方法論記事

マウス敗血症誘発免疫抑制モデルの確立

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DOI：

10.3791/70150

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2026年6月12日

 ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  , 
1Department of Trauma Medical Center, Daping Hospital, State Key Laboratory of Trauma and Chemical Poisoning, Burns and Combined Injury, Army Medical University, 2Department of Critical Care Medicine, Daping Hospital, Army Medical University

* These authors contributed equally

この記事について

サマリー

ここでは、 Klebsiella pneumoniae を鼻腔内注射することでマウスの敗血症免疫抑制モデルを確立するプロトコルを提示し、そのモデルを様々な指標で検証しました。

要約

敗血症は、宿主の感染に対する不適切な反応によって引き起こされる生命を脅かす臓器不全です。肺炎が敗血症の主な原因です。動物モデルは敗血症の病因を研究し、新しい治療戦略を評価するための重要なツールです。従来の敗血症の動物モデルには自然な感染経路が欠けており、臨床感染過程を正確に反映することが困難でした。

本研究では、クレ ブシエラ 肺炎(KP)を鼻腔内投与することで、自然な呼吸器感染症経路を模擬するマウス敗血症免疫抑制モデルを導入しました。異なる濃度のKPでモデル化した後、12時間後にシトカインインターロイキン6(IL-6)レベルの炎症を評価し、24時間後にアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)、クレアチンキナーゼ(CK)、血中尿素窒素(BUN)レベルの臓器損傷を評価しました。モデルの生存率は7日後に分析されました。マウスにおける免疫抑制を評価するために、単球におけるリンパ球および白血球の割合、主要組織適合複合体クラスII(MHC-II)発現の割合、およびCD4+ T細胞におけるIL-10およびTGF-β1の平均蛍光強度(MFI)が観察されました。7日間のモデリング後、Pseudomonas aeruginosa(PA)を鼻内に挿入して二次感染を実施しました。二次感染後24時間の気管支肺胞洗浄液(BALF)中の細菌負荷と14日以内の死亡率を評価し、モデルの免疫抑制をさらに評価しました。

高濃度の クレブシエラ 肺炎を鼻に注入することで、免疫抑制を効果的に誘導できます。その目的は、自然な呼吸器感染症経路によって誘発される敗血症をシミュレートし、動物における敗血症研究の標準モデルを提供することです。

概要

敗血症は、宿主が感染に対して不適切に反応したことによる生命を脅かす臓器不全です。集中治療室(ICU)における主要な死因の一つです。世界的には年間4,890万人の敗血症患者が発生し、そのうち1,100万人が死亡しています4。抗感染症療法や臓器支援技術の最近の進歩にもかかわらず、敗血症の病因は完全には解明されておらず、具体的な治療法も不足しています。そのため、敗血症は臨床医学研究における重要な焦点かつ課題となっています。

動物モデルは基礎およびトランスレーショナルな医学研究においてかけがえのない役割を果たし、敗血症の病因を調査し新規治療戦略を評価するための不可欠なツールとなっています。ヒト敗血症の病態生理学的プロセスをシミュレートすることで、これらのモデルは免疫障害や臓器機能障害などの主要なメカニズムの探求を促進するだけでなく、薬物スクリーニングや介入戦略の開発のための実験的プラットフォームも提供します。さまざまな動物モデルの中で、マウスは明確な遺伝的背景、免疫系に関する広範な研究、そして操作の容易さから敗血症研究で最も一般的に使用されています。

現在、異なるパラダイムに基づく敗血症動物モデルがいくつか存在し、エンドトキシンモデル、細菌注入モデル、盲腸結紮穿刺(CLP)モデル、そして大腸上位ステント腹膜炎(CASP)モデル5などがあります。しかし、これらのモデルには自然な感染経路が欠けているため、臨床感染過程を真に反映することは困難です。研究によると、アメリカ合衆国における敗血症の主な原因は肺炎であると報告されています6.したがって、自然な感染経路を模倣し、免疫抑制的特徴を示し、高い再現性で運用が容易なマウス敗血症モデルの確立は、敗血症の免疫機構の深掘り研究や潜在的な介入戦略の評価にとって非常に重要です。

クレブシエラ肺炎(KP)は、全院内獲得性細菌感染症の3%から8%を占める7,8,9。この細菌は呼吸器、消化器、尿路、皮膚など様々な経路から体内に侵入し、KPによる感染症は特に免疫不全患者で予後が悪いとされています。肺炎が敗血症の主な原因であり、KPが悪い予後に関連する一般的な呼吸器病原体であることを踏まえ、KPは臨床的に関連性の高い敗血症モデルを構築するのに理想的な候補です。

これまでに鼻腔内法を含む様々な動物モデルがKP感染を確立していますが、敗血症関連免疫抑制を誘導するためのモデル最適化やモデル確立のための最適なKP濃度の定義に焦点を当てた研究はごくわずかです。このギャップは、敗血症誘発性免疫機能障害の研究における既存のKPモデルの有用性を制限しています。

このニーズに対応するため、マウスにKPを鼻内注入することで敗血症誘発免疫抑制モデルを確立しました。既存のモデルと比較して、このモデルは呼吸器感染症の自然な経路をシミュレートしています。このモデルはさらに検証され、後の研究方法として提供されました。

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プロトコル

本記事で述べたすべての実験的手法は、第三軍医科大学(SCXK(PLA)20120031の実験動物福祉倫理委員会によって承認されています。

1. 実験動物

  1. C57BL/6マウス、オス、生後8〜10週、体重23〜28g(動物ライセンス番号:SCXK (Xiang) 2019-0004)を使用してください。マウスは特定の病原体フリー(SPF)環境で飼育し、食べ物と水を自由に利用してください。飼育条件は以下の通りに保つ:室温は24 ± 2ºC、湿度は50%〜55%、明暗サイクルは12時間/12時間。

2. 細菌の調製

  1. 適切な品種を使いましょう。ここでは、 Klebsiella pneumoniae American Type Culture Collection(ATCC)株43816を使用しています。
  2. 適切な培養培地(ルリア・ベルターニ[LB]スープ)を用意してください。
  3. 細菌を注入するために準備してください。
    1. 単一のコロニーを選び、LBブロス5mLに接種し、37°C、220rpmのシェイカーで一晩(12時間)培養します。
    2. 一晩の細菌培養液を新鮮なLBブロスに移し、3〜4時間培養し、高密度増殖段階(600nm[OD600]≈0.8)に到達します。
    3. 細菌溶液を希釈した後、100μLを取り、固形培養培地を含む培養皿の底に加えます。37°Cのインキュベーターに12時間置き、コロニー数を数え、KP濃度を2 × 109 CFU/mL、すなわちOD600 ≈ 0.8と測定します。
    4. 0.9%のNaCl溶液で細菌の濃度を調整します。後回の使用のために、1 × 108 CFU/mL、1 × 106 CFU/mL、1 × 104 CFU/mLの濃度を持つ細菌懸濁液を3つ準備します。

3. 鼻腔内挿入感染症(図1)

  1. マウスに2%ペントバルビタールナトリウムを2μL/gの用量で腹腔内注射して麻酔します(図1A,B)。
  2. マウスが意識を低下させても嚥下反射が残る場合は、マイクロピペットを使って細菌懸濁液50μL(対照としてNaCl溶液の0.9%)を吸引します。
  3. 親指をネズミの首の前面に置いて優しく首を握り、残りの指でネズミの体を優しく掴みます。マウスの頭を後ろに傾けます(図1C)。
  4. 細菌の懸濁液をピペット(1滴あたり約5〜10μL)でゆっくりとマウスの鼻孔に注入します。一度に一滴ずつ鼻孔に滴入します(図1D)。
  5. マウスが懸濁液を吸い込んだのを確認したら、素早くマウスを上に持ち上げ、ゆっくりと下げて懸濁液が気管支に吸い込まれるようにします(図1E,F)。
  6. 上記の手順を繰り返し、マウスが50μLの細菌懸濁液を完全に吸い込むまで、交互にもう一方の鼻孔に注入します。
  7. 手術中にマウスが咳やため息、細菌溶液を吸い込めない場合は、休息させて観察させてください。状況が安定したら、吸い込む手順を続けて、マウスが細菌溶液(または0.9%NaCl)をすべて吸い込むようにします。
  8. マウスを60°傾けたマウスボードの上で仰向けに固定します。室温が低い場合は、ヒーターを使ってネズミの回復を助けてください。麻酔から完全に回復するまでネズミを観察し、その後最適な温度条件、十分な水、餌を与えたケージに戻します。

4. モデル評価

注:前述の鼻腔内滴入法により、4つのマウスモデル群が確立されました。すなわち、対照群(グループA、PBSを投与)、1×104 KP濃度群(グループB)、1 × 106 KP濃度群(グループC)、および1 × 108 KP濃度群(グループD)です。モデルは以下の方法で評価されました。

  1. 12時間の炎症反応指標を評価してください。
    1. KPを鼻腔内滴入後12時間以内に、心臓穿刺(n=5)で血液(≥ 300μL)を採取します。遠心分離(1000 × g、10分)で血清を分離し、サイトカインインターロイキン-6(IL-6)の検出に使用します。
  2. 24時間の臓器損傷評価
    1. KPを鼻腔内に滴入してから24時間後に、生化学的指標検出のために血清を使用します(グループあたりn=5)。これらの指標の中には、肝障害の評価にはアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)とアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)、筋肉損傷にはクレアチンキナーゼ(CK)、腎障害には血尿素窒素(BUN)を用います。
  3. 症状の評価
    1. 毎日体重をモニターし、毛の状態や活動量、その他のパラメータを観察してください。
  4. 7日間サイトカインと免疫細胞
    1. モデリングから7日後(n = 10 [A/B], n = 15 [C], n = 40 [D])に、心臓穿刺によって末梢血を採取し、IL-10およびTGF-β1のリンパ球の割合、単球における主要組織適合性複合体クラスII(MHC-II)発現の割合、平均蛍光強度MFI)を評価します。
    2. 組織処理
      1. 血液サンプル(100μL)と赤血球溶解バッファー(300μL)を1:3の体積比で混めます。室温で15分間赤血球溶解を行った後、400× g で5分間遠心分離し、上清液を捨てます。
      2. ペレットを200μLの赤血球溶解バッファー(体積比=1:2)に再懸浮させ、二次溶解のために10分間インキュベートします。
      3. 400 × g で5分間遠心分離した後、上清液を取り除き、ペレットを100 μLの細胞染色バッファーに再懸浮させます。
      4. サンプルに各フローサイトメトリー抗体を1μL加えます。簡単に、リンパ球染色のためにCD45を加えます。MHC-II検出のためのCD45、CD116、Ly6G、Ly6C、MHC-II抗体;IL-10およびTGF-β1の測定のためのCD45、CD3、CD4、CD4、CD8、CD25抗体。上記の各抗体の希釈比は1:100です。
      5. すべてのサンプルは4°Cで暗闇で30分間培養します。その後、細胞染色バッファー1 mLを加え、400 × gで遠心分離機で5分間冷却します。上澄液を捨てる。
      6. リンパ球およびMHC-IIの検出のために、フローサイトメトリー解析前に400μLの細胞染色バッファーにリサスペンドします。
      7. 続いて、IL-10およびTGF-β1の検出手順を手順4.4.2.8–4.4.2.12に従います。
      8. 固定バッファー1mLを加え、4ºCの暗闇で60分間培養します。
      9. パームバッファー1mLを加えた後、400× g で5分間遠心分離し、上清液を捨てます。
      10. 細胞ペレットを100μLのパームバッファーに再懸浮させ、その後Foxp3、IL-10、TGF-β1抗体をそれぞれ1μL追加します。サンプルは4°Cで暗闇の中30分間培養します。
      11. 次に、パームバッファー1 mLを加え、400 × g で遠心分離機で5分間過ごした後、上清液を除去します。
      12. 最後に、細胞を400μLの細胞染色バッファーに再懸浮させ、フローサイトメトリーで検出します。
    3. ゲート戦略
      1. リンパ球を検出するには、FSC-A/FSC-Hプロット上の破片や二重線を除外します。全白血球をCD45⁺イベントとして特定します。CD45⁺集団内のFSC/SSCが低いことに基づいてリンパ球のゲートを決めます。
      2. MHC-IIを検出するために、まずFSC-A/SSC-Aにゲート白血球を設置してデブリを除外し、その後CD45⁺細胞を選抜します。骨髄細胞をCD11b⁺と特定し、Ly6G陰性で好中球は除外されます。古典的な単球をLy6G⁻ Ly6Chi細胞と定義し、この集団内でのMHC-II発現を評価します。
      3. IL-10およびTGF-β1を検出するには、FSC-A/SSC-AおよびFSC-A/FSC-Hで破片や二重物を除外します。全T細胞をCD45⁺CD3⁺イベントとして特定します。CD4⁺CD8⁻集団内で、TregはCD25⁺FOXP3⁺細胞として識別されます。TregサブセットのTGF-β⁺細胞を定量し、すべてのCD4⁺ T細胞におけるIL-10発現を評価します。すべての正ゲートはFMOコントロールで設定してください。
  5. 二次感染から24時間後の気管支肺胞洗浄液(BALF)中の細菌数
    1. モデル確立後7日目(n = 5 [A/B], n = 10 [C], n = 40 [D])に、マウスに50 μLの 緑膿膿菌(Pseudomonas aeruginosa , PA)(濃度6.8 ×10 10 CFU/mL)を前述の鼻腔内滴液法を投与します。
    2. PAの二次感染から24時間後に、1.5mLの気管支肺胞洗浄液(BALF)を採取します。BALFを連続的に希釈し、LB液体培地にプレートし、定温インキュベーターで37°Cで24時間培養した後、コロニーカウントを行います。
    3. BALFの回収については以下の手順に従ってください。
      1. マウスを人道的に深く麻酔(2.5 μL/g 2% ペントバルビタールナトリウム)または安楽死(7.5 μL/g 2% ペントバルビタールナトリウム)で行い、首を過度伸展した状態で仰向けにします。
      2. 頸椎の中央に切開して気管を露出させます。鈍い24-Gカテーテルを気管の角根のすぐ後方まで挿入し、縫合糸で固定します。
      3. 1mLの注射器を使って、無菌で氷のように冷たいPBS(1枚あたり0.5mL)をゆっくりと注入し、優しく抽出します。この洗浄サイクルを3〜5回繰り返します。このプロセスを3回繰り返し、総洗浄量は1.5 mLとなります。
  6. 生存分析
    1. 生存分析には別のマウスコホート(n = 10 [A/B/C]、n = 40 [D])を使用します。
    2. 感染後7日以内の生存状況を記録してください。
    3. PAによる二次感染後、7日目から14日目までのマウスの死亡率を観察します。
    4. 観察後、マウスにイソフルラン(5%)で深く麻酔し、ペントバルビタールナトリウム(150 mg/kg)の腹膜内過剰注射で安楽死させ、頸椎脱臼により死亡が確認されます。
  7. 統計解析
    1. 定量データに対して正規性検定および分散の均質性検定を行います。
    2. グループ間の比較には、データが正規分布で均一分散を示す場合は一方向分散分析(ANOVA)を用いてください。それ以外は、ノンパラメトリック検定を使いましょう。
    3. カプラン・マイヤー法を用いて生存分析を行います。混合効果モデルを使って、異なる時期におけるグループ間の体重変化の違いを検証します。統計的に有意なp値≤0.05を考えます。

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結果

鼻腔内滴液滴術後12時間で、1×108 KP群の血清IL-6レベルが有意に上昇しました(p < 0.0001, n = 5)(図2A)。鼻腔内滴入後24時間時点で、1×108KP群におけるALT(p < 0.01, n = 5)(図2B)、AST(p < 0.01, n = 5)(図2C)、CK(p < 0.01, n = 5)(図2D)、およびBUN(p < 0.001, n = 5)(図2E)の血清値は対照群よりも高かった。1×10群の6 KP群および1群×1群のマウスは、1日目から3日目にかけて目を閉じ、周囲膜分泌物の増加、寒気、外部刺激への反応低下を示しました。さらに、マウスは寄り...

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ディスカッション

敗血症は複雑な臨床症候群であり、その後期段階の特徴的な免疫抑制状態が患者の死亡に至る重要な要因です12,13。したがって、敗血症誘発免疫抑制の病態生理を正確にシミュレートする前臨床モデルは、そのメカニズムの詳細な探求や新療法の開発に不可欠です。本研究では、KPを鼻腔内滴入することで誘発されるマウス敗血症モデルを確立・検証し、臨床実践に非常に関連性の高い免疫抑制状態を安定的に再現するという中核的な特徴を有しました。

モデルの信頼性と再現性を確保するため、確立プロセスで一連の標準化された設計を採用しました。標準的な高病原株であるクレブシエラ肺炎(Klebsiella pneumoniae)ATCC 43816(KPPR1)14,15がこのプロトコルに選ばれました。この株...

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開示事項

著者たちは利益相反を一切認めていない。

謝辞

この研究は中国国家自然科学基金(82222038・81970259)、国防バイオテクノロジー優秀若手才能(2023-JCJQ-ZQ-001および01-SWKJYCJJ06)、重慶優秀若手学者科学基金(CSTB2022NSCQ-JQX0017)の支援を受けました。

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材料

この記事で使用された材料の一覧
名前会社カタログ番号コメント
生化インキュベーターYSEISHH-150L細菌の培養
C57BL/6JマウスVital River Laboratories8-10週、オス
CD116bBioLegend101257フロー抗体（抗マウス）
CD25BD bioscience740447フロー抗体（抗マウス）
CD3BioLegend100203フロー抗体（抗マウス）
CD4BioLegend100544フロー抗体（抗マウス）
CD45BioLegend103116フロー抗体（抗マウス）
CD8BioLegend100752フロー抗体（抗マウス）
細胞染色バッファー BioLegend420201
恒温シェーカーHonourHNY-100B細菌培養
フローサイトメーターBeckman CoulterCytoFLEXフローサイトメトリー分析
高速遠心機Beckman CoulterAIIEGRA
IDEXX カタリスト ワンIDEXXCatalyst One生化学分析
IL-10BioLegend505026フロー抗体（抗マウス）
インシュリンシリンジ WEGO1mL血液採取
クレブシエラ肺炎菌 ATCC 43816biobw.orgbio-81659
LB培地（粉末）SolarbioL1010LB液体培地
LB培地（粉末）SolarbioL1015LBアガープレート
LY6CBioLegend128010フロー抗体（抗マウス）
Ly6GBioLegend127606フロー抗体（抗マウス）
MHC-IIBioLegend107622フロー抗体（抗マウス）
マイクロピペットEppendorfP100
赤血球溶解バッファーSolarbioR1010
分光光度計EppendorfEppendorf6131光密度測定
統計ソフトウェアGraphPad SoftwareGraphpad Prism10.0
無菌および酵素フリーのピペットチップBiosharp200μL
TF希釈バッファーBD Pharmingen51-90008101
TF固定/パーミッションバッファーBD Pharmingen51-90008100
TFパーミッション/ウォッシュバッファーBD Pharmingen51-90008102
TGF-β1BioLegend141406フロー抗体（抗マウス）
Varioskan LUXマルチモードマイクロプレートリーダーThermo ScientificVarioskan LUX 

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