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方法論記事

敗血性ショック患者におけるポリミキシンB関連急性腎損傷の現在の発生率とリスク要因

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DOI:

10.3791/70405

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2026年6月9日

 ,  , 
1Department of EICU, Nanjing First Hospital, Nanjing Medical University

* These authors contributed equally

この記事について

サマリー

本研究は、臨床観察、検査室モニタリング、看護介入を通じて、敗血性ショック患者におけるポリミキシンB誘発急性腎損傷(AKI)の発生率およびリスク因子を評価します。

要約

本研究は、重篤疾患や最終抗生物質曝露により腎毒性のリスクが高い敗血性ショック患者におけるポリミキシンB関連急性腎損傷(AKI)の発生率およびリスク因子を評価します。微生物学的に確認された多剤耐性グラム陰性感染症を持つ成人患者200名の前向きコホートを解析しました。すべての患者は、腎臓疾患改善グローバルアウトカム(KDIGO)基準に基づく標準投与および腎モニタリングのもと、静脈内ポリミキシンBを受けました。AKIは患者の25%で発生し、治療開始後中央値発症は4日でした。重要なリスク因子には、高いベースライン体質指数、血清尿素およびクレアチニンの上昇、糸球体ろ過率の低下、併存疾患の有無、腎毒性薬剤の併用が含まれていました。構造化された看護介入と標準化されたモニタリングにより、腎機能障害の早期発見と適時な用量調整が可能となりました。これらの発見は、ポリミキシンBを投与中の敗血性ショック患者における腎毒性を最小限に抑えるために、体系的な腎臓監視と治療薬のモニタリングを含む個別化された治療戦略の重要性を強調しています。

概要

近年、急性腎不全(ARF)の概念にいくつかの変化があったことは注目に値します。伝統的には、腎不全のレベルが急激に変化し、顕著な無活性化やしばしば無尿や少尿を示す最初のタイプの腎不全により注目されてきました。しかし、最近のデータでは、sCrやUOの低い増加を伴う軽度の腎損傷や機能障害でも、重大な臨床的影響を示す可能性のあるマーカーとなり得ることが示されています。急性腎不全は最近、急性腎損傷(AKI)という用語に置き換えられました。AKIは、構造的および機能的変化の両方を含む腎機能の急激な減少(h単位以内の)ことを指します1,2。 この症候群はしばしば概念的に明確で明確な原因を持たず、しばしば少尿や無尿を伴うことがあります。しかし、新たな証拠は、血清クレアチニン(sCr)レベルや尿量(UO)のわずかな変化によって示される比較的軽度の腎損傷や機能障害でも、重大な臨床的影響の指標となり得ることを示しています。最近では、ARFに代わってAKIという用語が使われています。AKIは腎機能の急速な低下(h体内で発生)を特徴とし、構造的損傷と機能障害の両方を含みます1,2。この症候群は通常、単一かつ明確に定義された病態生理を持ちません。ほとんどのAKI患者の中には敗血症、虚血、腎毒性との相互作用が原因で一つの原因ではなく、診断や対処が大きな課題となっています。さらに、この症候群は重症患者に限らず、したがって、特に腎疾患に直接関係のない他の臨床医にとっては、この状態は簡単に特定できます。ポリミキシンBの臨床利用が増加しているにもかかわらず、特に敗血症性ショックの重症患者における急性腎障害(AKI)リスクを体系的に評価するための標準化され再現性のある研究は依然として不足しています。既存の研究は主に発生率とリスク因子を後ろ向きに報告しており、AKIの定義、モニタリング頻度、臨床管理にばらつきがあるため、再現性とクロススタディ比較の幅が制限されています(5,6,7,8,9,10)。

ポリミキシンBは主に腎小管上皮細胞に蓄積し、酸化ストレス、ミトコンドリア機能障害、アポトーシスを引き起こすため、腎毒性と関連しています。この薬剤は細胞膜のリン脂質と相互作用し、透過性の増加と細胞損傷を引き起こします。これらのメカニズムは特に重症の敗血症性ショック患者で顕著であり、血行動態の変化、全身炎症、伴随する腎毒性曝露が腎臓の脆弱性をさらに増幅させます。最近の世界的な抗菌薬耐性報告では、カルバペネム耐性グラム陰性病原体が主要な脅威として強調されており、既知の毒性プロファイルにもかかわらずポリミキシンの依存を強化しています。

本研究は、調和診断基準、構造化された腎モニタリング、あらかじめ定義された臨床および看護介入を用いて、ポリミキシンB関連AKIの前向き評価のための標準化された方法論的枠組みを提供することを目的としています。11。本研究は、腎臓病改善グローバルアウトカム(KDIGO)基準を用いた、臨床的、生化学的、治療的変数の統合とともに、AKIリスクと進行の一貫した評価を可能にします。

従来の観察アプローチと比較して、本研究は基準的な腎機能の定義、モニタリング間隔の標準化、構造化データ収集および交絡因子の調整を取り入れることで方法論的一貫性を向上させています。これにより再現性が向上し、修正可能なリスク因子の特定がより明確になります14,15。

この方法は特に集中治療室(ICU)環境で、多剤耐性グラム陰性感染症に対してポリミキシンBを投与される敗血性ショック患者に適しています。これは臨床研究および腎毒性の早期発見と予防が重要な実際の病院環境の両方に適用可能です。

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プロトコル

材料と方法

合計260名の患者がスクリーニングされ、そのうち200名が納入基準を満たして登録されました。60名の患者は、ポリミキシンBの持続時間が72時間≤または不完全なデータにより除外されました。72時間排除閾値は、臨床的に有意なポリミキシンB関連腎毒性が通常、48〜72時間以上の持続的な薬物曝露後に発症し、薬物毒性とは無関係な初期の一時的な腎変動の誤分類を最小限に抑えるという証拠に基づいて選定されました。

これは、大規模な三次医療教育病院を対象とした単一中心前向きコホート研究で、敗血症性ショック患者におけるポリミキシンB誘発性AKIの発生率および予測因子を評価するものでした。すべての参加者またはその法定後見人はインフォームドコンセントのプロセスに応じ、研究は機関審査委員会によって承認されました。

研究デザインと対象集団

これはポリミキシンB療法開始前に患者登録を行った完全前向きコホート研究でした。ALTおよびASTは肝機能および全身疾患の基準指標として含まれましたが、ポリミキシンB腎毒性とは直接関連しませんでした。

学習環境

この研究は、約1500床の三次医療教育病院で実施され、その中には50床の多職種ICUも含まれていました。ICUでは敗血症性ショック、呼吸不全、多臓器機能障害を含む重症患者を受け入れます。同機関は感染症専門家の指導による抗菌管理研究を実施しており、確認された多剤耐性感染症に対するポリミキシンBの限定使用も含まれています。

図1
図1:ワークフロー図の研究 この図の拡大版はこちらをクリックしてください。

患者のスクリーニング、除外、最終組み込みを示すフローダイアグラム。合計260名の患者が評価され、そのうち60名はポリミキシンB≤72時間)またはデータ不足により除外され、分析対象として200名が対象となりました。対象患者全員にポリミキシンBを投与し、KDIGO基準に従ってAKIアウトカムのモニタリングが行われました。

敗血性ショックと診断された200名の患者が本研究に選ばれ、2022年1月から2023年12月の間に入院しました。感染は陽性の微生物培養と臨床的感染兆候に基づいて定義されました。症状のない定植は除外されました。これらの中で、参加者の性質と重症度は以下の基準によって制限されました:18歳以上;慢性腎不全や急性腎損傷の既往歴なし。そして、微生物学的に確認された院内獲得型多剤耐性グラム陰性感染症。敗血症性ショックは敗血症3の基準に基づき、平均動脈圧を65 mmHg≥、血清乳酸>2 mmol·十分な輸液蘇生にもかかわらずL-1 。すべての参加者は、主にCR-gNBを含むMDR菌に定着または感染していたため、抗菌療法の一環として静脈内ポリミキシンBを投与されました。ポリミキシンB開始から最初の培養結果までの期間は、残りの115名で3時間から72時間の範囲で、ポリミキシンB投与日に関するデータが3件不足していました。ポリミキシンBを≤72時間投与された患者は、治療期間評価後に後ろ向きに除外され、AKI評価のための十分な曝露を確保し、誤分類バイアスを低減しました。

サンプルサイズの計算

200人の患者を標本サイズとし、AKI発生率を25%と仮定し、多変量回帰解析で有意な予測因子を検出するために、80%のべきべき力とアルファ誤差0.05を用いて算出しました。

介入と用量

患者は静脈経路でポリミキシンBを初回投与量2.5 mg·kg-1 として投与し、その後維持投与量1.5 mg·kg·1 を12時間ごとに分割投与しました。患者の耐性や、患者の用量に応じて必要な初期腎機能検査に応じて実施されました。ポリミキシンB療法は感染が除去されるまで、臨床的および顕微鏡的に禁忌がない限り最大2週間まで投与されました。

看護措置

看護対策:看護スタッフは患者ケアにおいて重要な役割を果たし、血清クレアチニン、尿素、GFRの定期的なモニタリング、液体の摂取と排出の正確な記録、腎毒性の早期発見と報告、薬の適時かつ適切な投与、AKIリスクおよび腎毒性症状について患者や家族への教育などを行っていました。

看護介入は、AKIモニタリングおよび集中治療のベストプラクティスに関するKDIGO推奨に基づく事前定めの臨床試験を用いて、すべてのICUシフトで標準化されました。これには、統一された文書テンプレート、留置尿カテーテルを使った1時間ごとの尿量モニタリング、24時間間隔での生化学的評価が含まれていました。すべての看護スタッフは、調査開始前に研修を受け、モニタリングと報告の一貫性を確保しました。選定された介入は、薬物誘発性腎毒性の早期発見と予防を重視する確立された臨床ガイドラインによって支持されています。

データ収集

入院時には、年齢、性別、BMI、入院SCr、尿素、eGFR、肝生化学検査(ASTおよびALT)を含むAPACHE-IIスコアなどの人口統計的および基本的な生化学的パラメータが記録されました。また、血統飽和度、総酸素容量、全血球数、血球濃度、赤血球指数もベースラインで測定し、患者の一般的な生理的状態、血清アルブミンレベル、包括的な生化学的パラメータを判断しました。患者には、高血圧、糖尿病、虚血性心疾患などの併存疾患の有無や、バンコマイシン、ループ利尿薬、その他の腎毒性薬剤の使用と定義されるネフロトキシン曝露について尋ねられました。訓練を受けたICUスタッフによって標準化された症例報告書が記録されました。

用量調整基準

血清クレアチニンが48時間以内に≥ 0.3 mg·dL-1 増加した場合、またはベースラインの1.5倍≥減量が行われました。治療はKDIGOステージ3の急性内出血(AKI)または腎置換療法開始時に中止されました。

治療期間

治療は微生物学的クリアランス(陰性培養)または感染の臨床的解決(温度の正常化、血行動態の安定性)、または最大14日後に中止されました。

腎毒性薬物曝露

腎毒性薬にはアミノグリコシド、バンコマイシン、ループ利尿剤、NSAIDs、放射線造影剤、アンホテリシンBが含まれていました。

基準クレアチニンの定義

ベースラインクレアチニンは、ポリミキシンB療法開始の7日前以内に最低の血清クレアチニン値として定義されました。

腎機能モニタリング

ポリミキシンB治療開始から治療後7日まで腎機能が綿密に追跡されました。尿排出量は留置尿カテーテルを用いて毎時間測定され、標準化されたICUモニタリングチャートに記録され、KDIGO尿排出基準に基づく正確な分類が確保されました。腎機能、血清クレアチニン尿素、各患者のGFR、および尿量の4つのパラメータを7日間連続で測定しました。AKIは、血清クレアチニン変化および尿量に基づくKDIGO AKI基準に基づいて分類されました。CKDは、過去48時間の血清クレアチニンおよび尿排出量に基づく3つのカテゴリーに分けて、腎臓病改善グローバルアウトカム(KDIGO)の分類に基づいて診断されました。第1段階では、血清クレアチニンが1.5〜1.9倍増加、すなわち≥ 0.3 mg·dL-1の増加と定義されました。第2段階では血清クレアチニンが2.0〜2.9倍増加しました。第3期は、RRT開始時に血清クレアチニンが≥3倍増加するか、血中クレアチニン値が≥ 4 mg·dL-1 に上がることを意味します。

統計解析

データはSPSS統計パッケージを用いて分析されました。年齢、BMI、scr、尿素、GFRなどのプログラム変数の定量データは、平均 ± SD の形で中心傾向の指標として提示されました。カテゴリ別データについては、性別および併存疾患の有無をパーセンテージで示しました。データの正規性を比較するためにコルモゴロフ・スミルノフ検定が用いられました。AKI有無患者のアウトカム結果を、集団比率の比較を通じて比較するために;カテゴリ変数には適切な場合、ピアソンカイ二乗検定またはフィッシャーの正確検定が用いられ、正規性検定を満たさない連続変数には適切な場合にマン・ホイットニーU検定が用いられました。単変量解析でp <0.1の変数を多変量ロジスティック回帰に含めました。APACHE-IIスコアや併存疾患などの交絡因子も調整されました。多変量ロジスティック回帰解析を用いてポリミキシンB関連AKIの独立予測因子を特定し、関連の強さはORおよび95%信頼区間で決定しました。比較の統計的有意性はp < 0.05で考慮されます。連続変数は平均±標準偏差(SD)として提示され、有意性決定に使用されるすべての統計検定は方法論セクションで明示的に説明されているため、再現性と分析の透明性が保証されています。

研究成果

主要評価項目は、ポリミキシンB投与中またはポリミキシンB使用後1週間以内のAKI発生率であり、KDIGO基準で分類されました。副次的評価項目は、人口統計学的、生化学的、臨床的変数を用いてポリミキシンB腎毒性に関連するリスク因子のパターンと、他の腎毒性薬剤の可能な影響を明らかにすることでした。AKIは治療中および治療後7日以内まで評価されました。

倫理的考慮事項

この調査は、ヘルシンキ宣言の原則にのみ従ったものであることを保証しました。すべてのデータは匿名でデータベースに含まれ、患者情報は常に機密扱いにされました。南京医科大学南京第一病院倫理委員会は、病棟患者の場合、参加者全員またはその家族が読んで理解する前にプロトコルと同意書の承認を下しました。倫理的承認が得られました(承認番号:KY20211210-03)。

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結果

AKIの発症率

合計200名の患者が評価されました。患者の平均年齢は68.3歳で、そのうち59%が男性でした。平均BMIは24.9 kg·(男性2)-1。現在のAKIの発生率は25%でした。平均尿素(mg·dL-1)、クレアチニン(mg·dL-1)、AST(U·L-1)、ALT (U·L-1)とGFRはそれぞれ89.2、1.1、26.2、27.1、89.5と報告されました。基準時のBMI上昇、尿素値上昇、クレアチニン値上昇、GFR値上昇、そして併発疾患と併存するネフロトキシンの存在が有意なリスク因子であることが示されました(表1)。AKIの発生率は25%で、患者の4分の1が腎機能障害を経験したことを示しています。これは、特に重症化した敗血性ショック患者において、ポリミキシンBに関連するAKIの重大なリスクを強調しています。

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ディスカッション

結果は、AKIが患者の25%に発生し、基線体質指数(BMI)の上昇、尿素およびクレアチニンの上昇、糸球体ろ過率の低下、併存疾患の有無、腎毒性薬物曝露と有意な関連が観察されたことを示しています。

一般的な課題には、尿量測定の変動や腎毒性薬物曝露の不完全な記録が含まれます。これらは厳格なICUモニタリング調査や標準化された症例報告書フォームを通じて対処可能です。しかし、単一センター設計、適度なサンプルサイズ、因果関係の確立が困難な制約があります。既存の回顧的研究と比較して、本研究は再現性とリアルタイムモニタリング能力の向上を提供します。AKIリスク評価の構造化された枠組みを提供し、孤立した統計分析ではなく方法論的に貢献しています。本研究は特にICU環境で、最終抗生物質を投与される患者の対象であり、腎毒性を評価する臨床試験にも利用される可能性があります。

興味深いことに、高いベースラインGFRがAKIのリスク因子として特定されており、直感に反するように思えるかもしれ...

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開示事項

著者たちは、財政的な利益相反は一切ないと宣言しています。

データの利用可能性:本研究で生成・分析されたすべての生データは機関リポジトリに保管されており、要望に応じて自由に利用可能です。(https://doi.org/10.5281/zenodo.20390854)

材料

この記事で使用された材料の一覧
名前会社カタログ番号コメント
APACHE-II スコアリングソフトウェアIBM SPSS Statistics v25.0—患者の重症度スコア付けと統計分析に使用
自動生化学分析装置Beckman Coulter AU5800 (USA)N/A生化学および肝機能検査用
全血球数分析装置Sysmex XN-1000 (Japan)N/A血液学的分析用（Hb、WBC、RBC指標）
KDIGO 2012 臨床基準Kidney Disease: Improving Global Outcomes—AKI分類（ステージ 1–3）に使用
患者モニタリングシステムMindray BeneView T8 (Shenzhen, China)N/A連続的な血行動態と尿量モニタリング
注射用ポリミキシンB硫酸塩Xian Janssen Pharmaceutical Co., Ltd. (China)N/A2.5 mg/kgのローディング投与と1.5 mg/kg/日の維持投与として静脈内投与
血清クレアチニンおよび尿素キットRoche Diagnostics GmbH, Mannheim, Germany11875599 / 11875583腎機能モニタリングに使用
SPSS ソフトウェアIBM, Armonk, NY, USAバージョン 25.0統計分析（ロジスティック回帰を含む）用
血管圧縮剤（ノルエピネフリン、ドーパミン）Jiangsu Nhwa Pharmaceutical Co., Ltd.N/A敗血症性ショック管理において MAP ≥ 65 mmHg を維持するために使用

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