家自然科学基金(11975084)総合プログラム;茂明人民病院の高級病院建設研究プロジェクト;中国国家自然科学基金(助成金番号82305287);広州における中国医学の大規模科学技術プロジェクト(2025QN012)。

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材料

この記事で使用された材料の一覧
名前会社カタログ番号コメント
25(OH)D3 キットロッシュ・ダイアグノスティクス301797019025-ヒドロキシビタミンD [25(OH)D]検出のために
β-CTXキットロッシュ・ダイアグノスティクス3017938190&β;-コラーゲン分解産物(β-CTX)検出のために
BGPキットロッシュ・ダイアグノスティクス3017912190N末端オステオカルシン(BGP)検出のために
遠心分離機ラボテクニク(ヘルムレ)Z 216 MK実験条件:4 & deg;C、18620 g、遠心分離20分
デュアルエネルギーX線吸収計(DEXA)スキャンGEヘルスカールナ・プロディジー骨密度(BMD)および体組成の測定のために。
E2 キットロッシュ・ダイアグノスティクス3017888190エストラジオール(E2)検出のために
GHキットロッシュ・ダイアグノスティクス3017954190成長ホルモン(GH)検出のために
IGF-1キットロッシュ・ダイアグノスティクス3017962190インスリン様成長因子1(IGF-1)検出のために
ピンプキットロッシュ・ダイアグノスティクス3017946190全コラーゲンタイプIアミノ末端プロペプチド(PINP)検出
PTHキットロッシュ・ダイアグノスティクス3017920190副甲状腺ホルモン(PTH)検出のために
ロシュ・コバス C シリーズ生化学分析装置ロッシュ・ダイアグノスティクスコバスC 702カルシウム生化学的検出用機器
ロッシュ・コバス e シリーズ 電気化学発光分析装置ロッシュ・ダイアグノスティクスコバスE 602&NBSP;免疫測定検出用の装置

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