方法論記事

妊娠前の炎症が神経発達に与える評価のための早期妊娠母体免疫活性化マウスモデルの生成

DOI：

10.3791/70352

⸱

2026年3月24日

 ,  ,  , 
1Department of Cell Biology, College of Medicine, University of Oklahoma, 2Graduate Program in Neuroscience, College of Medicine, University of Oklahoma

この記事について

サマリー

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

この記事では、早期妊娠炎症が神経発達に与える影響を研究するための母体免疫活性化(MIA)マウスモデルを生成する包括的なプロトコルを提供し、信頼性と再現性を確保するための主要な指標も含めています。

要約

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

神経発達障害(NDD)は、出生前の免疫活性化を含む遺伝的リスク因子と環境的リスク因子の複雑な相互作用から生じます。マウスにおける母体免疫活性化(MIA)は、NDDsへの環境的寄与を研究するために広く用いられているモデルです。実験結果のばらつきは再現性を制限します。ここでは、マウスの胚9.5日目(E9.5)における早期妊娠中にMIAを誘導するための標準化されたプロトコルを提示し、複数の品質管理指標を組み込んで免疫反応を評価し妊娠転帰を予測します。ポリイノシニック・ポリシチジル酸(poly(I:C))投与後、母体血清サイトカインを定量し、強健な免疫活性化を確認し、低反応者に対する除外指標を可能にします。母牛の体重の軌跡はE0.5からE12.5までのもので、子犬を産んだダムは、子を失ったダムとは異なる特徴的な体重増加パターンを示します。また、動物ベンダーが母体の免疫応答や子孫の生存率に有意な影響を与え、ポリ(I:C)製剤は有意な要因ではなかったことも観察しました。全体として、このプロトコルは母体免疫応答や体重変化のモニタリング、動物ベンダーの管理を通じて、早期妊娠MIAモデルの再現性向上と子孫の生存可能性を高める戦略を提供し、最終的には出生前免疫活性化が神経発達に与える影響を研究します。

概要

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

現在の全ゲノム関連研究では、神経発達障害(NDD)感受性1,2,3,4,5に寄与する数百のリスク対立遺伝子、染色体再配置、コピー数バリアントが特定されました。しかし、遺伝子変異によるリスク増加はごくわずかであり、疾患関連が強いコピー数の変異株は症例6のごく一部にしか影響しません。さらに、ヒト疫学的研究では、出生前炎症などの初期ストレス要因がNDDの診断リスクを高めることが明らかになっています。したがって、環境要因がNDDの病因において遺伝的リスク因子と共存していることはよく確立されており、マウスモデルは脳の発達や疾患リスクにおける遺伝的および環境的リスク因子の関与を解き明かす重要なツールです。NDDの遺伝的リスク因子を評価する動物モデルは、その堅牢かつ再現性の高い結果から広く受け入れられていますが、環境リスクを評価するモデルは、MIA子孫10,11,12,13,14,15,16の行動的または神経解剖学的差異など、結果として生じる表現型の一貫した標準化や変動性に苦しんでいます。17. 例えば、免疫挑戦の妊娠時期、免疫刺激のタイプや用量の変動、母体サイトカイン応答、レジリエントや感受性のある子孫などの子孫数の変動などの主要な実験パラメータは実験結果に大きな影響を与えますが、方法論的記述で必ずしも扱われているわけではありません。ここでは、マウスにおける早期妊娠母体免疫活性化(MIA)を生成するための標準化されたプロトコルを紹介しており、初期の免疫ストレスが神経発達や健康結果に与える影響を研究する際の厳密さと再現性を確保するための複数の品質管理チェックが含まれています。

私たちの目的は、1) MIAモデルの信頼性を向上させること、2) 実験的異質性に寄与する変数の特徴付けを行うプロトコルを提示することです。齧歯類では、MIAは一般的に、ポリイノシン:ポリシチル酸(poly(I:C))、ウイルス模倣剤、リポ多糖(LPS、細菌模倣剤)などの免疫刺激薬を、胚9.5日目(E9.5)、E12.5、E15.5、E17.5など様々な妊娠時点に全身投与することで誘発されます(18,19)。これらの操作は強力な母体サイトカイン応答を誘導し、胎児の神経発達を変化させ、NDDを示す行動および分子表現型を生じさせます 20,21,22,23。しかし、多くの研究では母体免疫応答を定期的に評価しておらず、実験12、14、24におけるMIA誘導の強さや一貫性を確認するのは困難です。これに対処するため、複数の品質管理指標を確立し、ポリ(I:C)免疫刺激後に母体血清で測定されたサイトカインレベルに基づき、E9.5 MIAの母体反応の閾値を設定しました。私たちのアプローチにより、免疫刺激薬の投与量がより正確に行われ、低反応または非反応者の特定と除外が可能となり、最終的にモデルの信頼性と堅牢性が向上します。現場ではあまり議論されませんが、MIAモデルの低い落葉生存率は特にE9.5での誘導時の既知の限界です。妊娠中期(E12.5)での誘導分娩は子孫の生存率を向上させることができますが、早期妊娠中のMIA誘導時に子胚の生存可能性を予測し、生殖成功を促進する変数を特定するためのチェックポイントを確立することを目指しています。

MIAは神経発達に対する環境への影響を研究する貴重なモデルです。なぜなら、in vitroモデルが細胞を環境から隔離するのに対し、MIAは胎内環境を利用して子孫の神経発達への影響を研究するからです。MIAはしばしばNDDのモデル化に単独で用いられますが、遺伝モデルや追加の幼少期ストレス要因と組み合わせることも可能で、遺伝子と環境、あるいは繰り返される環境ストレス要因の複雑な相互作用についての洞察を提供します。研究では、MIAをDISC1、CNTNAP2、SHANK3など遺伝性NDDリスク変異を持つ齧歯類と組み合わせ、環境と遺伝学の相乗効果を示しました。さらに、「二回ヒット」モデルでは、環境ストレスの「2ヒット」モデルが、心理的ストレスや思春期の薬物曝露などの第二の初期ストレス要因と組み合わさり、出生後に表現型30,31,32の発症または悪化を引き起こしました。これらのアプローチを合わせると、MIAモデルの多様性が強調されており、単独でも他の環境的・遺伝的リスク要因と併用することも可能です。

本記事では、マウスでMIAを誘導する段階的な方法を提供し、出生前炎症が神経発達に与える影響を研究します。再現性を高めるチェックポイントや、MIA効率に影響を与えるさまざまな要因への洞察を含んでいます(図1)。

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図1:MIA生成のタイムライン。 妊娠中のタイミングで採血をし、E9.5でポリ(I:C)または生理食塩水を投与し、3時間後に採血を行います。母体体重は注射後の妊娠進行を監視するためにE0.5、E9.5、E10.5、E11.5、E12.5で収集されます。 この図の拡大版はこちらをクリックしてご覧ください。

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プロトコル

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すべての動物実験はオクラホマ大学の倫理ガイドラインに従って実施され、施設動物ケア・利用委員会(IACUC)によって承認されました。動物たちは1/8インチのセルロース材の上に個別に換気されたケージで飼育され、自由に餌や水、巣穴や小屋などのケージの充実設備が設けられていました。動物繁殖施設は、ジャクソン研究所の指示に従い、晩春のピーク時の光周期を反映した14時間のオン・10時間オフの照明サイクルで維持されています。

プロトコル全体で収集される具体的なデータフィールドについては 表1 を参照してください。詳細な統計分析については補足統計表(補足表1)およびGitHub(https://hayes-lab.github.io/2026_Camfield_JoVE/)を参照してください。

表1:サンプルデータ収集シート。 MIAモデル生成時に収集すべき重要なデータのテンプレート。 この表をダウンロードするには、こちらをクリックしてください。

1. タイミング妊娠の生成

  1. 午後遅くか夕方に、生後8〜10週のC57BL/6メスのメスとC57BL/6のブリーダーオスをセットアップします。繁殖前に隔離し、2〜10ヶ月の経験豊富なオスを使うことで、より速く、より信頼性の高い妊娠が可能になります。
  2. 翌朝、女性の膣プラグの有無を確認し、プラグが起こるまで1日1回チェックを続けてください。重要なのは、プラグは一時的なもので、朝に確認しなければ午後までに抜けてしまう可能性があることです。
    注:プラグチェックの詳細なプロトコルについてはBehringer らを参照してください。 (2016)33。
  3. 膣プラグを確認した後、女性の体重を測定し、妊娠期間中の体重増加をモニタリングするために体重を記録します。
  4. プラグを使ったメスは個別のケージに分け、標準的な飼育環境で飼育し、自由に餌や水を得られます。プラグされた雌は胚発生日 0.5(E0.5)と指定します。妊娠週数の正確な追跡のためにプラグの日付を記録してください。

2. ポリイノシニック:ポリシチジル酸(poly(I:C))の製剤

  1. 製造元の指示に従って無菌生理食塩水または滅菌水に溶かして、凍乾ポリ(I:C)を高濃度のストック溶液(10-20 mg/mL)に再構成し、透明な溶液が得られます。レコードベンダー、カタログ番号、ポリ(I:C)のロット番号。
    注:Poly(I:C)は化学的危険性があります。機関のバイオセーフティガイドラインに従って取り扱い、適切なPPEを用いて適切なバイオハザード廃棄物容器に処分して曝露を最小限に抑えること。
  2. 渦を巻き起こし、さらに希釈して低濃度のストック溶液(4 mg/mL)に生理食塩水で浸ります。繰り返しの凍結融解サイクルを避けるために、低濃度のストック(~125 μL)を使い捨て1.5 mLのチューブに分け、-20°Cまたは-80°Cで保存します。 再構成されたポリ(I:C)は、分解を最小限に抑えるために、準備や取り扱いの間は氷に保管してください。
    注:poly(I:C)の変動性に関する包括的なレビューについては、Mueller ら (2019)を参照してください。
  3. E9.5注射直前に、低濃度ポリ(I:C)ストック(4 mg/mL)を無菌生理食塩水で所望の作動濃度(2 mg/mL)に希釈します。
    注:マウスの典型的なポリ(I:C)注射用量は~5〜20 mg/kgの範囲ですが、最適な投与量は各研究者が実証的に決定すべきです。
  4. 二本鎖RNA構造の適切な再アニーリングを確保するため、65°Cで2 mg/mLの熱処理ストックを10分間加熱します。
  5. 注入前に溶液が均一になることを確認するために、ボルテックスやピペッティングで混合します。

3. ポリ(I:C)の注入

  1. E9.5の朝にダムの体重を量って妊娠を確認し、その重量を使ってMIAのpoly(I:C)注入量、対照群(CON)の0.9%生理食塩水注入量を計算します。記載された結果では、動物の体重の5×に相当する注射量を用いて10 mg/kgの投与量が達成されています。動物の体重の10倍を超える注射は避けるべきです。
    E9.5 体重 × 5 = ポリ(I:C)(2 mg/mL)のμL、または0.9%生理食塩水
    注:妊娠が可能な妊娠を示すために、E0.5からE9.5の間で2〜3グラムの体重増加が予想されます。
  2. 適切な量の準備済みポリ(I:C)作業液(2 mg/mL)または生理食塩水を、滅菌の27ゲージ以下の注射器に抽出します。
  3. 痛みや苦痛を最小限に抑えるために、ダムを適切に拘束してください。ポリ(I:C)または生理食塩水を股関節のすぐ上、または右の下腹部、または乳首の2組目に腹腔内(IP)で注射します。注射器は指定されたバイオセーフティ・シャープス容器に適切に保管してください。注射側を記録して、コホート全体の一貫性を保ちましょう。
  4. 直ちにダムを元のケージに戻し、異常の兆候を監視してください。嘔吐行動による脱水を防ぐため、注射後少なくとも24時間はハイドロゲルを補給してください。
  5. 詳細な記録のために、poly(I:C)の投与量、注射したμLのPoly(I:C)、注射日時、妊娠週数、使用されたpoly(I:C)のロット番号を記録してください(表1)。

4. 採血

  1. 注射から3時間後、マウスを個別に1分間観察しました。活動減少、前かがみ姿勢、顔のしかめ面、便などの行動のいずれかが3点スケール(表現型なし、軽度、顕著)で記録され、1つ以上の行動を示すマウスは急性疾患行動として分類されました。
    注意:CONダムでは病気行動は観察されません。
  2. さらに、尾出血などの低侵襲方法で注入された母体から母体血液を慎重に採取し、ケージに戻してください。炎症性サイトカインの定量のために約50μLの血液を採取することを目指します。
    注意:血液に接触するすべての物質は生物有害物とみなされ、適切な個人防護具(PPE)を用いて処分され、機関のバイオセーフティガイドラインに従って処分されるべきです。
  3. 血液を室温(20〜25°C)で30分間凝固させます。2,000 x g で室温で5分間遠心分離し、血清を血栓から分離します。上部の透明な層が血清を表し、底の暗いペレットには血栓が入っています。血塊の一部を乱したり誤嚥したりせずに、慎重に血清を採取してください。血清は下流のサイトカイン分析のために-20°Cで保存可能です。

5. 注入ダムの監視

  1. 注射後3日間(E10.5、E11.5、E12.5)毎日ダムの体重を測り、ポリ(I:C)への反応を観察します。ポリ(I:C)注射翌日(E10.5)には最大1gの体重減少が見られることが一般的で、その後徐々に回復し、通常はE9.5の基準値をE12.5上回ります。
    注意:体重が1gを超えるか、E12.5まで体重が戻らないのは、通常、子猫の損失のサインです。
  2. 妊娠期間の間、ダムが食料、水、巣材を継続的に供給できるようにしてください。さらに、動物の扱いやケージの移動は制限してください。これらはさらなるストレスを招き、トイレの生存能力を低下させる可能性があります。
  3. 出産予定日(E19.5)には、出産数、子犬の生存可能性、または無産などの出産結果を記録し、妊娠が失敗したことを示します。死亡した子犬は機関のバイオセーフティおよびIACUC承認の動物死骸処分ガイドラインに従い、速やかに取り除き処分してください。
    注意:MIAは子数が少なくなることがあり、出産に問題が生じる可能性があり、E20.5の出産が遅れる可能性があります。

6. 免疫応答の検証

  1. MIAおよびCON注射後に採取した母体血清を用いて、IL-6やTNF-αなどの炎症性サイトカインを、製造元の指示に従って酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)または多重アッセイで定量します。典型的な血清希釈は、MIA血清で1:100、CON血清で1:25です。
  2. 定量化後、結果を用いてMIA応答の代表的な閾値を確立します。MIA閾値は、母体血清IL-6反応が1,000 pg/mLを超える(MIA群平均反応より約25%低い)と定義され、この閾値以下の反応を持つMIAダムは低反応または非応答者としてデータセットから除外されます。
    注意:CONダムは非常に低いか検出不可能なサイトカインレベルであるべきです。CON群平均の25%を超えるCONダム(すなわち250 pg/mL閾値)は除外すべきです。

7. 統計解析

  1. すべての統計解析はR統計ソフトウェアを使用して実施してください。すべての解析においてダムを生物学的単位と考えてください。統計的有意性を p < 0.05と定義します。中央値および四分位数範囲(IQR;25〜75パーセンタイル)を表すボックスプロットとしてデータを提示し、ひげはIQRの1.5 ×まで伸び、ポイントは個々のダムを表します。
  2. パラメトリックまたはノンパラメトリック解析の選択を導くために、シャピロ・ウィルク検定を用いて正規性を評価します。適切な場合、非ペアの両側t検定(正常)またはウィルコクソンランク和検定(非正規)を用いて、独立した2つのグループ間の比較を行います。同じ動物内でのペア測定(すなわち体重)をペアt検定(正常値)またはウィルコクソン署名ランク検定(非正常値)を用いて解析します。胚の日数を通じた相対的な体重増加を評価する際、平均ゼロに対して1サンプルテストを実施します。
  3. スピアマンのランク相関法を用いて母体血清IL-6とTNF-αレベルの関係を評価します。フィッシャーの正確な検定を使って、ベンダーごとポリ(I:C)配合ごとの成功率を比較してください。補 足表1 およびGitHub(https://hayes-lab.github.io/2026_Camfield_JoVE/)の解析コードに記載された詳細な統計要約を参照してください。

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結果

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E9.5でポリ(I:C)または生理食塩水を投与した後、母体血清サイトカインを評価し、MIA誘導の効率と堅牢性を評価しました(図2)。MIAダムは、CONダムに比べてインターロイキン6(IL-6)レベルが有意に増加した(図2A)。さらに、IL-6レベルの評価により、事前に定められた1,000 pg/mLの閾値を満たさないMIAダムは除外されました。したがって、IL-6の定量化は、最適でない免疫活性化を特定するための貴重なバイオマーカーとなります。MIAダムの約31%が最適でない免疫応答を示しました。腫瘍壊死因子α(TNF-α)などの他の炎症促進サイトカインの解析も、母体のIL-6サイトカイン応答と強い相関を示しているため、MIA誘導の評価に用いられます(図2B)。

次に、ダムの胚発生日(E0.5 - E12.5)における体重変化を比較し、母...

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ディスカッション

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本プロトコルでは、母体細胞カイン応答、体重軌跡、妊娠結果に影響を与える実験変数に焦点を当て、早期妊娠母体免疫活性化(MIA)モデルの効率性、堅牢性、再現性を高めるためのチェックポイントを設定しました。私たちの結果は、MIAが母体免疫応答にばらつきを誘導し、IL-6は免疫活性化が最適でないダムを特定する信頼できるバイオマーカーであることを示しています。MIA処理ダムの約31%が事前に定められたIL-6閾値に達しず、実験の一貫性を確保するためのサイトカインモニタリングの必要性が浮き彫りになりました。TNF-αなど他の炎症促進サイトカインがIL-6と相関している一方で、IL-6の定量測定は母体免疫応答の強さを評価するための感度が高く予測可能な指標として依然として有効です。これらのデータは、MIA生成の標準化、変動の最小化、炎症が主要な実験変数であることを確保するために、サイトカインモニタリングをMIAプロトコルに組み込む重要性を強調しています。

特にE9.5注射時点におけるMIAモデルの一般的な制約は、誘発炎症によるリト...

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開示事項

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

著者には開示すべき利益相反はありません。

謝辞

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

この研究は、NIHのK01(K01AG087810年)、バローズ・ウェルカム基金の次世代妊娠イニシアチブ助成金(1266845年)、およびCOBREパイロット賞(P20GM134973年)によって寛大に資金提供されました。図1は BioRender.com で作成されました。

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材料

この記事で使用された材料の一覧
名前会社カタログ番号コメント
動物体重計Kent ScientificSCL-4000マウスの体重測定用
BD Lo-Dose U-100 インスリン注射器 - 28GFisher Scientific14-826-79PIC、腹腔内注射用
C57BL/6J メスマウスThe Jackson Laboratory00066410-12週齢、処女メス
C57BL/6J オスマウス The Jackson Laboratory000664繁殖用オス
C57BL/6NCrl メスマウスCharles River Laboratories02710-12週齢、処女メス
遠心分離機（24ポット標準型）Eppendorf5425 R血液を遠心分離して血清を採取
データ文書化プラットフォーム Airtable、Microsoft Excelなど重量、注射時間などの重要なデータの記録（表1）
デジタルドライバス - 1ブロックMedicus Health5277M1注射前のPIC加熱用
Eppendorfチューブ - 1.5 mLEppendorf30123611PICをストック濃度および作業濃度に希釈する際の使用
Fisherbrand ガーゼスポンジFisher ScientificMSD-1400250採血後の尾の止血用
Fisherbrand マールプローブ 6インチFisher Scientific13-820-026チェックを塞ぐ用途
HydroGelClear H2070-01-5022注射後の補給
Mouse IL-6 uncoated ELISA kitThermo Fisher Scientific88-7064-88母体血清中のIL-6レベルの定量
Nalgene ポリプロピレン Griffin ロウフォームプラスチックビーカーThermo Fisher Scientific1201-1000PK体重測定時のマウスの保持用
Poly(I:C) (LMW)Invivogentlrl-picwMIA注射用PIC (LMW)
ポリイノシン酸-ポリシチジン酸ナトリウム塩SigmaP9582MIA注射用PIC (Sigma)
メスカルブレード、#22、10パックHome Science ToolsDE-SC22BLD採血用の尾の切断用途
塩化ナトリウム0.9%（生理食塩水）、USP、無菌グレード、Cytiva HycloneCytivaZ1376対照マウスの生成用注射
尾切断プラットフォームBraintree Scientific, Inc.IL-200尾の採血時のマウスの適切な拘束
Vortex-Genie 2Scientific Industries, Inc.SI-0236希釈後のPICの渦流混合

参考文献

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