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研究記事

2型糖尿病および糖尿病性腎疾患におけるLINC00426の診断的価値と腎細胞への調節効果

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DOI:

10.3791/70109

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2026年6月26日

 ,  ,  ,  , 
1Department of Nephrology, Tianyou Hospital, Wuhan University of Science and Technology, 2Department of Endocrinology, Changsha Central Hospital, 3Nephrology Department, Shanghai Putuo District People's Hospital, 4Cardiology Department, The Third Xiangya Hospital of Central South University, 5Health Clinic, General Office of Nanning Municipal People's Government

* These authors contributed equally

この記事について

サマリー

LINC00426のダウンレギュレーションは腎細胞のアポトーシスを誘発し炎症を増加させることで糖尿病性腎疾患(DKD)の進行を促進します。

要約

本研究は、2型糖尿病(T2DM)および糖尿病腎疾患(DKD)におけるLINC00426の診断的価値と、腎細胞に対する調節効果を調査します。研究には280名のT2DM患者(146例のDKD)と、同時期に訪問した186名の健康対照群が含まれていました。逆転写定量リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応(RT-qPCR)により、T2DMおよびDKD患者における血清LINC00426がダウンレギュレーションされることが確認されました。レシーバー操作特性(ROC)解析LINC00426により、T2DMおよびDKDの診断価値が評価されました。多変量ロジスティック回帰により独立したDKDリスク因子が特定されました。LINC00426両方の疾患で診断価値が認められ、尿アルブミン対クレアチニン比(UACR)と負の相関を示しました。そのダウンレギュレーションは独立してDKDの発症を予測しました。高グルコース(HG)環境はHK-2およびHGMC細胞におけるLINC00426発現を抑制します。CCK8アッセイ、フローサイトメトリー、酵素結合免疫吸着アッセイにより、HGは増殖を抑制しつつアポトーシスと炎症を促進することが確認されました。対照的に、LINC00426の過剰発現はHK-2およびHGMC細胞の増殖能力を高め、アポトーシスを阻害し、炎症反応を減少させます。LINC00426のダウンレギュレーションは腎細胞(HK-2およびHGMC)の増殖を阻害し、アポトーシスや炎症反応を促進することでDKDの進行を悪化させる可能性があります。

概要

2型糖尿病(T2DM)は慢性代謝障害です。報告によれば、T2DMとその合併症は世界的に重要な公衆衛生上の懸念となっており、人間の健康や社会発展に脅威をもたらしています。不健康な生活習慣が時間をかけて身につけたため、2型糖尿病の有病率は毎年増加しています。糖尿病性腎症(DN)は2007年に糖尿病性腎臓病(DKD)と改名されました。T2DM8の一般的な合併症として、糖尿病患者の発症率および死亡率は毎年上昇し続けています。DKDは、長期間糖尿病10型の患者ではしばしば潜伏しているか、突然現れることが多いです。DKDは腎機能障害や内皮損傷を引き起こすことがあります12,13。DKDは主に腎ろ過系損傷後にタンパク質などの大きな分子が尿中に失われることとして現れます14。しかし、患者にとっては、血液の生化学的マーカー(空腹時血糖値、インスリン)がT2DMの診断におけるゴールドスタンダードとして機能しますが、DKDの検出は依然として困難です。従来の治療法では、DKDの進行を迅速に特定・評価することができません。したがって、この疾患の認知度を高め、新しい診断バイオマーカーを特定することは、T2DMとDKDの予防と治療に不可欠です。

近年、長非コードRNA(lncRNA)が免疫16、がん調節、代謝など多様な機能に関与していることがますます認識されています。蓄積される証拠により、調節不全のlncRNA発現が複雑な慢性疾患、特にDKDの病因に関与していることが示唆されています。例えば、Zhangらは高スループットシーケンシングにより、lncRNAのevf-2がhnRNPと相互作用し、細胞周期関連遺伝子や炎症因子の発現を促進することでDKDの発生を促進することを明らかにしました。DKDラットモデルでは、lncRNA USR0000B2476Dが免疫調節に関与していることが確認されました。LINC00426は炎症因子の調節に重要な役割を果たす新たに発見されたlncRNAです。最近の比較マイクロアレイ研究では、LINC00426 T2DM発症のバイオマーカーとしての可能性が示唆されています23。さらに、バイオインフォマティクスの手法は腎細胞癌における免疫調節におけるLINC00426の関与を捉えています24。多くの研究で、糖尿病およびDKDにおける炎症の重要な関与も強調されています。既存の研究では、T2DM26および前糖尿病関連疾患27(代謝症候群28、肥満29、心血管代謝性心疾患30を含む)が、いずれも高い炎症負荷と関連していることが示されています。さらに、神経障害31、腎症32、網膜症33などの糖尿病微小血管合併症や大血管合併症34も慢性炎症反応です。したがって、LINC00426とT2DMおよびDKDの関係を研究することは、新たな診断マーカーの発見やDKDのメカニズムを明らかにするために非常に重要です。それにもかかわらず、TD2MおよびDKDにおけるLINC00426の役割に関する現在の文献は限られており、その発現パターン、独立したリスク値、DKD患者における診断効果を明確にする臨床的証拠はありません。

この研究ギャップを埋めるため、本研究では466名の参加者を登録し、RT-qPCRによる血清LINC00426発現を検出し、ロジスティック回帰を用いてDKDの独立したリスク因子を特定し、さらにROC解析によるT2DMおよびDKDのLINC00426診断の可能性を評価しました。本研究結果は、DKDにおけるLINC00426の発現特性と臨床的意義を予備的に明らかにし、既存の知識ギャップを埋めるとともに、DKDの病因およびバイオマーカーの探索に関する新たな知見を提供します。

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プロトコル

本研究は中央南大学第三湘雅病院の医療倫理委員会により承認されました。すべての患者とその家族が支持を表明し、書面によるインフォームドコンセントに署名しました。

サンプル収集
サンプルサイズはG*Powerソフトウェアを用いて計算されました。有意水準(α)は0.05、統計的検出力(1-β)は0.8、効果量(f)は0.25、10%の脱落率を考慮しました。計算結果によると、対照群、T2DM、DKD集団を対象に、1群あたり少なくとも123名の参加者が必要でした。実際の研究では、対照群に186名、T2DM群に134名、DKD群に146名が含まれていました。全員が2022年7月から2023年6月まで中央南大学第三湘雅病院で治療を受けたボランティアです。そのうち72名は合併症なし、208名は1つ以上の合併症を呈しました。合併症は主に糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎疾患(DKD)を含み、146名の患者がDKDと診断されました。糖尿病の分類は空腹時インスリンと空腹時血糖値に基づいて決定されました。診断上の曖昧さを避けるため、1型糖尿病患者は除外されました。妊娠糖尿病および特殊糖尿病疾患の症例は除外されました。

対象基準は以下の通りです:年齢≥18歳;完全な医療記録および書類が利用可能です。2020年中国版2型糖尿病予防治療ガイドラインの遵守37.除外基準には、併存する精神疾患、認知障害、または研究への協力不能が含まれていました。急性感染症;臓器不全;悪性腫瘍も含まれます。

同じ期間に定期医療検査を受けた186人の健康な個人からなる対照群が選ばれました。対照群参加者は以下の基準を満たす必要があります:糖尿病やその他の代謝疾患の既往なし;正常な空腹時血糖値(<6.1 mmol/L)、食後2時間血糖値(<7.8 mmol/L)、および糖化ヘモグロビン(<5.7%);腎疾患や合併症の既往がなく、腎機能指標(糸球体ろ過率、尿アルブミン/クレアチニン比率)が正常であること。

糖尿病関連指標検査
入院時に各参加者の基本的な人口統計情報が記録されました。翌朝、各被験者から空腹状態で5mLの静脈血を採取し、生化学的指標を検査しました。空腹時血糖値(FBG)値は血糖値計35を用いて分析されました。糖化ヘモグロビン(HbA1c)は完全自動HbA1c分析装置36で測定されました。尿サンプルは研究対象から24時間以内に採取されました。尿中アルブミン濃度は、免疫・黄疸計法38を用いてタンパク質分析装置37を用いて測定した。DKD患者の腎障害の程度は、早期腎損傷および疾患進行を評価するための確立された指標である尿アルブミン対クレアチニン比(UACR)によって評価されました。3,39。

細胞培養と処理
ヒト腎上皮細胞HK-2および糸球体間膜細胞HGMCを購入しました。具体的には、HK-2細胞を10%胎児牛血清を含むK-SFM培地に1%抗生物質溶液を添加して培養しました。HGMC細胞は一次細胞完全培地で培養しました。細胞は37°C、5%CO2 のインキュベーターで維持されました。コンフルーションが70%を超えた際にパッセージおよびトランスフェクションが実施されました。高グルコース(HG)誘導では、細胞を6ウェルプレートにシードし、1ウェルあたり2 mLの培地で30 mM D-グルコースに48時間曝露しました(HK-240 およびHGMC41)。低血糖対照群には5.5 mM D-グルコース+24.5 mMマンニトールで処理されました。

LINC00426の全長配列は真核生物発現プラスミドpcDNA3.1にクローニングされ、過剰発現プラスミドLINC00426 pcDNA3.1を構築しました。空のpcDNA3.1ベクターが陰性対照として使用されました。細胞形質転接は製造元の指示に従いリポフェクタミン3000試薬を用いて行われました。簡単に言えば、HG誘導のHK-2およびHGMC細胞を6ウェルプレートにシードし、70%–80%のコンフルエンスでトランスフェクトしました。各ウェルごとに、2.5 μgのプラスミドDNA(pcDNA 3.1またはpcDNA3.1 LINC00426)を、5 μLのリポフェクタミン3000試薬を250 μL Opti-MEMで室温で15分間混合しました(先行研究10)。その後、トランスフェクション複合体を完全な培養培地の細胞にドロップ段階で添加しました。37°Cで6時間の培養後、培地は新鮮培地に置き換えられ、細胞はさらに42時間培養されてから次の実験が行われました。

全RNA抽出と逆転写
残りの血液は再び3000 x g で遠心分離し、15分間処理し、上清液を-80°Cで収集・保存しました。 血清および細胞サンプルからトリゾール・フェノール・クロロホルム法を用いて総RNAを抽出し、同等体積のエタノールで沈殿した(先行研究42)。RNA濃度と純度はUV分光光度計を用いて評価されました。遺伝子PCR増幅器を介してRT試薬混合物を用いてサンプルから合成された総cDNAが行われました。反応条件は42°Cで15分、続いて85°Cで5秒でした。サンプルは短時間4°Cで保管されました。

逆転写定量リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応(RT-qPCR)
RT-qPCRはSYBR qPCRマスターミックスを用いて実施されました。血清LINC00426発現は定量PCR装置によって定量されました。データは内部参照遺伝子としてβ-チューブリンを用いて正規化され、2−ΔΔCt 法で計算されました。β-チューブリンの平均Ct値は約25で、全血清サンプルで23から27の範囲でした。変動係数(CV)は2.5%でした。一方元ANOVAでは、対照群、T2DM、DKD群間でβ-チューブリンCt値に有意差がなく、安定した発現と血清LINC00426正規化の内部参照として適していることが確認されました。反応に関与するプライマーは 補足表1に記載されています。反応条件:95°Cで10分間の前変性;95°Cで10秒、60°Cで30秒の40サイクル;最終延長は60°Cで15秒間。

ウェスタンブロット解析
ウェスタンブロット解析は、確立された実験プロトコルに従って実施されました。簡単に、細胞をRIPA溶解バッファーに1%プロテアーゼ阻害剤カクテルを補足して溶解しました。室温で30分間インキュベーションした後、タンパク質の定量が行われました。タンパク質サンプルは95°Cで変性され、SDS-PAGEで同量の30μgタンパク質を分離し、その後0.45μmのPVDF膜に電気移送しました。膜は無脂肪ミルクで室温で2時間封じました。Bax、Bcl-2、カスパーゼ3、IκBα、p-P65に対する一次抗体はTBSTで1:1000で希釈され、βアクチンは1:3000で希釈されました。膜は一次抗体とともに4°Cで一晩インキュベートされました。 その後、膜を室温で1時間培養したホースラディッシュ・ペルオキシダーゼ結合二次抗体を培養しました。タンパク質バンドは、ゲルイメージングシステム上のECL基質を用いて可視化されました。バンドグレーの値はImageJソフトウェアで定量化されました。

細胞計数キット-8(CCK8)
0.25%トリプシン(EDTAフリー)でトランスフェクションした細胞を約3分間消化し、その後800 x g で遠心分離機で5分間行います。ペレットを集めて細胞培養培地に再懸浮させます。100μLの細胞懸濁液(2×10×3 セル)を96ウェルプレートにシードします。細胞の付着を促すために 37°Cで24時間インキュベートした後、CCK8溶液10μLを加えます。CCK8解の最初の追加は0 hと表されます。450 nmでの吸収は、マイクロプレートリーダーを用いて0、24、48、72 hで測定されます。

フローサイトメトリー
細胞アポトーシスへのトランスフェクションの影響は、Annexin V-フルオレセインイソチオシアネート(FITC)/プロピジウムヨウ化物(PI)染色溶液を用いて評価されました。トランスフェクション後、細胞は上記のトリプシン消化手順で消化されました。細胞はリン酸緩衝生理食塩水(PBS)で洗浄され、再懸浮させられました。細胞ペレットは800 x g の遠心分離で5分間採取されました。100μL(約1×10個の5 細胞)をフローサイトメトリーチューブに移し、室温で800 x g で5分間遠心分離し、上清液を廃棄します。細胞を195μLのアネキシンV-FITC結合バッファーに再懸引します。混合物に5μLのAnnexin V-FITCと10μLのPI染色液を加え、十分に混合します。暗闇で室温の20分間孵化させます。その後、処理済みのフローサイトメトリーチューブを氷浴に入れて一時的に保管します。分析前に、セルの懸濁液を200ミクロンのメッシュフィルターでろ過し、再懸濁します。488 nm/636 nmの励起下でフローサイトメトリーシステムを用いて細胞信号を収集します。

酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)
腫瘍壊死因子α(TNF-α)、インターロイキン6(IL-6)、IL-1ベータ(IL-1β)の市販ELISAキットを用いて細胞炎症性サイトカインを測定しました。具体的な検出手順は以下の通りです:適切に希釈された標準物質を標準井戸に100μL追加します。すべてのブランクウェルに細胞基底培地100μLを加えます。サンプルウェルに細胞上清液50μLと検出バッファー1倍50μLを加えます。その後、適切なウェルに検出抗体溶液50μLを加えます。マイクロプレートを蓋をして室温で2時間培養します。液体は井戸から捨て、洗浄バッファーで6回洗います。最適な結果を得るためには、井戸を十分に乾燥させてください。各ウェルに再び100μLのストレプタビジン作業液を加え、プレートを密封して室温で45分間培養します。最後に、染色基質100μLを加え、暗闇で20分間培養します。次に100μLの停止液を加え、優しく混ぜます。溶液は透明度の異なる黄色がかった液体として現れます。マイクロプレートリーダーを使って、450 nmおよび630 nmの溶液の光学密度(OD)を測定します。この2つの値の差は、サンプル中の炎症因子の濃度に対応します。

統計解析
データは市販の統計ソフトウェアを用いて処理・分析されました。すべての実験結果は3回の有効な再現を含んでいました。グループ間比較では、独立した標本t検定と分散分析(ANOVA)が用いられました。Tukey法を用いて複数回比較が行われました。ROC曲線を用いてT2DMおよびDKDの診断LINC00426価値を評価しました。ロジスティック回帰分析によりDKDのリスク要因が評価されました。 P < 0.05 は、それぞれのデータ結果における統計的有意性を示しました。

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結果

健康な個人とT2DM患者のベースライン特性の比較
研究では280名のT2DM患者と186名の健康者を対照群として登録しました。参加者の医療記録の分析( 表1参照)では、対照群の平均年齢は17.63歳±58.91歳であったのに対し、T2DM患者の平均年齢は59.50歳±17.14歳でした。しかし、両患者群間で性別や肥満に有意な差は認められませんでした。さらに比較すると、対照群と比較して、T2DM患者は体格指数(BMI)、トリグリセリド、低密度リポタンパク質コレステロール(LDL-C)、血圧、空腹時血糖(FBG)、糖化ヘモグロビン(HbA1c)、空腹時インスリンレベル(P < 0.0001)が有意に高かったことが明らかになりました。T2DM患者は高密度リポタンパク質コレステロール(HDL-C)レベルが著しく低下しました。

T2DM患者におけるLINC00426の発現および診断価値
臨床解析...

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ディスカッション

DKDはT2DMにおける重度の微小血管合併症を示します。最も初期の症状は微量アルブミン尿の存在であり、これを早期段階で発見すると、DKDの進行を遅らせる可能性があります。しかし、微量アルブミン尿は通常の尿検査では感度が低く、そのためしばしば見落とされがちです。この研究では、T2DM患者ではLINC00426がダウンレギュレーションされ、T2DMおよびDKDの両方に対して診断価値があることが明らかになりました。さらに、LINC00426はHG腎上皮細胞のアポトーシスを減少させ、細胞の炎症レベルを低下させることでDKDを予防する可能性があります。

本研究の結果、DKDの予測におけるUACRのAUCは0.917(0.890–0.944)、感度81.3%、特異度87.6%であることを示しました。DKDを予測するRO LINC00426 Cは0.856(0.816–0.895)、感度は79.59%、特異度は73.66%でした。既存研究では、好中球ゼラチナーゼ関連リポカリン(NG...

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開示事項

本研究には利益相反はありません。

材料

この記事で使用された材料の一覧
名前会社カタログ番号コメント
0.25% trypsinGibco25200056
Annexin V-FITC アポトーシス検出キットBeyotimeC1062S
細胞培養用抗生物質GibcoR-015-10
アリスト特異タンパク質検出器GOLDSITEGPP-100
Bax抗体Cell signaling Technology2772
BCAタンパク質アッセイキットBeyotimeP0013B
Bcl-2 (124) マウスモノクローナル抗体Cell signaling Technology15071
β-アクチン (13E5) ウサリモノクローナル抗体Cell signaling Technology4970
血糖値モニターYuwell710
カスパ-3抗体Cell signaling Technology9662
CCK-8試薬Sigma96992
ChamQ Universal SYBR qPCR Master MixVazymeQ711
クロロホルムSigma-AldrichC2432
Clarity Western ECL 基質Bio-Rad1705061
恒温セルインキュベーターSaiLunDHP-9032
D-グルコースMedChemExpressHY-B0389
フローサイトメーターBeckman coultedCytoFLEXクロロホルム
蛍光定量PCR機器RocheLight Cycler 96
胎児ウシ血清Sigma-AldrichF0193
完全自動化学ヘモグロビン分析装置Hanyu medicalHLC-723G11フェノール
遺伝子PCR増幅器Bio RadS1000
糸球体メサンギウム細胞、HGMCSunncell Biotechnology Co., Ltd.SNP-H252
ヒト基本IL-1ベータELISAキットInvitrogenECH002
ヒトIL-6 ELISAキットInvitrogenEH2IL6
ヒト腎上皮細胞、HK-2Sunncell Biotechnology Co., Ltd.SNL-165
ヒトTNFアルファELISAキットInvitrogenKAC1751
IkappaBアルファ (L35A5) マウスモノクローナル抗体Cell signaling Technology4814
K-SFM培地Invitrogen17005-042
Lipofectamine 3000InvitrogenL3000015
マンニトールSigma-AldrichM9647
多機能ELISAリーダーTECANGENios Plus
NF-kappaB p65 (D14E12) ウサリモノクローナル抗体Cell signaling Technology8242
脱脂乳BiosharpBS102-500g
Opti-MEM™ I 低血清培養液Invitrogen31985062
P3000試薬InvitrogenL3000-015
PBSバッファーSangon BiotechE607080
フェノールSigma-AldrichP1037
Phospho-NF-kappaB p65 (Ser536) (93H1) ウサリモノクローナル抗体Cell signaling Technology3033
一次培養完全培地Sunncell Biotechnology Co., Ltd.SNPM-H252
Prime Script RT試薬キットTakaraRR037A
PVDF膜Merck MilliporeSE1M003M00
ロテアーゼとホスファターゼ阻害剤カクテルBeyotimeP1045
トリゾールInvitrogen15596026CN
紫外分光光度計ThermoNanodrop 2000

参考文献

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