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FAERSのデータソース
本研究の実世界データはFAERSデータベースから取得されました(https://fis.fda.gov/extensions/FPD-QDE-FAERS/FPD-QDE-FAERS.html)。このデータベースは一般公開され匿名化されているため、倫理的承認は必要ありませんでした。含まれる5つの薬剤に関する情報は 表1に示されています。まず有害事象を股関節骨折に限定して検索を行い、捜索期間は2014年第1四半期から2023年第4四半期まででした。信頼性と安定性を確保するため、報告された有害事象の用語はMedDRA辞典版26.142を通じて標準化されました。2014年第1四半期から2023年第4四半期までのFAERS四半期ASCIIファイルをダウンロードし、分析のためにインポートしました。抽出されたFAERS表にはDEMO、DRUG、REAC、THER、RPSR、OUTCが含まれていました。これらのテーブルは上映前に全区画で統合されました。報告はCASEIDおよびPRIMARYIDを用いて連携し、人口統計、薬剤、反応、治療、報告者、アウトカム情報の整合性を確保しました。標的薬剤にはエタナーセプト、アダリムマブ、インフリキシマブ、セルトリズマブ、ペゴル、ゴリムマブが含まれていました。DRUG表の薬名は、テキストを大文字に変換し、余分なスペースを除去し、必要に応じてスペルの変種をチェックすることで標準化されました。標的薬剤はDRUG表の標準化されたジェネリック名で特定され、薬剤役割制限はROLE_COD = "PS"で行われ、主要疑薬剤43を示しました。具体的な研究スクリーニング手法のロードマップは 図2に示されています。データのクリーニングとスクリーニングを経て、適合する股関節骨折報告の独自かつ分析可能なデータセットが取得され、その後の解析に備えました。
重複したFAERS報告は信号検出前に削除されました。重複はCASEIDおよびPRIMARYIDに基づいて特定されました。複数の報告書が同じケースIDを共有している場合、FDA_DTによれば最新の報告書が保持されました。複数のレポートが同じCASEIDとFDA_DTを持っていた場合、最も高いPRIMARYIDのレポートが保持されました。重複除去後、各CASEIDは最終的な解析データセットに1つのレコードのみを寄与しました。報告書は以下の基準すべてを満たしている場合に含まれました:報告日が2014年第1四半期から2023年第4四半期の間であること;有害事象は「股関節骨折」とコード化され、5つのTNF阻害剤のうち少なくとも1つはDRUG表に記録されていました。そして薬物の役割は主要な容疑者としてコード化されていました。重複記録、有効なCASEIDまたはPRIMARYID情報が欠如、対応するDRUGやREACの記載がない、対象の有害事象が含まれていなかった、または標的TNF阻害薬が併用または二次疑わしい薬剤としてのみ記載されている場合は除外されました。
メンデルランダム化に関するGWASデータソース
本研究のメンデルランダム化におけるTNF-αの曝露データは、IEU OpenGWASデータベース(https://gwas.mrcieu.ac.uk/)から取得され、GWAS ID prot-c-3722_49_2はSuhre Kらの研究から得られました。調査対象集団はヨーロッパ系の祖先で、SNPの数は501,42844でした。
本研究のメンデルランダム化におけるsTNFR1の曝露データは、IEU OpenGWASデータベース(https://gwas.mrcieu.ac.uk/)から取得され、GWAS ID prot-c-2654_19_1はSuhre Kらの研究から取得されました。調査対象集団はヨーロッパ系の祖先で、SNPの数は501,42844でした。
本研究のメンデルランダム化におけるsTNFR2の曝露データは、Suhre Kらの研究によるIEU OpenGWASデータベース(https://gwas.mrcieu.ac.uk/)から取得され、GWAS ID prot-c-3152_57_1。調査対象集団はヨーロッパ系の祖先で、SNPの数は501,42844でした。
股関節骨折のアウトカムデータであるGWAS ID GCST90161240は、GWASカタログ(https://www.ebi.ac.uk/gwas/studies/GCST90161240)に収録されており、11,516件の股関節骨折症例と723,838件の対照群45を含む大規模なGWASのメタアナリシスデータです。この疾患分類は国際疾病分類(ICD)に準拠しています。ICD-10コードS72.0–S72.2およびICD-9コード820)。
元のGWAS研究では倫理的承認とインフォームド・コンセントが取得されていました。本研究は公開された匿名化されたFAERSデータおよび公開されたGWAS要約統計を使用していたため、追加の倫理的承認は必要ありませんでした。
ソフトウェア環境とワークフロー実装
すべての解析はRバージョン4.3.2を使用して実施されました。FAERSのデータインポート、クレンジング、マージ、集計はRベースのデータ管理ワークフローを用いて行われました。データテーブルはdata.table::fread()やreadr::read_delim()などの関数でインポートされ、CASEIDやPRIMARYIDでマージされ、dplyr関数で処理されました。記述統計と2×2の成番表はカスタムRスクリプトで生成されました。
メンデル無作為化解析はTwoSampleMRバージョン0.5.6を用いて実施されました。曝露機器は 、P <1×10⁻5 の有意性閾値を用いて抽出するか、TwoSampleMR互換入力構造を用いたGWASの要約統計からフォーマットされました。機器の凝集はclump_data()を用いて行われ、clump_r2 = 0.001、clump_kb = 10,000 が使われました。結果データは、ソース形式に応じて extract_outcome_data() または read_outcome_data() で抽出またはフォーマットされました。曝露データセットとアウトカムデータセットはharmonise_data()を用いて調和されました。因果推定値は、mr()を用いて以下のメンデルランダム化手法を用いて生成されました:MR-Egger、加重中央値、逆分散加重、単純モード、加重モード。異質性は mr_heterogeneity() を用いて評価され、水平多面性は mr_pleiotropy_test() を用いて評価されました。すべてのデータセットはこのソフトウェア環境内でインポート、クリーニング、調和、分析を行い、一貫性と再現性のある分析ワークフローを確保しました。
薬物監視分析
5つの薬剤に関連する股関節骨折関連の有害事象を要約するために記述的解析を用いました。その後、報告オッズ比(ROR)、比例報告比(PRR)、多項目ガンマポアソン縮小法(MGPS)、ベイズ信頼伝播ニューラルネットワーク(BCPNN)を含む4つの不均衡性アルゴリズムを用いてシグナル検出解析を行いました。4つの主要なアルゴリズムの基準は表246に示されています。
メンデルランダム化解析
TNF-α、sTNFR1、sTNFR2の要約統計を曝露データセットとして抽出し、股関節骨折の要約統計をアウトカムデータセットとして抽出しました。分析は利用可能な場合はヨーロッパ系祖先データセットに限定し、集団層別バイアスを軽減しました。
連鎖不平衡や弱い計測によるバイアスを最小化するために、以下の基準が適用されました:ゲノム全体有意性閾値 P < 1 × 10⁻5、連鎖不平衡閾値r2 < 0.001、凝集ウィンドウ10,000 kb、F統計量> 20。保持された各計測変数のF統計量はβ2/se2 として計算され、計測器の強度を評価しました。F統計量≤20のSNPは下流解析から除外されました。
SNP選択後、曝露データセットとアウトカムデータセットを調和させて効果対立遺伝子を整列させました。調和の過程で、効果対立遺伝子やその他の対立遺伝子は曝露データセットとアウトカムデータセット間でアラインメントされました。対立遺伝子の不整合を持つSNPは除去され、鎖の配向が特定できない場合はアリル頻度が曖昧な回文SNPは除外されました。調和後、保持されたSNPを調べ、ベータ係数が両データセットで同じ効果対立遺伝子に対応していることを確認しました。凝集と調和後に保持されたSNPの数は、各露光ごとに中間再現性チェックポイントとして記録されました。
MR-Egger、加重中央値、逆分散加重、単純モード、加重モードを含む5つのメンデルランダム化手法が適用されました。計測変数の潜在的な異質性はコクランのQ検定を用いて評価され、 P < 0.05は有意な異質性を示すと考えられました。MR-Egger切片を用いて潜在的な水平多面性を評価し、 P <0.05は多效性を示し、因果推定の信頼性低下を示唆した47。これらの解析により、各曝露ごとに因果効果の推定値と異質性および多面性統計が得られました。
再現性のための中間チェックポイント
各主要な処理ステップの後に中間チェックポイントが記録され、ワークフローの再現性を確保しました。FAERSのワークフローでは、インポートされたDEMOレコード数、重複除去後の一意記録数、股関節骨折を対象有害事象とする報告数、5種類のTNF阻害剤を含む報告数、およびTNF阻害剤が主要疑薬として記録された最終的な適格報告数が含まれていました。メンデルランダム化ワークフローでは、各曝露で抽出されたSNP数、連鎖不平衡凝集後に保持されるSNP数、アウトカムデータセットで利用可能なSNP数、調和後に保持されるSNP数、そして各メンデルランダム化解析で使用された最終的な計測変数数が含まれていました。
統計報告
連続的な結果が報告され、対応する効果推定値、95%信頼区間(95%信頼区間)、 およびP 値が示されました。特に指定がない限り、統計的有意は両側の P <0.05と定義されました。薬物監視分析では、各TNF阻害剤およびプールされたTNF阻害剤群について記述的カウントおよび不均衡推定値が報告されました。メンデルランダム化解析では、因果推定、標準誤差、95%信頼区間、 P 値、異質性統計、多面性検査結果、および各曝露ごとに保持されたSNP数が報告されました。