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方法論記事

サキサグリプチンとリラグルチドの併用、サキサグリプチン単独による微小炎症およびアディポキンの比較、肥満型2型糖尿病患者におけるメトホルミン反応の低下

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DOI:

10.3791/70462

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2026年7月10日

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1Department of TCM, Huangpu District Dapuqiao Community Health Center, 2Department of Endocrine, Shuguang Hospital Attached with Shanghai Chinese Medicine University

この記事について

サマリー

本プロトコルは、メトホルミン反応が低い肥満型2型糖尿病患者におけるサキサグリプチンとリラグルチドの併用療法が炎症およびアディポキンプロファイルに与える評価を後ろ向きコホート手法として記述しています。

要約

メトホルミンは2型糖尿病(T2DM)の肥満患者に対する第一選択療法です。しかし、最適な投与量にもかかわらず、かなりの割合の患者が不十分な血糖コントロールを示します。本プロトコルは、メトホルミンに反応が悪い肥満型2型糖尿病患者におけるサキサグリプチンとリラグルチドの併用が微小炎症およびアディポキンプロファイルに与える効果を評価する後ろ向きコホートアプローチを記述しています。電子カルテから合計116名の適格患者が特定され、あらかじめ定められた臨床基準に基づきサキサグリプチン単独療法またはリラグルチド併用のいずれかを受けることに割り当てられました。プロトコルには、患者選択、グループ割り当て、代謝評価、炎症マーカー、アディポキン、代謝パラメータの検査室測定のための標準化された手順が含まれています。

代表的なアウトカムは、両方の治療法が血糖コントロール、脂質代謝、インスリン抵抗性の改善と関連していることを示しています。この併用療法は、単独療法と比較して炎症マーカーの減少により大きく、アディポキンプロファイルの調節がより良好でありながら、安全性プロファイルは同等です。これらの発見は、現実の臨床現場における多標的代謝介入の評価にこのプロトコルの適用性を示しています。

この方法は、1線治療に対する最適反応が不十分な肥満T2DM患者における複合薬理学的戦略を評価する再現可能な枠組みを提供し、さらなる臨床およびトランスレーショナル研究を支援する可能性があります。

キーワード: サキサグリプチン;リラグルチド;肥満関連の2型糖尿病;炎症反応;微小炎症反応

概要

T2DMは世界的な流行であり、その発生率は年々増加しており、重大な公衆衛生上の脅威となっています。疫学調査によると、世界中で約4億6300万人の糖尿病患者がおり、そのうち90%以上がT2糖尿病です。肥満はT2DM1の最も重要なリスク因子の一つです。中国では、急速な経済発展と生活習慣の変化により、肥満関連のT2DMが急増し、「二重疾患の負担」を生み出しています。これらの患者はしばしば、著しいグルコース代謝障害だけでなく、脂質異常、インスリン抵抗性(IR)、慢性低度炎症、アディポキン分泌の調節障害も併せて現れ、複雑な代謝症候群2,3,4を構成します。メトホルミンは、肝腫瘍形成の減少、末梢インスリン感受性の改善、そして良好な安全性プロファイルにより、肥満T2DM患者の第一選択経口抗糖尿病薬です。しかし、約20〜45%の患者は、メトホルミンを1500 mg・1日目で≥12週間服用しても、十分な血糖コントロール(HbA1c < 7.0%)を達成できていません≥このような患者は「メトホルミン反応が悪い」とされ、追加療法が必要です。不良反応の背景には、重度のインスリン抵抗性、インクレチン効果の障害、進行性β細胞機能障害などがあります5,6。

肥満型T2DMの病態生理は、慢性的な低度炎症(微小炎症)とアディポキン調節障害を含み、これらは肥満、インスリン抵抗性(IR)、β細胞機能障害の重要な関連点です7,8。肥満では、脂肪組織の低酸素症とストレスがマクロファージ浸潤と炎症促進因子の放出(例:TNF-α、IL-6、CRP)を促進し、「脂肪組織の炎症」を引き起こします9。この状態はインスリンシグナル伝達を妨げ、β細胞機能を損ない、肝腫瘍新生を促進し、悪循環を形成することでIRおよびグルコース調節障害を悪化させます(10,11)。同時に、アディポネクチンプロファイルの変化(アディポネクチンの減少、レジスチンの増加)は代謝障害および心血管リスクをさらに悪化させます(12,13)。したがって、肥満型T2DMの効果的な治療は、血糖値をコントロールするだけでなく、IRを標的とし、アディポキンバランスを回復し、微小炎症を緩和する多ドメイン介入が必要です。このアプローチは、複雑代謝調節障害を持ち、第一選択療法に十分に反応しない患者に対する多標的治療戦略の評価に特に適しています。

グルカゴン様ペプチド-1(GLP-1)受容体作動薬リラグルチドと、ジペプチジルペプチダーゼ-4(DPP-4)阻害剤サキサグリプチンは、現在臨床で一般的に用いられている新しい降血糖薬の2種類です。両者とも内因性GLP-1の活性を高めることで効果を発揮しますが、作用機序や効果は異なります14,15。GLP-1受容体作動薬としてのリラグルチドは複数の効果を持ちます。胃の排出を遅らせ、食欲中枢を抑制し、インスリン分泌を促進し、グルカゴンの放出を阻害し、直接的な抗炎症効果をもたらす可能性があります(16,17,18)。臨床研究により、リラグルチドは血糖値を効果的に下げるだけでなく、体重を大幅に減らし、インスリン抵抗性や脂質プロファイルを改善し、肝脂肪含有量や非アルコール性脂肪肝(NAFLD)にも良い影響を与えることが確認されています19。DPP-4阻害剤であるサキサグリプチンは、GLP-1の分解を阻害することでその活性を延長し、グルコース濃度依存的にインスリン分泌を促進し、グルカゴン放出を阻害し、中性的な重さ効果を持ち、安全性も非常に高いです。これら両薬剤はGLP-1システムに作用しますが、作用機序は相補的であり、リラグルチドは外因性GLP-1受容体活性化を提供し、サキサグリプチンはDPP-4を阻害することで内因性GLP-1活性を高めます。理論的には、この二つの組み合わせが相乗効果を生み出し、血糖値をコントロールしつつ、IR、体重、代謝異常をより包括的に改善する可能性があります。

現在、メトホルミン効果が最適でない肥満T2DM患者の治療におけるサキサグリプチンとリラグルチドの併用研究は比較的限られており、特にこの併用レジメンが微小炎症状態や脂質因子プロファイルに与える影響については完全には明らかにされていません。既存の研究では、リラグルチド単独療法がNAFLDのT2DM患者におけるAST、ALT、TB、TBA、TC、TG、FFAのレベルを有意に低下させ、HDL-C22を増加させることが示されています。別の研究では、肥満型2型糖尿病の治療におけるリラグルチドとメトホルミンの組み合わせが、患者の微小炎症状態を有意に改善し、TNF-αおよびIL-6のレベルを低下させることが示されています。しかし、サキサグリプチンとリラグルチドの組み合わせがアディポキン(アディポネクチン、レジスタンスチン、バスピン、ケメリンなど)に与える効果や、微小炎症反応におけるそれらの調節の相乗メカニズムについては、さらなる研究が必要です。サキサグリプチンとリラグルチドの組み合わせが肥満のT2DM患者におけるアディポキン調節および微小炎症経路に与える特異的な効果は、依然としてほとんど解明されていません。

本研究は、メトホルミン効果が最適でない肥満型2型糖尿病患者におけるサキサグリプチンとリラグルチドの微小炎症反応およびアディポキンに対する効果を調査することを目的としています。本プロトコルの目的は、肥満型2型糖尿病患者における代謝および炎症経路を標的とした薬理学的介入を標準化した後ろ向きアプローチで評価することです。基準を満たす患者116名が含まれ、介入法に従って対照群と結合群に分けられました。主なアウトカムには人体計測指標、グルコースおよび脂質代謝、アディポキンプロファイル、炎症マーカー、安全性が含まれていました。我々は、併用療法が単独療法よりも代謝および抗炎症効果で優れていると仮説を立てています。我々は、併用療法が単独療法よりも代謝および抗炎症効果で優れていると仮説を立てています。本研究は、メトホルミンの効果が最適でない肥満T2DM患者に対して、より最適化された併用治療計画を提供し、薬剤メカニズムの理解に向けた新たな臨床的証拠を提供します。

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プロトコル

1. 倫理的承認

  1. 研究手続きを開始する前に、機関倫理委員会の書面による承認を得てください。
  2. 承認文書(黄浦区大浦橋地域保健センター倫理審査委員会、承認番号:2022-032-A、2022年3月12日付)をアーカイブしてください。この番号は最終出版に含めてください。

2. 患者識別および適格性スクリーニング

  1. 2022年5月から2023年12月の間に入院した2型糖尿病(T2DM)と診断された全患者の電子カルテ(EMR)を取得します(ワークフローは 図1 を参照)。
  2. EMRクエリインターフェースで以下のフィルターを適用します:BMI≥28 kg·m⁻2、メトホルミン投与量≥1500 mg·day⁻1、治療期間≥12週間。
  3. 毎週、予備患者リストを作成しましょう。年齢、性別、BMI、HbA1c、現在の服用薬を含むカンマ区切りの値(CSV)ファイルとしてリストをエクスポートしてください。
  4. 各3年の内分泌学経験≥を持つ訓練を受けた研究医師2名を割り当て、すべての候補記録を独立してスクリーニングさせます。
  5. 両方の医師がすべての含み入れ基準を満たし、除外基準が適用されないことに同意した場合、患者を「初期適格」とマークします。
    1. 選択基準24:T2DM診断、年齢≥18歳、BMI≥24 kg·m⁻2、メトホルミン単独療法(≥1500 mg·day⁻1)≥12週間、直近のHbA1c≥7.5%。
    2. 除外基準25:1型糖尿病、妊娠性または二次性糖尿病;活動性自己免疫疾患または慢性炎症性疾患;急性感染または4週間以内の大規模な手術;活動性悪性腫瘍(基底細胞皮膚がんを除く);未治療の甲状腺機能障害;ALTまたはAST>3の上限×正常限界;総ビリルビン>2×正常上限;eGFR<45 mL·min⁻1.73 m⁻2;全身性グルココルチコイド(>7日)、高用量NSAIDs(>3日)、GLP-1作動薬、DPP-4阻害薬(試験薬を除く)、SGLT2阻害薬、チアゾリジネジオン、インスリン、または減量薬の使用;妊娠や授乳;重度の精神疾患;1年以内にアルコールや薬物乱用が認められた場合;サキサグリプチンまたはリラグルチドに対する既知のアレルギー;膵炎の病歴;MEN-2または髄質甲状腺癌の個人または家族歴。
  6. 評価が一貫していない症例は、10年の経験を持つ3人目の上級内分泌科医に紹介してください≥最終的な適格性の決定を上級内分泌科医に依頼し、意見の相違の理由を文書化してください。
  7. 対象となる患者の最終リストを作成しましょう。最初の328名の患者のうち、116名がすべての基準を満たしていることを確認しましょう。すべてのスクリーニング記録、適格性評価、決定ログはパスワード保護されたフォルダーに保存し、将来の参照に備えてください。

3. グループ割り当て(既存の臨床記録に基づく)

  1. EMRに記載された治療プログラムに従って、各適格患者を分類します。サキサグリプチン単独(5 mg·day⁻1)を投与している患者を対照群(n = 58)に割り当てます。
  2. サキサグリプチン(5 mg·day⁻1)とリラグルチドを投与中の患者を併用群(n = 58)に割り当てます。
  3. リラグルチドの処方がEMRに記載された制度的基準に基づいていたか確認してください:HbA1c≥8.5%で、メトホルミン≥1500 mg/日⁻112 週間≥、BMI≥30 kg·m⁻2、HOMA-IR ≥3.5、または中心性肥満(男性のウエスト周囲≥90cm、女性≥85cm)です。これらの基準が満たされない場合は、患者は対照群に割り当てられるべきでした。

4. ベースライン評価(第0週)

  1. 患者には夜間断食(≥8時間、水は許可)と、靴や靴下を履かずに軽装で着用するよう指示します。
  2. 校正済みの壁掛けスタディオメーター(範囲60-200cm、精度0.5cm)で高さを測定します。患者にかかとを合わせて直立させ、後頭部と背中を柱につけるように指示します。値を0.5cm単位で読み上げてください。
  3. 校正済みの電子体重計(最大150kg、精度0.1kg)を使って重量を測定します。患者に体重計の中央に立つように言いましょう。数値が安定したらその値を記録します。
  4. 標準的なソフトメジャーでウエスト周囲を測ってください(精度0.1cm)。前上腸骨棘と第12肋骨の下端の中間点を位置させます。テープを腹部に水平に巻きます。通常の呼気の終わりに測定します。
  5. 同じ巻尺を使って、臀部の最大円周で股関節の周囲周を測ってください。0.1cmまで記録。
  6. ウエストとヒップの比率(WHR)= ウエスト周囲(cm)÷ヒップ周囲(cm)を計算します。すべての人体計測を2回繰り返し、平均値を記録します。
  7. 国際身体活動質問票短縮フォーム(IPAQ-SF)を用いて身体活動を評価してください。患者に過去7日間の活動を思い出してもらいます。
    1. 歩行MET-min/week=3.3×1日歩行分×週に1日歩行を計算します。中強度MET-min/week=4.0×1日中程度活動、最低×活動日を計算します。
    2. 高強度MET-min/week=8.0×1日の高強度活動を週に最低×活動日数計算します。3つの値を合計して、週あたりのMET分を合計で得ます。分類は、座りがちなタイプ(< 600)、軽度(600-2999)、中等度(3000-5999)、重度(≥ 6000)です。

一時停止点1:ベースライン評価を完了(0週目)後、治療計画を割り当てる前にデータを収集・検証します。患者は退院してもよいので、次回の診察から介入が始まります。

5. 食事計画(栄養士のための実践的なステップ)

  1. 栄養評価ソフトウェア(「Dietary Analysis and Meal Planning System」バージョン2.0以降)を開いてください。「ファイル」→「新しい患者記録」を選択してください。
  2. 患者の身長(cm、0.5cm)、体重(kg、0.1kg)、年齢(整数)、性別(男女)を対応する項目に入力します。
  3. 「基礎代謝率計算機のツール」メニューからミフリン・セント・ジョール方程式→選択してください。
    1. 男性の場合:基礎代謝率(kcal·day⁻1)=10×体重(kg)+ 6.25×身長(cm)– 5×年齢(年)+5。
    2. 女性の場合:基礎代謝率=体重(kg)+身長(cm)6.25 ×× – 年齢(年)×5歳(161)。
  4. 基礎代謝率にIPAQ-SF分類に基づく活動係数を掛ける:座りがちな人×1.2、軽度×1.375、中等度×1.55、重度×1.725。これにより安静時エネルギー消費量(REE)が得られます。
  5. 1日のカロリー目標 = REE × 0.90(軽度のカロリー制限)を設定します。結果が理想体重の25〜30 kcal·kg⁻1 を超えた場合は、最も近い境界値26に調整してください。
  6. 「プラン」→「食事プランを生成する」へ移動します。マクロ栄養素の比率を設定する:炭水化物50-55%、タンパク質15-20%、脂肪25-30%(スライダーを使用)27.
  7. 出力設定で「Food Exchange Portion List」を選択し、7日間の定期メニューが表示されます。交換定義を確認する:1ポーショングレイン=15g炭水化物;肉/卵1人分=タンパク質7g;脂肪1人分=脂肪5g。
  8. 「生成」をクリックしてください。患者に印刷された紙のA4版を提供し、利用可能な場合は患者の固有の試験番号を使って同期版を患者のモバイルアプリ(「Dietary Assistant」バージョン1.0)に共有します。
  9. 患者には、モバイルアプリまたは標準化された紙の日記(付録A参照)を使って毎日すべての食事と間食を記録するよう指示します。研究看護師に週1回(電話で10〜15分)食事記録の確認を任せてください。2週間連続で処方カロリー目標から10%を超える場合は、5.1-5.9のステップを繰り返して患者を再教育します。

6. 構造化された演習計画

  1. 患者には、各主食(朝食、昼食、夕食)の各食事の1時間後から10〜15分間、 中強度の歩行 (またはゆっくりとしたジョギング)を行うよう指示します。1日の合計時間は≥30分でなければなりません。
  2. Bluetooth心拍数リストバンド(モデル:ユニバーサル手首光学心拍数記録器、サンプリング周波数1 Hz)を用意してください。目標心拍数の範囲を計算してください:(220 – 年齢)× 60%から(220 – 年齢)×70%まで。
  3. 患者さんには、すべての運動中にリストバンドを着用するようお願いしましょう。開始時間、持続時間、平均心拍数、主観的疲労スコア(RPE、6-20スケール)を紙の運動ログ(付録B)に記録します。
  4. 毎週土曜日の午後8時までに、患者はリストバンドを専用の研究用タブレットに接続します。データ同期ソフトを開き、「デバイス→データ同期」を選択し、7日間の分単位心拍数データをダウンロードしてください。
  5. 日曜の夜、研究看護師がログとダウンロードしたデータを照合します。
    注:許容誤差:運動時間±5分、平均心拍数±5 bpm。一貫性がない場合は、運動セッションを「未検証」とマークしてください。
  6. 2週ごとにフォローアップまたは電話をかけてください(2週、4週、6週、8週、10週、12週、14週、16週)。タブレットで過去14日間の運動データを開いてください。患者に不遵守の理由(天候、不快感、物忘れなど)を尋ね、その回答は付録Cに記録してください。
  7. 2回連続のフォローアップで心拍数が目標範囲内に<70%以上、または週あたりの運動時間が210分<場合は、リハビリテーションセラピストとの追加の30分間の対面コーチングセッションを予約してください。

7. 薬理学的介入

  1. サキサグリプチン投与(両グループ)
    1. 患者には、毎朝少なくとも朝食の30分前に5mgのサキサグリプチン錠剤(国家医薬品承認H20193008)を経口で服用するか、食事に関係なく毎日同じ時間に服用するよう指示してください。
    2. 錠剤を少なくとも200mLのぬるま湯で丸ごと飲み込みます。曜日が記されたラベル付きのピルボックスを用意してください。
    3. 各投与直後に薬剤記録(紙、付録D)にチェックを入れ、投与時間(h:min)を記録してもらいます。
    4. フォローアップ診察(4週、8週、12週、16週目)では、研究看護師がピルボックス内の残りの錠剤を数えます。もう一人の看護師が独立して数を繰り返します。もし2つのカウントが1枚のタブレット≥異なっている場合は、3回目のカウントを行い、共同で確認してください。
    5. 服薬遵守率(%) = (実際に服用した回数/処方された回数)×100%を計算します。処方された用量は4週間=28分。遵守率<80%または>120%の場合は、ケースレポートフォームに理由(例:服用の欠如、過剰投与)を記載してください。
  2. リラグルチド投与(コンビネーショングループのみ)
    注意: リラグルチドは吐き気、嘔吐、低血糖を引き起こす可能性があります。髄質甲状腺がんの個人または家族歴がある患者またはMEN-2には使用しないでください。
    1. プリペルド注射ペン(国立医薬品承認J20160005、3 mL、18 mg リラグルチド、すなわち6 mg·mL⁻1を含む)を使用してください。注射の前に新しい32G×4mmの針を挿入してください。
    2. 患者と家族1名を、針なしのトレーニングペンでトレーニングし、連続して2回の誤りなく全注射を自立して行えるようになるまで訓練します。
      注意:トレーニングでは、手洗い、注射部位の選択と回転、針の設置、投与量設定(0.6 mg)、90度の挿入、ボタンを押して6秒間長押しすること、針の抜き取り、安全な処分をカバーしなければなりません。
    3. 注射部位は固定された8日周期で毎日交代させてください。各注射は前のポイントから2cm≥離れておきましょう。1日目 – 左上腹部、2日目 – 左下腹部、3日目 – 右上腹部、4日目 – 右下腹部、5日目 – 左太もも、6日目 – 右太もも、7日目 – 左腕、8日目 – 右腕。各注射は前のポイントから≥2cm離しておきましょう。
    4. 最初は1日1回0.6mgから始めてください。この用量は少なくとも7日間維持してください。一時停止ポイント2:4週目の投与量増量評価の前に、組み合わせ群の評価。患者は1週間にわたりリラグルチド0.6mgを服用しています。耐性を評価するために立ち止まり;耐性確認後にプロトコルを再開できます。7日後には耐性を評価してください。消化器系の副作用スコアが2≤、持続時間が3日<であれば耐性は良好です。
    5. 耐性が良ければ、2週目の初日に1日1回1.2mgに増量してください。7日間維持してから耐性を再評価してください。耐性が良好であれば、3週28日の初日に目標維持用量1.8mgまで1日1回増量します。
    6. 増量中に耐え難い副作用が起きた場合は、最後の耐容用量に戻り、それ以上の増量は試みないでください。1.8mgの維持用量(または最大耐容用量)を1週間まで続けてください。

8. 血液サンプルの採取と処理

  1. 1晩の断食(≥8時間)の翌朝にすべての血液サンプルを採取してください。21Gの真空採血針とホルダーを使って肘窩前静脈穿刺を行います。
  2. 空腹時血漿グルコース(FPG)と、その後2時間食後グルコース(2hPG)を測定するためにフッ化ナトリウム/シュウ酸カリウムチューブ(グレートップ)に3mLの血液を採取します。HbA1cのためにEDTAチューブ(紫色の上部)に3mLの血液を採取します。
  3. 4mLの血液を凝固分離チューブ(黄色または赤の上部)に抽出し、脂質(TC、TG、HDL-C、LDL-C)と空腹時インスリンを投与します。室温(20〜25°C)で30分間置いて凝固させます。
  4. 炎症マーカー(IL-6、TNF-α、ASAA、CRP)およびアディポキン(アディポネクチン、バスピン、ケメリン、レジスチン)の凝固分離チューブ(黄色の上部)に5mLの血液を抽出します。
  5. 採取後60分以内にすべてのチューブを処理してください。グレーと紫の管を4°C、1500 × g で10分間遠心分離します(固定角度ローターF-34-6-38、半径15 cm)。黄色/赤色のチューブは室温(20-25°C)または周囲温度が25°Cを超える場合は22°Cで、1500× g で10分間遠心分離します。
  6. すぐに血清または血漿を分離してください。各1.5 mLのマイクロ遠心分離機チューブに500 μLを分散します。
  7. 各チューブに患者番号、採取日、凍結日をラベル付けしてください。すぐに-80°Cの冷凍庫で-80°C±1°Cに設定して保存してください。
  8. 分析前の最大保存期間:6ヶ月。凍結融解サイクルは一度だけ許可してください。解凍するには、チューブを4°Cで12〜16時間置きます。再冷凍しないでください。再検査が必要な場合は、別のアリコートを使いましょう。
    一時停止ポイント3:すべての16週のエンドポイントサンプル採取を終えた後、実験室でのアッセイを開始する前に。血清・血漿サンプルは-80°Cで保存され、後日検査が可能です。

9. 実験室アッセイ

  1. 炎症マーカー(IL-6、TNF-α、ASAA、ELISAによるCRP)アッセイ
    1. 血清サンプルを–80°Cから取り出し、4°Cで12〜16時間解凍します。すべての試薬と試料を室温(20–25°C)に30分間平衡させます。
      注意:TMB基質は潜在的な刺激物です。手袋と安全メガネを着用してください。取り扱いする際は、排気フードやバイオセーフティキャビネットで作業してください。
    2. 市販のELISAキットに付属するシリアル希釈を用いて、各分析対象の標準曲線を作成します。典型的な範囲:IL-6 0-2000 pg·mL-1 (8ポイント)、TNF-α 0-1000 pg·mL-1、ASAA 0-500 ng·mL-1、CRP 0-100 ng·mL-1。
      一時停止ポイント4:ELISAプレートにサンプルと試薬を追加した後、最初のインキュベーションステップの前。プレートは密封して4°Cで一晩(≤16時間)保存しても結果に影響はありません。
    3. 96ウェルプレートの各ウェルに標準または試料(ASAAおよびCRP用希釈剤を含む前希釈サンプル1:2)を100μL加えます。
    4. プレートをシーリングメンブレンで覆います。37°Cで2時間培養します(静的で振動なし)。
    5. 液体を捨てる。1ウェルごとに300μLのウォッシュバッファー(PBS含有0.05%トゥイーン-20)を加え、30秒浸けてから捨てます。洗濯を5回繰り返します。最終洗浄後、板を吸収性の紙で軽く叩いて残留バッファーを取り除きます。
    6. 各ウェルにビオチン標識検出抗体100μLを加えます(作動濃度:IL-6 0.5 μg·mL⁻1、TNF-α 0.25 μg·mL⁻1、ASAA 0.2 μg·mL⁻1、CRP 0.4 μg·mL⁻1)。37°Cで1時間培養します。ステップ9.1.5の通り、5回洗います。
    7. 各ウェルにホースラディッシュ・ペルオキシダーゼ標識ストレプタビジン100μL(希釈1:200)を加えます。37°Cで30分間孵化します。ステップ9.1.5の通り、5回洗います。
    8. 各ウェルに100μLのTMB基質溶液を加えます。室温(20〜25°C)の暗闇で正確に15分間培養します。各ウェルに100μLの停止溶液(2 M H₂SO₄)を加えます。皿を軽く叩いて優しく混ぜます。
    9. マイクロプレートリーダーを用いて450 nmで570 nmの基準波長で吸収を読み取ることができます。リーダーズソフトウェアを使って4パラメータのロジスティック回帰曲線(標準濃度をx軸、吸収率をy軸に)フィットさせます。曲線からサンプル濃度を計算します。
  2. アディポケイン(アディポネクチン、バスピン、ケメリン、ELISAによるレジスチン)
    1. 9.1.1-9.1.2の手順と同じ解凍、平衡、安全手順を用いてください。各アディポキンに特化した市販ELISAキットを選択してください。
    2. 標準的な曲線を準備します:アディポネクチン0-50μg·mL⁻1、Vaspin 0-20 ng·mL⁻1、ケメリン0-50 ng·mL⁻1、レジスチン0-100 ng·mL⁻1 (各8ポイント)です。
    3. 各ウェルに標準または試料を100μL加えます。ケメリンとレジスチンについては、サンプルを希釈剤で1:5の割合で希釈します。蓋を覆い、37°Cで2時間(静的)培養します。ステップ9.1.6のように5回洗います。
    4. 検出抗体100μL(アディポネクチン1μg·mL⁻1、Vaspin 0.5μg·mL⁻1、ケメリン0.3μg·mL⁻1、レジスチン0.4μg·mL⁻1)を加えます。37°Cで1時間培養します。5回洗ってください。酵素共役物100μL(希釈した1:200)を加えます。37°Cで30分間孵化します。
    5. 5回洗ってください。TMBを100μL加え、暗闇で15分間培養します。100μLの停止液(2 M H₂SO₄)を加えます。吸収は450/570nmで測定されました。4パラメータロジスティック回帰を用いて濃度を計算します。
  3. 血糖指標(FPG、2hPG、HbA1c)
    1. FPGの場合は、断食時のトップグレーチューブプラズマを使いましょう。2hPGの場合:標準的な75g経口ブドウ糖負荷試験(OGTT)開始からちょうど2時間後に2本目のグレートップチューブを採取してください。
    2. ステップ8.6で説明された通り、両方のグレートップチューブを遠心分離します。血漿は直ちに分析するか、–80°Cで最大1週間保存してください。
    3. 自動生化学分析装置をヘキソキナーゼ法に設定し、以下のパラメータで以下のパラメータを適用します:主波長340 nm、試料体積3 μL、試薬体積200 μL、培養温度37°C、培養時間5分。
    4. 4つの校正器(2.5、5.0、10.0、20.0 mmol·各バッチの最初の実行前にL-1)を送ります。
    5. 品質管理サンプル(正常レベル:4.5〜6.0 mmol·L-1、異常レベル:10.0-12.0 mmol·L-1)は20人の患者サンプルごとに投与されます。
    6. HbA1cについては、EDTA-抗凝固全血(紫色の上部)を使いましょう。サンプルを高性能液体クロマトグラフィー(HPLC)アナライザーに注入します。流量1.5 mL·min⁻1、カラム温度40°C、検出波長415 nm。報告結果はNGSP(%)およびIFCC(mmol·mol⁻1)単位で行われます。
  4. 脂質代謝指標(TC、TG、HDL-C、LDL-C)
    1. 工程8.6で処理された黄色/赤色のトップチューブ(凝固分離)の血清を使用します。
    2. 総コレステロール(TC)については、生化学分析装置をCHOD-PAP法(主波長500 nm、二次波長600 nm、サンプル3 μL、試薬200 μL、37°C、10分)に設定します。
    3. トリグリセリド(TG)については、GPO-PAP法(主波長540 nm、二次波長600 nm、サンプル3 μL、試薬200 μL、37°C、10分)に設定します。
    4. HDL-Cについては、直接法(ヘミナーゼ阻害法)を用いてください。主波長600 nm、二次波長700 nm、サンプル3 μL、R1(ブロッカー)150 μL、R2(酵素/クロモゲン)50 μL、37°C、10分。
    5. LDL-Cについては、HDL-Cと同じ波長設定で直接法(選択的界面活性剤阻害)を用いてください。
    6. 製造元提供の校正器(TC 5.17 mmol·L⁻1、TG 1.69 mmol·L⁻1、HDL-C 1.55 mmol·L⁻1、LDL-C 3.36 mmol·L⁻1)と各バッチに2段階の品質管理サンプルがあります。
  5. インスリン機能指標(FINS、HOMA-β、HOMA-IR)
    1. ステップ8.6の通り、黄色/赤色のトップチューブ(凝固分離)から血清を使用します
    2. 自動化学発光免疫測定装置(二重抗体サンドイッチ法)を用いて空腹時インスリン(FINS)を検出します。パラメータ設定:サンプル体積50μL、捕捉抗体100μL、検出抗体100μL、37°C18分間の培養、300μLウォッシュバッファーで3回洗浄、100μLルミノール基質添加、相対光単位測定。
    3. 6つの標準濃度(0、5、10、50、100、200 mU·)を用いて4パラメータのロジスティック曲線を適合させるL⁻1)。低電圧(10-15 mU·L⁻1)および高(60-80 mU·L⁻1)バッチごとの品質管理。
    4. HOMA-IR = FPG(mmol·L⁻1) × フィンズ(mU·L⁻1)÷22.5。
    5. HOMA-β = 20 × finins (mU·L⁻1)÷(FPG – 3.5)です。

10. 安全監視および有害事象記録

  1. 各フォローアップ診察(第4、8週、第12週、第16週)では、標準化されたアンケート(付録E)を使って過去4週間に経験した症状について患者に尋ねます:吐き気、嘔吐、下痢、便秘、腹痛、食欲不振、低血糖事象(動悸、震え、冷や汗、空腹、血糖値<3.9 mmol·L⁻1)、めまい、発疹、注射部位の反応(赤み、痛み、硬直)。
  2. 患者には、症状の発生日、持続期間、重症度(軽度:日常生活に影響なし、中等度:部分的効果、重度:活動不能)を含む薬剤ログ(付録D)欄に不快感を記録するよう指示します。
  3. 患者が低血糖の疑いを報告した場合は、すぐに自宅のグルコメーターを使って指先毛細血管性血糖値を測定するよう依頼してください。血糖値が3.9 mmol·1 は症状の有無にかかわらず。重度の低血糖を血糖<2.8 mmol·L⁻1 または他者の助けを必要とする場合。
  4. 各有害事象はCTCAEに従って評価してください。薬物研究との関係を「確実に関連している」「おそらく関連している」「関連があるかもしれない」「無関係かもしれない」「明らかに無関係」と記録してください。
  5. グレード≥3の有害事象または重度の低血糖事象は、24時間以内に主任研究者および倫理委員会に報告してください。
  6. グレード≥3のイベントについては、イベントがグレード1に解決するまで研究薬≤停止してください。7日以内に改善が見つからない場合は、その患者の治療を終了し、専門医への紹介をしてください。

11. 実験室の安全およびバイオセーフティ手順

  1. すべての血液取り扱い手順は、バイオセーフティレベル2(BSL-2)の実験室内で実施してください。
    注意:人間の血液サンプルは感染力がある可能性があります(HIV、HBV、HCV)。サンプルを扱う際は、必ず実験用コート、使い捨てラテックス手袋、保護メガネ、マスクを着用してください。
  2. 血清・血漿のオープンハンドリング(例:アリクオート、希釈、ELISA添加など)はクラスIIの生物学的安全キャビネット内で行います。
    1. 使用前にキャビネットが正常に動作し、エアフローアラームが作動していないかを確認してください。
    2. キャビネット内に「クリーンゾーン」(試薬、ピペット)と「汚染」ゾーン(サンプルチューブ、使用済みチップ)を分けて配置します。
    3. 仕上げ後、内側の表面を0.5%次亜塩素酸ナトリウム溶液(新たに薄めた)で拭き、その後70%エタノールで拭きます。キャビネットをさらに10分間稼働させて自己浄化してください。
  3. 使用済みの針、採血チューブ、転送ピペット、その他の鋭利品はすべて、すぐに刺しにくい鋭利器容器に捨ててください。
  4. 汚染されたプラスチック器具(マイクロ遠心分離機管、ピペットの先端)と手袋はすべて黄色のバイオハザード廃棄物袋に入れてください。認可を受けた医療廃棄物業者に処分する前に、121°Cで20分間オートクレーブ処理してください。
  5. 実験室には眼洗いステーションと救急箱を置いておく。サンプルがこぼれた場合は、吸収パッドで周囲を覆い、0.5%の次亜塩素酸ナトリウム溶液を注ぎ、20分間作用させた後、鉗子で清掃し、バイオハザード廃棄物として処分してください。

12. サンプルサイズの計算

  1. G*Powerソフトウェアを使って必要なサンプルサイズを推定してください。有意水準(α)を0.05、検定検出力(1 - β)を90%に設定します。
  2. Coppenrath V Aらによる前回研究で報告された効果量に基づき、1グループあたり最低50名の被験者が必要と計算します。潜在的な中退を考慮し、各グループに58名の研究対象者を含めます。このサンプルサイズにより、研究結論の統計的信頼性と信頼性が保証されます。

13. 統計分析

  1. すべての解析はSPSSソフトウェアを使用して実施してください。連続変数をシャピロ・ウィルク検定を用いて正規度を検証します。
  2. 正規分布データの場合、平均±標準偏差(\(\bar{x} \pm s\))として表します。時間(事前・事後)を被験者内因子として、グループ(対照、組み合わせ)を被験者間因子として両方向重複測定を用いてください。時間群相互作用が有意であれば(p < 0.05)、ボンフェローニ補正を用いて事後ペアズ比較を行います。
  3. カテゴリ変数(有害事象)については、カウントとパーセンテージ[n(%)]で表し、カイ二乗検定(χ2)でグループ間を比較します。統計的有意意を二尾 p < 0.0531に設定します。

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結果

メトホルミン反応が悪い肥満の2型糖尿病患者116名(メトホルミン≥1500mg・≥1 日目≥12週間でHbA1c7.5%)を後ろ向きに含めました(表1)。患者は対照群(サキサグリプチン単独、n = 58)または組み合わせ群(サクサグリプチンとリラグルチド併用、n = 58)に割り当てられました。ベースラインの人口統計学的特徴および臨床的特徴は両群で比較され(すべて p > 0.05)。以下のセクションでは、代謝、炎症、アディポキン、安全性の代表的な結果を示します。

表2は 微小炎症マーカーレベルを平均±標準偏差(± SD)として示しています。成功したアウトカムとは、治療前から治療後までのグループ内で炎症マーカー(TNF-α、IL-6、ASAA、CRP)が統計的に有意に減少していること(ペアt検定、 p < 0.05)と、対照群(独立t検定、 p < 0.05)に比べて結合群...

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ディスカッション

社会の発展と食事パターンの変化に伴い、糖尿病患者の臨床的特徴は新たな傾向を示しています。T2DM患者の間では、従来の「3つ増えて1つ少ない」症状はもはや一般的ではありません。データによると、T2DM患者の44%が典型的な臨床症状を示さず、過体重・肥満はT2DM集団で高い有病率であり、しばしばインスリン抵抗性、脂質代謝障害、慢性高血糖と関連しています32。メトホルミンには制限があり、サキサグリプチンとリラグルチドの組み合わせはこれらの欠点を補う可能性があります。サキサグリプチンは膵臓のβ細胞機能を高める34、リラグルチドはインスリンとグルカゴン分泌を双方向に調節します35,36。これらが合体することで、体内のGLP-1システムの活性を向上させる可能性があります。したがって、メトホルミン反応が悪い肥満T2DM患者にお...

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開示事項

利益相反
著者たちは、財政的な利益相反は一切ないと宣言しています。

謝辞

この研究は、陸昊黄浦区名医一般診療・専門医スタジオ(助成金番号2023QZ03)の支援を受けました。

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材料

この記事で使用された材料の一覧
名前会社カタログ番号コメント
32G×4 mm 使い捨て針BD Medical328418リラグルチドの皮下注射用；4mmの長さで筋肉内注射のリスクを軽減
5810R冷蔵遠心機Eppendorf5810R
アディポネクチンELISAキットR&D SystemsDY1065血清中のヒトアディポネクチンの定量測定用；96ウェルプレート形式
AU680全自動生化学分析装置Beckman CoulterAU680
Bluetooth心拍数モニターXiaomiMi Band 6運動時の心拍数のモニタリング用；1 Hzサンプリング周波数；研究用タブレットと同期
ケメリンELISAキットR&D SystemsDY2325血清中のヒトケメリン（RARRES2）の検出用；感度<50 pg/mL
Cobas e601全自動化学発光免疫分析装置Roche DiagnosticsCobas e601
C反応性タンパク質（CRP）ELISAキットAbcamab260078ヒトのCRPの超高感度測定用；測定範囲0.1–100 ng/mL
日付ラベル付きの薬箱MedCenterM03147コンパートメント付きの毎日のピルオーガナイザー；薬の服用状況を追跡するのに役立つ
食事分析と食事計画システム食事計画ソフトウェアNutritionist Proバージョン2.0以上
EDTA抗凝固チューブ（紫キャップ）BD Vacutainer367861HbA1cと全血球数用；5mLの吸引量；スプレーコーティングEDTA
電子体重計TanitaHD-351体重測定用；容量150 kg、精度0.1 kg
運動ログ（紙）社内N/A運動の種類、持続時間、心拍数、RPEスコアを記録するためのカスタムデザインのフォーム
フッ素/オキサレート抗凝固チューブ（灰色キャップ）BD Vacutainer367835グルコース測定用；糖分解を抑制；3 mLの吸引量
全自動生化学分析装置Beckman CoulterAU680FPG、2hPG、TC、TG、HDL-C、LDL-Cの測定用；最大800テスト/時の処理能力
全自動化学発光免疫分析装置Roche DiagnosticsCobas e601空腹時インスリン（FINS）測定用；電気化学発光法
G*PowerHeinrich-Heine-Universität Düsseldorf, GermanyRRID:SCR_013726無料の統計的検出力分析ソフトウェア。この研究で使用されたバージョンは3.1.9.6です。公式ダウンロードおよび情報ページ：https://www.psychologie.hhu.de/arbeitsgruppen/allgemeine-psychologie-und-arbeitspsychologie/gpower。主要な参考文献：Faul, F., Erdfelder, E., Lang, A.-G., & Buchner, A. (2007). G*Power 3: A flexible statistical power analysis program for the social, behavioral, and biomedical sciences. Methods of Behavioral Research, 39(2), 175-191.
G11HbA1c分析装置（HPLC）Tosoh BioscienceG11
HbA1c分析装置（HPLC）Tosoh BioscienceG11糖化ヘモグロビン定量用；NGSP認定；保持時間2.4分
IL-6 ELISAキットR&D SystemsDY206血清中のヒトIL-6検出用；感度<0.7 pg/mL
リラグルチド前充填注射ペンNovo NordiskJ20160005皮下注射用の3mL（18mg）前充填ペン；0.6、1.2、または1.8 mg/用量を投与
薬物ログ（紙）社内N/A薬物摂取、有害事象、注射部位の回転の毎日の記録
Mi Band 6ウェアラブル心拍数モニターXiaomiMi Band 6
マイクロプレートリーダー（ELISA）BioTekSynergy H1450nm（参照570nm）での吸光度測定用；96ウェルプレートリーダー
モバイルアプリケーション（食事記録）Nutritionist Proモバイルアプリv2.1患者の食事自己記録用；栄養士ソフトウェアと同期
栄養評価ソフトウェアNutritionist Prov7.0BMR、REEの計算、および7日間の食品交換計画の生成用
個人用保護具（ラボコート、手袋、ゴーグル、マスク）各種N/ABSL-2要件；ラテックス手袋、ニトリルは任意；防曇安全ゴーグル
冷蔵遠心機Eppendorf5810R温度範囲-9℃から40℃；固定角度ローターF-34-6-38；血液サンプルの遠心分離に使用
レジスティンELISAキットR&D SystemsDY1359血清中のヒトレジスティン（RETN）の検出用；分析内CV<5%
SAA ELISAキットAbcamab100634ヒト血清アミロイドA1（SAA1）測定用；測定範囲0.15–20 ng/mL
サクサグリプチン錠（5 mg）Jiangsu Aosaikang PharmaceuticalH20193008経口DPP-4阻害剤；1日1回5mg；20-25℃で保存
血清分離チューブ（黄色/赤キャップ）BD Vacutainer367988血清分離用；凝固活性化剤とゲルバリアを含む；4mL吸引
鋭利物コンテナBD305790針や穿刺器の安全な廃棄用鋭利物耐性コンテナ
SPSSソフトウェアIBMバージョン25.0統計分析用：t検定、ANOVA、カイ二乗検定；Windows 10対応
身長計Seca213身長測定用；測定範囲60–200 cm；壁に取り付けられた可動式ヘッドピース
標準的な柔らかい巻尺Seca201腰囲と臀囲の測定用；精度0.1 cm；伸縮不可
Synergy H1マイクロプレートリーダー（ELISA）BioTekSynergy H1
TNF-αELISAキットR&D SystemsDY210ヒトTNF-α検出用；感度<2 pg/mL；96ウェルプレート

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