骨粗鬆症は骨芽細胞と破屑のバランスの乱れとオートファジーの障害を伴います。レビューでは、調節不全のオートファジーと骨の喪失を結びつけ、PI3K/AKT/mTOR、AMPK/mTOR、PINK1/Parkin経路 を通じて TCMの多標的効果を強調しています。
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骨粗鬆症は骨芽細胞と破屑のバランスの乱れとオートファジーの障害を伴います。レビューでは、調節不全のオートファジーと骨の喪失を結びつけ、PI3K/AKT/mTOR、AMPK/mTOR、PINK1/Parkin経路 を通じて TCMの多標的効果を強調しています。
骨粗鬆症は、一般的で発生率の高い骨疾患であり、骨密度が低く骨の微細構造が劣化することが特徴です。その病因は複雑で、骨芽細胞と破骨細胞の機能の不均衡が中核要素であり、異常なオートファジーも主要な病原因子として機能しています。本論文では、骨粗鬆症とオートファジーの病理的メカニズムの本質的な関連性を掘り下げます。本書は骨代謝不均衡の現れを包括的に概説し、骨代謝におけるオートファジーの正常な生理的役割を解釈し、骨粗鬆症におけるオートファジーの異常な変化とメカニズムを探ります。さらに、本論文は、PI3K/AKT/mTOR、AMPK/mTOR、PINK1/Parkinシグナル伝達経路など、オートファジー関連経路を標的とした中国医学(TCM)による骨粗鬆症治療の最先端研究進展に焦点を当てています。本書は、多標的・多経路介入におけるTCMの独自の利点を強調し、今後の研究方向を明確にし、TCMによる骨粗鬆症の予防と治療のためのより包括的かつ体系的な戦略の確立を目指しています。
骨粗鬆症(OP)は、現在世界中で2億人以上に影響を及ぼす広範な健康危機として浮上しています。骨量の全身的な障害と微小構造の劣化を特徴とするこの「サイレント・エピデミック」は、骨格の脆弱性を劇的に増加させ、医療システムに莫大な負担をかけ、患者の生活の質を著しく低下させる骨折のリスクを生み出します1,2。世界の人口が高齢化するにつれて、OP関連骨折の発生率は指数関数的に増加すると予測されており、その分子基盤の理解を深め、より高度な治療介入の開発が求められます。
生理学的には、骨格の完全性は骨恒常性の厳格な維持に依存しており、これは骨芽細胞による骨形成と破骨細胞による骨吸収の動的均衡です。単一遺伝子疾患とは異なり、OPはこの骨芽細胞と破骨細胞の結合が収束的に乱れることから生じます。この複雑な調節ネットワークの中で、オートファジーは中心的な「レオスタット」または細胞の品質管理機構として機能します。この進化的に保存された異化代謝回路は、損傷した小器官やタンパク質を再利用し、骨細胞の生存性と機能を維持するために不可欠です。しかし、この繊細なバランスは簡単に乱されやすい。年齢依存的なオートファジーフラックスの減少は酸化ストレスを増幅し炎症性カスケードを引き起こし、代謝スケールを純骨損失3,4,5,6に傾けます。したがって、調節不全のオートファジーは単なる傍観者ではなく、骨代謝障害の病因に重要な要因となっています。
現在のOPの薬理学的状況は西洋医学が支配的で、ビスホスホネートや生物学的阻害剤などの薬剤が利用されています。これらの介入は骨リモデリングにおいて特定のリンパ節を効果的に標的としますが、効果の停滞や「単一標的」アプローチによる疾患の全身的複雑さに対応できない制限を伴うことが多いです。この治療ギャップは、骨代謝を支配する複雑なシグナル伝達ネットワークを全体的に調節できる戦略の緊急性を強調しています。この文脈で、伝統中国医学(TCM)は説得力のある代替パラダイムを提供します。合成薬の還元主義的アプローチとは異なり、TCM製剤は多成分・多標的多重多效性を持ち、次世代のOP治療薬に対する合理的でシステムレベルの介入として位置づけられます。新たな証拠は、TCM製剤が複数のオートファジーハブ、特にPI3K/AKT/mTOR、AMPK/mTOR、PINK1/Parkinシグナル伝達経路を調節し、同時に骨芽細胞分化を回復しつつ、破骨細胞の過活動を抑制することが示唆されています。
本レビューは、OPの病理的メカニズムとオートファジー機能障害を結びつける最先端研究を総合することを目的としています。骨代謝不均衡の現れを包括的に検討し、特定のTCM介入がオートファジー関連シグナル伝達経路をどのように標的とするかを探ります。これらの分子メカニズムを解明することで、今後の研究方向を明確にし、TCMによる骨粗鬆症の予防と治療のためのより包括的かつ体系的な戦略の理論的基盤を築くことを目指しています。
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骨粗鬆症の病因とオートファジーの関係
骨粗鬆症における骨代謝不均衡の症状:骨粗鬆症(OP)は、その病因的特徴に基づいて、原発性と二次性の2つの主要なタイプに分けられます。原発OPは加齢、遺伝的背景、環境的影響など多様な要因に関連していますが、二次発OPは主に特定の病気や特定の薬剤の使用により明確な原因があります。現在、現代医学の分野では、骨代謝の不均衡の調節機構がOPの誘発要因であると広く認められており、これは骨代謝の動的バランスが乱れ、一連の病理学的変化を引き起こすことを含みます。骨代謝の観点から見ると、骨形成と骨吸収のバランスは骨格の健康維持に不可欠です。OP患者ではこのバランスが崩れ、骨吸収が骨形成を上回り、骨量が徐々に減少し骨微細構造9が破壊されます。通常の生理条件下では、骨形成マーカーと骨吸収マーカーのレベルは比較的安定しており、動的平衡を維持しています。しかし、OPでは骨アルカリホスファターゼ(BALP)やタイプIプロコラーゲンN末端プロペプチド(PINP)などの骨形成マーカーのレベルが低下し、一方で酒石酸耐性酸ホスファターゼ5b(Tracp-5b)やタイプIコラーゲンC末端ペプチド(CTX-1)などの骨吸収マーカーのレベルが増加します。これらの変化は骨の喪失や構造的損傷に直接つながります。細胞レベルでは、調節T細胞(Treg)とTヘルパー17細胞(Th17)が骨代謝の調節において中心的な役割を果たします。健康な人と比較して、OP患者はTreg細胞の割合が低く、Th17細胞の割合が高いため、Treg/Th17のバランスが崩れます。具体的には、Treg細胞が分泌するインターロイキン-4(IL-4)、インターロイキン-10(IL-10)、トランスポルト成長因子-β(TGF-β)のレベルは減少し、一方でTh17細胞が分泌するインターロイキン-17(IL-17)や腫瘍壊死因子-α(TNF-α)などのサイトカインのレベルは増加します。これらのサイトカインレベルの変化はOPG/RANKL/RANKシグナル伝達軸に影響を与え、破骨細胞の分化を促進し、OPGの芽細胞分泌を抑制することで骨粗鬆症の重症度を悪化させます11,12。
骨代謝におけるオートファジーの正常な生理的役割
骨細胞の恒常性と機能の維持
オートファジーは骨細胞の生理学的過程において基本的な役割を果たし、恒常性を維持するために不可欠です。骨形成の過程で、骨芽細胞の前駆体は約12時間にわたりオートファジー活動が減少し、骨芽細胞の初期段階におけるオートファジーの重要な役割を示しています。未分化間葉幹細胞に蓄積されたオートファゴソームは、細胞分化のためのエネルギーや代謝前駆体として急速に分解されます。さらに、オートファジーは塩化鉛やその他の有害刺激による毒性から骨芽細胞を保護し、正常な機能を維持することができます(1,7)。
骨形成と吸収のバランスの調節
オートファジーは骨代謝のバランスを調節する上で重要な役割を果たします。適切なレベルのオートファジーは骨細胞の生存と機能を維持し、骨形成と吸収の動的なバランスを保つことができます。例えば、低エストロゲン条件下では、オートファジーは骨芽細胞を保護し、増殖と分化を促進します。一方、オートファジーを阻害すると骨芽細胞のアポトーシスを誘発し、骨形成に影響を与えます13。一方で、オートファジーは破骨細胞の形成と機能の調節にも関与し、骨吸収に影響を与えます。破骨細胞では、オートファジー関連遺伝子BECN1の欠損により破骨細胞の分化および骨吸収能力が低下し、破骨細胞の機能維持および骨吸収過程に大きな影響を与えていることを示しています14。
骨細胞の分化と成熟への関与
オートファジーは骨細胞の分化や成熟と密接に関連しています。骨髄間葉系幹細胞が骨芽細胞に分化する初期段階では、オートファジーのレベルが変化し、オートファジー関連遺伝子の発現は細胞分化の過程と連動しています。オートファジーは、細胞内の損傷したタンパク質や細胞小器官を分解することで、細胞分化のためのエネルギーと物質的基盤を提供し、芽細胞の分化と成熟を促進します。同時に、オートファジーは破骨前駆体の分化と成熟の調節にも関与し、破骨細胞の機能や数に影響を与えます。細胞のストレス応答機構として、オートファジーは骨細胞が酸化ストレス、低酸素症、栄養不足など様々なストレス状態に対処するのを助けます。酸化ストレス条件下では、オートファジーによって細胞内に蓄積された活性酸素種(ROS)が除去され、酸化損傷を軽減し、骨細胞の完全性と機能を守ることができます。例えば、H₂O₂によって刺激された骨芽細胞では、オートファジーの活性化がROSの除去、酸化損傷の緩和、細胞の生存と活性の維持に寄与します15。さらに、オートファジーは低酸素状態下の細胞の適応応答にも関与し、エネルギー代謝や細胞内環境の安定性を調節することで骨細胞が低酸素環境で生存するのを助けます16。
骨の再生と修復の促進
オートファジーは骨の再生と修復の過程で重要な役割を果たします。骨折治癒中、オートファジーはタコの形成と成熟の調節に関与し、骨組織の再生と修復を促進します。研究によると、一部のホルモンや成長因子はオートファジーを調節することで骨の再生や修復に影響を与えることが示されています。例えば、副甲状腺ホルモン(PTH)は骨芽細胞や軟骨細胞のオートファジーを促進することができ、変形性関節症の緩和や骨組織の修復に有益です17,18。
骨細胞のエネルギー代謝バランスの維持
オートファジーは、細胞内の物質を分解・リサイクルすることで骨細胞にエネルギーと代謝産物を提供し、細胞のエネルギー代謝バランスを維持します。栄養不足やエネルギー需要の増加がある場合、オートファジーは細胞内のタンパク質、脂質、グリコーゲンなどの大きな分子を分解し、それらをエネルギーや代謝中間体に変換して細胞のエネルギー需要を満たし、骨細胞の正常な生理機能を確保することができます(19,20)。
骨粗鬆症の病因における異常な変化とオートファジーの主要なメカニズム、オートファジー機能の低下、骨代謝の不均衡
骨粗鬆症では、細胞のオートファジー機能が異常であり、主にオートファジーレベルの低下やオートファジー関連タンパク質の異常発現が特徴です。このオートファジー機能の低下は骨代謝のバランスを崩し、骨形成と吸収のバランスを崩します。例えば、研究では骨粗鬆症患者の骨髄間葉系幹細胞におけるオートファジー関連タンパク質の発現レベルが低下し、骨芽細胞への分化能力に影響が出て骨形成が減少することが明らかになっています(21,22,23)。
骨芽細胞に影響を与えるメカニズム
エストロゲン欠乏は骨粗鬆症に寄与する重要な要因の一つです。ATG5やATG7などの骨芽細胞におけるオートファジー関連タンパク質の発現レベルを著しく低下させ、その結果、骨芽細胞の分化や石灰化を抑制し、骨芽細胞アポトーシスを増加させます。さらに、活性酸素種(ROS)の増加は骨粗鬆症における骨芽細胞オートファジーに影響を与える重要な要因です。酸化ストレス環境では、過剰なROSは細胞内タンパク質や細胞小器官を損傷する可能性があります。オートファジー機能の低下はこれらの損傷物質をタイムリーに除去できず、骨芽細胞への酸化的損傷をさらに悪化させます。最終的には骨芽細胞アポトーシスと機能障害を引き起こし、骨形成に影響を与えます。
破骨細胞に影響を与えるメカニズム
骨粗鬆症では、オートファジー異常も破骨細胞の機能に影響を与えます。一方で、オートファジー関連タンパク質の発現変化は破骨細胞の形成と活性化を促進する可能性があります。例えば、Zhan19 は特定のオートファジー関連タンパク質のダウンレギュレーションが核因子κBリガンド(RANKL)の受容体活性化因子の分泌を増加させることを発見しました。RANKLは破骨細胞の分化と活性化を促進する重要な要因であり、骨吸収を加速させます。一方で、オートファジー機能障害は破骨細胞におけるミトコンドリア機能障害やROS蓄積を引き起こし、骨吸収能力をさらに高め、骨の減少を悪化させることがあります。
細胞老化との関係
細胞老化は骨粗鬆症の病因における重要なメカニズムの一つであり、オートファジー機能の低下と密接に関連しています。老化骨髄間葉幹細胞では、オートファジーレベルの低下が損傷したミトコンドリアやタンパク質の蓄積を引き起こし、老化関連分泌表現型(SASP)を引き起こします。これにより、大量の炎症因子やマトリックスメタロプロテイナーゼが分泌され、これらは骨芽細胞の分化と機能を阻害するだけでなく、破骨細胞の活性化や骨吸収を促進し、骨粗鬆症の進行を加速させます25,26。
炎症反応との関連 骨粗鬆症はしばしば慢性的な低度度の炎症状態を伴い、炎症反応とオートファジーの間には複雑な相互作用があります。TNF-αやIL-1βなどの炎症性サイトカインは、さまざまなシグナル伝達経路を通じてオートファジーの開始と調節に影響を与えることがあります。逆に、オートファジー機能障害は炎症性サイトカインの産生と放出を調節することもあります。骨粗鬆症では、炎症性サイトカインの放出増加がさらに進骨芽細胞のオートファジーと機能を抑制し、破骨細胞の形成と活性化を促進し、骨代謝の不均衡を悪化させます27,28。
骨粗鬆症治療における伝統中国医学(TCM)によるオートファジー関連経路への介入
PI3K/AKT/mTORシグナル伝達経路
PI3Kは細胞膜上の脂質をリン酸化してホスファチジルイノシトール-3,4,5-トリスリン酸(PIP3)を産生します。AKTは下流のエフェクター分子として、立体構造変化を起こし、PIP3信号を感知すると活性化されます。活性化されたAKTはさらに下流のmTORをリン酸化し、細胞成長と代謝の重要な調節因子として、サイクリンD1などの細胞周期関連タンパク質の合成を促進し、細胞周期のG1期からS期への移行を促進し、骨芽細胞増殖を加速させます29,30。さらに、mTORは4E-BP1やS6K1などのタンパク質合成の主要因子のリン酸化を促進し、タンパク質合成を促進し、骨芽細胞分化の物質的基盤を提供し、最終的には骨芽細胞機能の向上と骨組織形成の促進に寄与します。例えば、Miらは腎臓を強めて血液活性化するフォーミュラがこの経路を活性化し、PI3K、p-AKT、mTORのタンパク質発現をアップレギュレーションし、骨形成に関連する遺伝子やタンパク質の発現を有意に促進し、骨欠損修復を加速させることを発見しました31,32。
AKTの活性化は、バックスなどのアポトーシス関連タンパク質の発現を阻害することがあります。ミトコンドリア外膜のプロアポトーシスタンパク質であるBaxは、発現が増加するとミトコンドリアの透過性を変化させ、シトクロムcを放出してカスパーゼ酵素ファミリーを活性化し、細胞アポトーシスを誘導します。33,34。AKTの活性化によりBaxの発現が減少し、この過程が防げます。一方、AKTは抗アポトーシスタンパク質Bcl-2の発現を増加させ、Bcl-2はミトコンドリア外膜の孔に結合するためにBaxと競合し、シトクロムcの放出を防ぎ、骨芽細胞アポトーシスを減少させ骨量を維持することができます。mTORはオートファジーの重要な負の調節因子です。栄養豊富な条件下では、mTORは非常に活性が高く、オートファジー関連タンパク質ULK1に結合して活性を阻害し、オートファジーを阻止することができます35,36。しかし、細胞が栄養不足や低酸素などのストレス状態に直面すると、mTOR活性が抑制され、ULK1が活性化され、オートファジーが開始されます。オートファジーは細胞内の損傷したミトコンドリアやタンパク質を除去し、細胞内恒常性を維持します。中程度のオートファジーは、栄養不足や酸化ストレスなどの有害な状態に対処するために骨芽細胞を助け、骨組織を保護します 37,38,39。Niu40は、腎臓を温め痛みを和らげるフォーミュラがAMPK/mTORシグナル伝達経路を調節し、オートファジーレベルを高め、骨の微細構造を改善し、骨組織の修復と再生を促進することを発見しました。
AMPK/mTORシグナル伝達経路
AMPKは非常に保存されたSer/Thrタンパク質キナーゼで、細胞のエネルギー状態の変化に非常に敏感です。細胞がエネルギー欠乏に直面したとき、AMP/ATP比率が上昇し、AMPKの活性化につながります。活性化されたAMPKはULK1などのオートファジー関連タンパク質をリン酸化することでオートファジーを直接開始し、損傷成分の除去と細胞の恒常性維持に重要な支援を提供します41,42。さらに、AMPKはmTORの活性を阻害することで間接的にオートファジーを促進します。オートファジーの間、細胞内の過剰なグリコーゲン、脂肪、タンパク質は秩序正しく分解され、細胞機能に必要なエネルギーと栄養素を供給し、悪条件下でも細胞が基本的な生理機能を維持できるようにします(43,44)。
骨粗鬆症治療の分野では、AMPK/mTORシグナル伝達経路の活性化が大きな可能性を示しています。一方で、AMPKはエネルギー代謝を正確に調節し、骨芽細胞の増殖と分化を強く促進し、新しい骨の形成を促進します。一方で、骨代謝の重要なタンパク質であるオステオポンチンの発現を巧みに調節し、石灰化結節の形成を加速させ、骨密度の増加と骨代謝の最適化に寄与します(45,46)。例えば、Wei47の研究では、臧古志通カプセルがAMPK/mTORシグナル伝達経路を調節することで骨密度と骨代謝を改善することが示されました。これはAMPKの活性化およびその後のシグナル伝達経路の調節に関連している可能性があります。
さらに、AMPKの活性化は酸化ストレスと戦うのにも非常に効果的です。細胞の酸化還元状態を細かく調節し、SODやCATなどの抗酸化酵素の発現を大幅に促進することで、源でROSの生成を抑制します。ROSは細胞内の「破壊分子」として、制御されない場合、DNA、タンパク質、脂質などの生物的高分子に深刻な損傷を与え、正常な細胞生理機能を妨げます。ROS生成を正確に抑制することで、AMPKの活性化は骨細胞に強力な抗酸化防御を構築し、酸化ストレスによる損傷を効果的に緩和し、骨組織の健康と活力を維持します。他の従来の治療法と比べて、AMPK/mTORシグナル伝達経路の活性化はエネルギー代謝を調節し骨形成を促進するだけでなく、抗酸化ストレス耐性も強化します。この多標的かつ包括的な作用機序は、骨粗鬆症治療において独自のものとなり、臨床治療においてより有望な新しい戦略を提供します。
PINK1/パーキン信号経路
生理学的条件下では、ミトコンドリアの外膜タンパク質であるPINK1は通常ミトコンドリアに転座され、内側ミトコンドリア膜のトランスロカーゼによって分解されます。しかし、ミトコンドリア機能が損なわれ膜電位が低下すると、PINK1は内膜に入ることができず、代わりに外膜に蓄積します。この時点でPINK1はパーキンをリン酸化し、細胞質からミトコンドリア表面への転座を促進します。E3ユビキチンリガーゼとして、パーキンはミトコンドリアのユビキチン化に関与し、これによりミトコンドリアがオートファゴソームによって認識・分解されることで損傷したミトコンドリアを除去し、細胞内のミトコンドリアの正常な機能を維持します。
ミトファジーを促進することで、PINK1/Parkinシグナル伝達経路は細胞内の損傷したミトコンドリアからの活性酸素種(ROS)産生を抑制します。ROSは細胞内の高分子を損傷するだけでなく、アポトーシスも誘導します。したがって、PINK1/パーキンシグナル伝達経路の活性化は酸化ストレスレベルを低下させ、骨細胞を酸化損傷から守り、細胞の生存能力と機能を維持することができます51,52。
骨粗鬆症の治療において、PINK1/Parkinシグナル伝達経路の調節は骨代謝のバランス回復に役立ちます。一方で、損傷したミトコンドリアを除去することで、骨芽細胞の健康を維持し、骨形成能力を高めます。一方で、ROS産生を減らすことで破骨細胞の活性が抑制され、骨吸収が減少します。Xianら 53は、左貴婉とユー貴婉がPINK1/パーキンシグナル伝達経路を調節し、ミトファジーのレベルに影響を与え、骨代謝を調節し、骨密度を高め、血清オステオカルシンレベルを低下させ、閉経後の骨粗鬆症症状を効果的に改善すると報告しました。従来の治療法と比べて、シグナル伝達経路の調節に基づくこの治療戦略は、細胞レベルで骨代謝のバランスを回復することに重点を置き、独自の利点を示しています。
まとめると、PI3K/AKT/mTORシグナル伝達経路は主に骨粗鬆症治療において骨形成を促進し、骨芽細胞の増殖と分化を促進し、骨芽細胞アポトーシスを抑制し、オートファジー機能を調節することで骨吸収を軽減します。この経路の活性化は、骨芽細胞の機能を改善し、骨量を維持する効果があります。AMPK/mTORシグナル伝達経路は細胞のエネルギー状態の変化を感知することでオートファジーを調整し、骨代謝を促進し、抗酸化ストレス効果を発揮して骨細胞を損傷から守ります。対照的に、PINK1/Parkinシグナル伝達経路はミトファジーを通じて損傷したミトコンドリアの除去、酸化ストレスの軽減、骨細胞の健康と正常機能の維持、骨代謝のバランス調整に重点を置いており、骨粗鬆症治療の新たな標的とメカニズムを提供します。
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まとめると、オートファジーは骨粗鬆症の病因と進行において重要な役割を果たします。オートファジーの調節不全は必然的に骨代謝のバランスを乱し、骨芽細胞および破骨細胞の機能と数に悪影響を及ぼし(図1)、最終的には骨の喪失や構造的損傷といった深刻な結果をもたらします。
伝統西洋医学の単一標的介入とは対照的に、伝統中国医学(TCM)は、PI3K/AKT/mTOR、AMPK/mTOR、PINK1/Parkinシグナル伝達経路などのオートファジー関連経路を正確に調節することで、骨粗鬆症の予防と治療において大きな可能性を示しています (図2;表1)。TCMの多標的・多経路特性は、骨細胞の機能向上において比類なき利点を提供します。しかし、TCMによるオートファジーの調節の正確なメカニズムや、関与する複雑な分子プロセスについては、さらなる研究が必要で...
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著者らは、本論文で報告された研究に影響を与えた可能性のある競合する財政的利害関係や個人的な関係はないと述べています。
四川省伝統中医薬管理局科学研究プロジェクト(助成番号2024MS276,25ZDIZX017,2024Ms152);
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