CCTAに基づく2型糖尿病におけるヘモグロビン糖化指数と冠動脈炎症の関連

サマリー

本研究は、2型糖尿病患者のデータを分析し、ヘモグロビン糖化指数(HGI)と冠動脈炎症との関連を調べました。高いHGI値は血管周囲炎症の増加やCT高リスクプラークと関連しており、心血管リスク評価のマーカーとしてHGIが示唆されました。

要約

ヘモグロビン糖化指数(HGI)は、ヘモグロビンA1c(HbA1c)の生物学的変異を定量化するために用いられます。本研究では、2型糖尿病(T2DM)患者におけるHGIと冠動脈炎症の関係を探りました。合計360件の冠動脈疾患を185人のT2DM患者から確認しました。患者とその病変血管は、HGIの三重分類に基づき、H1(低群)、H2(中群)、H3(高群)の3つの明確なグループに分類されました。臨床ベースラインデータ、3つの冠動脈近位40mm以内の血管周囲脂肪減衰指数(FAI)、定量的なプラークパラメータ、およびCTによる高リスクプラークの特徴の割合を比較しました。さらに、多変量ロジスティック回帰分析を用いてCT高リスクプラークのリスク要因を解析しました。結果は、左前降行動脈(LAD)および左環状動脈(LCX)、線維性および脂質成分の体積およびそれぞれの体積比が、HGIの増加とともに増加することを示しました(P<0.05)。CT高リスクプラークの有病率もHGI(P<0.001)の増加に伴い増加しました。HGI(オッズ比(OR)= 1.764、95%信頼区間(CI)= 1.363–2.284、 P<0.001)およびLAD-FAI(OR = 1.086、95% CI = 1.032–1.143、 P<0.05)はCT高リスクプラークの独立したリスク因子でした。結論として、HGIはT2DM患者における冠動脈炎症およびプラーク脆弱性の補完的なバイオマーカーとして機能する可能性があり、より大規模な前向き研究でのさらなる検証が求められます。

概要

動脈硬化性心血管疾患(ASCVD)は依然として世界的な主要な死亡率および障害の原因であり、高齢者(≥60歳)は心血管リスクが高い脆弱な集団を代表しています^1。世界で最も多い慢性疾患の一つである2型糖尿病(T2DM)は、さまざまな合併症と関連しています。T2DMの患者の中で、冠動脈疾患(CAD)が悪影響の主要な要因となっています。CADは主に冠動脈硬化、脂質代謝、血管機能障害による慢性的な炎症過程によって引き起こされます^。T2DM患者の慢性高血糖状態は血管炎症をさらに悪化させます。血管炎症は冠動脈動脈硬化性プラークの形成に寄与するだけでなく、プラーク破裂の主要な引き金で^{もあります。}したがって、冠動脈炎症の定量化はCAD患者のリスク層分けを促進する可能性があります。しかし、バイオマーカーを用いた炎症過程の評価の取り組みは長年にわたり続いています。高感度C反応性タンパク質やインターロイキン6などの従来の循環炎症マーカーは、血管炎症に対する特異性を欠いています。さらに、陽電子放出断層撮影/コンピュータ断層撮影(PET/CT)は動脈壁の炎症を監視できますが、冠動脈の炎症負荷を直接評価することは^{できず、臨床}応用も高価かつ限られています。

最近、冠動脈断層造影(CCTA)によって評価される冠周囲脂肪組織(PCAT)減衰の変化が、冠動脈炎症を検出するための新たな感度バイオマーカーとして浮上^{しました。}この新しいマーカーは血管周囲脂肪減衰指数(FAI)として知られ、心血管イベントを有意に予測することが示されています⁴。さらに、CT(CT)による高リスクプラークの特徴は血管炎症の間接的なマーカーとなり、プラーク破裂の脆弱性とリスク(破裂は主に炎症によって引き起こされ^{ます)を示し}、CCTAを用いて同時に識別できます。

ヘモグロビンA1c(HbA1c)は、糖尿病患者の血糖コントロールを評価する臨床実践におけるゴールドスタンダードであり、良好な血糖コントロールは微小血管合併症の軽減に役立つだけでなく、T2DMおよび多血管CAD⁸患者における主要な心血管イベントの発生とも独立に関連しています。しかし、HbA1cレベルの変化は平均血糖値(MBG)の60%〜80%しか説明^できず、HbA1cの違いは個人差のグルコース代謝、生理的特徴、遺伝的素因によって影響を受ける可能性があります¹⁰。したがって、HbA1cの測定は血糖代謝の状態を完全に反映することはできません。

ヘモグロビン糖化指数(HGI)は、平均血糖値(MBG)レベルに依存しないHbA1cの生物学的変動を定量化するために用いられます。HGIは、HbA1cの値が同等の血糖値を持つ他の人と比べて平均より高いまたは低い個人を識別できます¹¹。複数の研究で、HGIと糖尿病合併症の関連が確認されており、例えばHGIが高い患者では糖尿病性腎症や網膜症のリスクが高まることが確認されています。^12,13、T2DM患者もそうです。HGIが高いと慢性血管疾患のリスク増加と関連しています(^12,13)。

現在、T2DM患者におけるHGIと冠動脈炎症の関連は依然として不明です。したがって、本研究は、HCIと血管周囲FAI、さまざまなプラーク成分パラメータ、CCTAに基づくCT高リスクプラークの特徴との関連を調査し、併発冠動脈硬化を伴うT2DM患者のリスク層別化を改善することを目的としました。

プロトコル

本研究は南通大学付属病院の倫理審査委員会(承認番号2025-K179-01)により承認され、インフォームドコンセントの要件は免除されました。使用されているソフトウェアと機器は 材料表に記載されています。

1. 研究対象とグループ分け

2016年1月から2023年5月までに、南通大学付属病院でCCTAを受けたT2DM患者752名のデータを収集しました。2型糖尿病は、中国における2型糖尿病予防治療ガイドライン(2020年版)に基づいて診断されました。除外基準は以下の通りです:(1) CCTA画像品質の低さ;(2) 先天性冠動脈異常、冠動脈ステント挿入、または冠動脈バイパス手術;(3) 妊娠またはヘモグロビノパシー;(4) 冠動脈性心疾患以外の心原性疾患;(5) 不完全なベースラインデータ。最終分析には合計185名の被験者が含まれました。合計360本の病変冠動脈が解析され、その中でも冠動脈プラークが見られる主な枝には左主幹動脈(LM)、左前降動脈(LAD)、左環状動脈(LCX)、右冠動脈(RCA)が含まれていました。CCTA検査の前後48時間以内に、空腹時血漿グルコース(FPG)、HbA1c、総コレステロール(TC)、トリグリセリド(TG)、高密度リポタンパク質コレステロール(HDL-C)、低密度リポタンパク質コレステロール(LDL-C)、尿酸(UA)などの臨床ベースラインデータを収集しました。

HGIは線形回帰残差であるため、予測されるHbA1cは、研究集団におけるHbA1cとFPGの単変量線形回帰方程式にFPGを入力することで生成できます。HGIは、実際のHbA1cと予測されるHbA1cの差として定義されます。患者および影響を受けた冠動脈は、HGI三極形に基づいて3つのグループに分類されました:H1(低群)≤-0.91、-0.91図1に示されています。

2. CCTA試験

CCTA検査は、256スライスコンピュータ断層撮影(CT)スキャナーを用いて、以下のプロトコルで実施されました:検出器コリメーション160mm×0.5mm、ガントリー回転速度0.28s/回転、スライス厚さ0.625mm、管の電流時間積350〜635mAs、管電圧100〜120kVp。すべての患者は回顧的心電図ゲーテッド技術を用いてスキャンされました。スキャンは気管分岐から心臓の横隔膜表面までの1cm下から行われました。

造影剤強化画像検査は、非イオン性造影剤を5 mL/sの流量で上腕静脈内に静脈投与した後に行われ、直後に同じ速度で20 mLの生理食塩水フラッシュを投与しました。造影剤の用量は体重1キログラムあたり0.8 mLでした。強化スキャンのために造影剤追跡トリガー技術が用いられ、大動脈根のCT値を自動検出し、トリガー閾値は120ハウンズフィールド単位(HU)でした。

3. FAIの分析

元のCCTA画像は、3年以上の経験を持つ放射線科医によってDeepwise血管解析ソフトウェア(DW-CACTAS、Deepwise Corporation、中国)にアップロードされましたが、その医師は患者の臨床情報やCT情報を知らなかった状態でした。ソフトウェアはPCATを近位の40mmのLADおよびLCXの10〜50mmの周囲に自動的に区画し、冠動脈壁の自動描写を手動で調整して、これら3つの冠動脈のFAIを計算します。PCATは、冠動脈の外壁から直径と同じ距離に放射状に配置され、閾値が-190から-30 HU¹⁴の間に位置する脂肪組織として特徴づけられました。FAIはPCATの平均CT減衰値として定義されました(図2)。

4. CCTAプラークの定量分析

冠動脈動脈硬化性プラークとは、冠動脈内腔内またはその隣接部に存在し、面積が1 mm²を超える組織構造の一種を指し、心膜組織、心外膜脂肪組織、血管腔とは区別^{されます。}CCTA画像はプラーク定量解析のために商業用ワークステーションに転送されました。CCTA画像では、異なるプラーク成分のCT閾値が以下の通りで、脂質成分のCT値は-100–30 HU、線維成分CT値は31–130 HU、石灰化成分CT値は131–300^HU16に設定され、各病変冠動脈の総プラーク容積を測定しました。

高リスク冠動脈プラークの4つのCT脆弱性特徴は、陽性リモデリング、低減衰プラーク、斑点性石灰化、ナプキンリングサインでした。上記の2つ以上の特徴を示す冠動脈プラークはCT高リスクプラークと定義^{されました。}

5. 統計分析

カテゴリ別データは頻度とパーセンテージ[%]で表され、カイ二乗検定で解析され、さらに行・列カイ二乗分割(補正 後P = 0.0167)を用いてグループ間で比較されました。コルモゴロフ・スミルノフ検定は定量的なデータの正規性を調べるために用いられました。正規分布の定量データは平均±標準偏差(SD)として提示され、統計的差異は分散解析(ANOVA)を用いて評価されました。正規分布でない定量データは中央値および四分位数範囲[M(Q1, Q3)]として提示され、複数のグループ間の比較にはKruskal-Wallis検定が適用されます。CT高リスクプラークに関連する独立したリスク因子を特定するために、単変量および多変量二元ロジスティック回帰分析を実施しました。統計解析はSPSS 26.0ソフトウェアを用いて実施されました。 P値は<0.05と統計的に有意とされました。

6. 血管周囲FAIを伴うHGIの線形回帰解析

多変数線形回帰を用いて、HGI(連続型)と血管周囲FAI(LAD-FAIおよびLCX-FAI)の関連性を評価し、一次解析と同じ共変量を調整しました。

7. HGI四分位数を用いた感度解析

所見の堅牢性を評価するため、HGIは四分位数に分類され、CT高リスクプラークとの関連は多変数ロジスティック回帰分析を用いて再評価されました。これは一次解析と同じ共変量を考慮して調整されました。

8. サブグループおよび相互作用分析

サブグループ分析は、年齢、性別、血糖コントロールレベルに基づいて多変数ロジスティック回帰を用いて実施され、一次解析と同じ共変量を調整しましたが、層別変数自体は除外されました。HGIと各層化変数間の相互作用項を検証し、効果修正を評価するために行った。

9. 制限立方スプライン解析

HGIとアウトカムとの潜在的な線量反応および非線形関係を探るため、連続変数としてモデル化された制限立方スプライン(RCS)解析を実施しました。CTの高リスクプラークにはRCSロジスティック回帰モデルが適用され、LAD-FAIにはRCS線形回帰モデルが用いられました。すべてのモデルは一次解析と同じ共変量に対して調整されました。全体的な関連性と非線形成分はWald検定を用いて評価されました。

結果

HbA1cとFPGの関連

患者のHbA1cとFPG測定値の間に線形関係が確立され、回帰方程式が導出されました。予測HbA1c = 0.28 ×FPG + 5.75、 r =0.508、 P <0.001です(図3)。

異なるグループ間の臨床ベースラインデータとFAIの比較

H1、H2、H3群のHGI値はそれぞれ-1.29(-1.71, -1.09)、-0.28(-0.67, 0.04)、1.39(0.92, 2.52)でした。3群間で統計的に有意な差が見られ、LAD-FAIおよびLCX-FAIではP<0.05;臨床ベースライン指標やRCA-FAIでは3群を比較しても有意な統計的差異は認められませんでした(P>...

ディスカッション

本研究では、HGIレベルの増加とともに石灰化および非石灰化プラークの体積と割合が増加することが明らかになりました。同時に、冠動脈硬化性プラークにおけるCT高リスク特徴(低減衰性プラーク)の発生率と割合も、HGI値の上昇に伴い増加しました。3つの主要冠動脈におけるFAI値の測定では、HGIレベルの増加とともにLAD-FAIおよびLCX-FAI値も増加することが示されました。他の共変量を調整した後、HGIおよびLAD-FAIはCT高リスクプラーク発生の独立したリスク因子となりました。これらの結果は、HGIが冠動脈の炎症やプラーク脆弱性と密接に関連していることを示唆しています。

Hempeらは2002^年にHGIの概念を初めて提唱し、128人のT1DM子どものMBGおよびHbA1cレベルを測定しました。当初の目的は、MBG以外の因子がHbA1cに与える影響を定量化することでした。過去20年間にわたり、多くの研究がHGIの臨床応用を探求し、HGIは代謝性および炎症性疾患の独立し...

材料

この記事で使用された材料の一覧

名前	会社	カタログ番号	コメント
商用ワークステーション	シュクン技術	冠動脈CT画像診断のためのAI支援診断システム	冠動脈動脈硬化性プラークの定量解析に用いられます。
コンピュータ断層撮影システム	GEヘルスケア	レボリューションCT(256スライス)	冠動脈断層断層造影(CCTA)検査に使用されます。走査パラメータ:検出器コリメーション160×0.5 mm、ガントリー回転速度0.28秒/回転、スライス厚さ0.625 mm。
非イオン造影剤	バイエル・ヘルスケア	ウルトラビスト370	静脈内造影剤だ。用量は体重1kgあたり0.8 mL、注射速度5 mL/秒、その後同じ速度で20 mLの生理食塩水フラッシュを行いました。
統計ソフトウェア	IBM	SPSS 26.0	ANOVA分析、カイ二乗検定、ロジスティック回帰分析を含むすべての統計解析に使用されます。
血管分析ソフトウェア	ディープワイズ・コーポレーション	DW-カクタス	冠動脈周囲脂肪組織を自動的に区画し、脂肪減衰指数(FAI)を計算するために使用されました。患者情報を知らなかった放射線科医が手術を担当しました。