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研究記事

雪山金羅寒コーティング剤の鎮痛および抗炎症効果とその経皮メカニズム

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DOI：

10.3791/70480

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2026年4月30日

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1Qingdao Academy of Chinese Medicinal Sciences, Shandong University of Traditional Chinese Medicine, 2State Key Laboratory of Southwestern Chinese Medicine Resources, School of Ethnic Medicine, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, 3Tibet Rhodiola Pharmaceutical Holding Co. Ltd, 4State Key Laboratory of Southwestern Chinese Medicine Resources, School of pharmacy, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, 5Laboratory of Epigenetics and Immunology, West China Institute of Women and Children's Health, NHC Key Laboratory of Chronobiology, Department of Obstetric and Pediatric, Key Laboratory of Birth Defects and Related Diseases of Women and Children of MOE, State Key Laboratory of Biotherapy, West China Second University Hospital, Sichuan University

* These authors contributed equally

この記事について

サマリー

本研究は、薛山金羅漢鎮痛コーティング剤の鎮痛および抗炎症効果を評価する統合的なアプローチを提示します。効果は面積および時間に依存し、経皮分析ではベンゾイラコニンが拡散制御放出の主要な浸透成分であることが確認されました。

要約

局所的な伝統中国医学(TCM)製剤は、局所的な治療効果をもたらすとともに全身性の副作用を軽減する可能性があるため、炎症性および痛みに関連する状態の管理に広く用いられています。しかし、多くの臨床用製剤の根底にある薬理力学的特性や経皮メカニズムは、依然として十分に解明されていません。チベットの薬剤である雪山金羅漢鎮痛コーティング剤(XJCA)は炎症性痛みに一般的に処方されていますが、適用範囲、作用期間、局所的効果と全身的効果の相対的な寄与度は体系的に評価されていません。本研究は、これらのパラメータを調査するための統合されたin vivo–in vitro方法論的枠組みを確立します。複数の補完的な動物モデルを用いて、中枢および末梢の鎮痛活性および急性炎症反応を評価し、地域、時間、局所的および全身的依存的な効果の評価を可能にしました。並行して、フランツ拡散セルシステムと超高性能液体クロマトグラフィー・タンデム質量分析法(UPLC-MS/MS)を用いて、ベンゾイラコニンとアコニチンという2つの主要アルカロイドの経皮吸収速度論を特徴付けました。XJCAは、面積および時間に有意な鎮痛および抗炎症効果を示し、適用範囲が広いほど鎮痛効果への全身的貢献が大きいと関連していました。経皮動態解析により、ベンゾイラコニンは著しく高い定常状態フラックスを示し、拡散制御放出後に樋口モデルと一致したものの、アコニチンは透過性が低く、放出プロファイルがより複雑であることが明らかになりました。これらの発見は経皮送達行動と観察された薬理力学的アウトカムを結びつけ、局所TCM製剤の評価と最適化のための構造化された枠組みを提供します。

概要

炎症と痛みは、身体が損傷や感染から防御する上で重要な役割を果たし、生理学的かつ病理的な相互に関連する反応です。しかし、変形性関節症、関節リウマチ、心的外傷後疼痛などの持続的または過剰な炎症や痛みは、患者の身体機能や精神的健康に深刻な障害をもたらす組織損傷を引き起こす可能性があります2,3。現在、炎症や痛みの臨床治療は主に非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDs)(例:ジクロフェナク、イブプロフェン)やオピオイドに依存しています。NSAIDsは抗炎症作用や鎮痛効果で広く使われていますが、経口投与は消化器系の刺激、腎障害、心血管リスクを引き起こすことが多いです。オピオイドは強力な鎮痛剤ですが、依存症、呼吸抑制、その他の重篤な副作用と関連しています5,6。その結果、より安全な代替品の臨床的ニーズが高まっています。薬剤を作用部位に直接届ける外用製剤は、これらの全身的副作用を緩和するための戦略的解決策を提供します。しかし、その有効性は薬剤が皮膚バリアを克服できるかどうかに大きく依存しており、特に大分子や脂溶性が低い患者では前臨床的結果の翻訳性を制限する要因となります。したがって、特に局所作用と最小限の全身曝露を伴う局所処置剤など、安全で効果的な代替療法の開発が薬理学の研究重点となっています。

局所用TCM製剤は炎症や痛みの治療に長い歴史があります。これらの利点には病変部位への直接作用、全身副作用の低減、薬物放出の延長が含まれます。XJCAは複数の漢方成分からなる臨床用中医学の膜形成ゲルです。中国では変形性関節症、軟部組織損傷、神経痛による痛みや炎症の緩和に広く使われています。しかし、その有効性に関する科学的証拠は限られており、適用範囲と有効性の関係、作用の時間経過、局所効果と全身効果の違いなどの主要な薬理動態的特徴は依然として不明です。これらのギャップはXJCAの合理的な臨床応用を妨げています。

経皮吸収は、局所薬の治療効果に影響を与える重要な要因です。皮膚は主要な障壁として、薬物が全身循環や局所組織への浸透を制限します15,16。XJCAにとっては、その有効成分の経皮吸収特性を理解することが、その薬理動態効果の明確化と投与形態の最適化に不可欠です。これまでのTCM製剤に関する研究では、アルカロイド(例:アコニチン誘導体)が抗炎症および鎮痛効果を持つ重要な活性成分であることが示されています(17,18)。ベンゾイラコニンとアコニチンはXJCAの主要なアルカロイドであり、その成分や経皮的挙動がXJCAの有効性に直接影響する可能性があります。しかし、これら2つの成分のXJCAにおける経皮吸収や、その動態的特性や放出機構に関する報告はありません。

この研究ギャップを埋めるため、本研究はXJCAをケーススタディとして用いて、局所TCM製剤を評価するための体系的な方法論的枠組みを開発・検証することを目指します。目的は、(1) 適用部位、治療期間、局所的および全身的薬剤投与が有効性に与える影響を分析するために設計されたin vivo薬理力学モデル、および(2)フランツ拡散セルおよびUPLC-MS/MSを用いた in vitro 経皮動態学評価による主要な活性アルカロイドの経皮吸収および放出の測定。我々は、XJCAの生体内での有効性、特にその面積および時間依存性は、その主要成分の経皮動態によって主に駆動されると仮説を立てました。in vivoの有効性パラメータを対応するin vitro動態学データに結びつけることで、経皮送達が局所TCM製剤の薬理力学にどのように影響するかのメカニズム的理解を提供します。

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プロトコル

本研究は、実験動物福祉倫理審査ガイドライン(GB/T 35892-2018)および実験動物の人道的扱いに関する指導意見に従って実施されました。すべての動物処置は成都中医薬大学の実験動物倫理委員会によって承認されました(承認番号:TCM-09-315)。

実験動物と飼育
特定の病原体フリー(SPF)昆明マウス(20~25g、オス/メス=1:1)およびSPFスプラグ・ドーリー(SD)ラット(180~200g)を用いました。動物たちは管理された環境で飼育され、12時間の明暗サイクル、23 ± 2 °Cの温度、湿度60%±5%、自由に食料と水を得られました。XJCAの鎮痛および抗炎症プロファイルを包括的に評価するため、多数のin vivoマウスモデルが用いられました。ホットプレートテストは中枢介在の痛み閾値を評価しました。ホルマリン検査は神経原性痛(第1相)と炎症性痛(第2相)を区別しました。キシレン誘発性耳水腫検査は急性抗炎症作用を評価しました。酢酸誘発のうごめき検査は内臓炎症性痛みをモデル化しました。XJCAはすぐに使える薄膜形成ゲルであることにご注意ください。申請前に追加の準備は必要ありません。

適用面積が鎮痛および抗炎症効果に与える影響
SPF昆明マウスは無作為に4つのグループ(オス/メス=1:1)に分けられました:正常対照群(NC)、XJCA小面積群(1×1 cm、1 cm2)、XJCA中面積群(1×2 cm、2 cm2)群(XJCAMAAG)、およびXJCA大面積群(1.5×2 cm, 3 cm2)群(XJCALAAG)。XJCAは0.015 g/cm² (マウス1匹あたり0.15 mL)で7日間連続で適用されました。NCグループも同様に生理食塩水を投与しました。最後の投与から120分後、ホットプレート試験とホルマリン試験を用いて鎮痛効果が評価されました。

ホットプレートテストでは、マウスを55 ± 0.5°Cに保った一定温度のホットプレートに置いて事前にスクリーニングしました。 足の撤退潜伏(PWL)を記録し、基礎PWLが5秒から30秒のマウスのみが選ばれました(n=40、オス/メス=1:1)。治療7日後、PWLは30分間隔で3回測定され、平均値が記録されました。組織損傷を防ぐために60秒の制限時間が適用されました。

ホルマリン検査(n = 40、男女 = 1:1)では、治療7日後に1%のホルマリン(1 mL/kg)を右後足に皮下注射しました。注射直後、マウスは個別の観察室に入れられました。痛みに関連する行動(舐める、持ち上げる、逃げる)は、フェーズI(0〜10分、神経性痛み)およびフェーズII(15〜30分、炎症性疼痛)で記録されました。注射が成功したことは、足の腫れが目に見えたことで確認されました。

時間依存的鎮痛および抗炎症効果の評価
120匹のSPF昆明マウスを無作為に3つのグループ(n=10個、オス/メス=1:1)に分けました。モデル対照群(MC)、XJCALAAG(1.5×2cm、3cm2)群、そしてジクロフェナクジエチルアミンエミュゲル(DDE)陽性対照群です。XJCA(0.015 g/cm、0.15 mL/マウス)およびDDE(0.016 g/cm2、0.15 mL/マウス)を7日間連続で適用し、MC群は生理食塩水を投与しました。最後の投与から2、4、6、8時間後に、キシレン誘発耳水腫検査と酢酸誘発のうねり検査の両方が実施されました。

キシレン誘発耳水腫試験では、右耳両側に30μLのキシレンが投与され(MC群は正常生理食塩水を投与)、60分後にマウスにペントバルビタールナトリウム(30 mg/kg、免疫薬)で麻酔され犠牲処置されました。次に直径8mmの耳のディスクをパンチし、計量しました。耳の浮腫度は右耳の鼓板重量から左耳の鼓板の重さを差し引いたもので計算され、浮腫抑制率は[(MC群浮腫度 - 治療群浮腫度) / MC群浮腫度]×100%と算出されました。左右の耳すびの同じ位置から直径8mmの円形耳パンチを採取し、電子天秤で耳組織を計量しました。

酢酸によるうねり試験では、0.6%の酢酸溶液(0.1 mL/10 g)を腹腔内に注射し、もがきの反応時間(後肢の伸展、腹部収縮、胴体のねじれ)が20分以内に記録されました。酢酸注射直後、マウスは個別の観察ケージに入れられました。たたくまみ抑制率は以下の式で計算されました:[(MC群のたがく時間 – 治療群のたがく時間)/MC群のたがく時間]×100%)。

局所的鎮痛効果と全身的鎮痛効果の比較
局所的に制限された鎮痛を経皮吸収および全身分布から生じる効果と切り離すため、明確な運用定義を持つ2つの投与レジメンを概念化しました。局所効果とは、薬剤が適用部位の直下または隣接する組織に局在し、循環中の薬剤の寄与がほとんどない作用を指します。一方、全身効果とは、血液に入った薬物が中心部または周辺部で作用し、適用部位から遠く離れた中心部または末梢部で作用する鎮痛を指す。私たちは、散布面積を広げることで薬剤の全身吸収が増加し、局所的な作用による鎮痛効果よりも強いという仮説を直接検証しました。これは、単位面積あたりの用量を一定に保ちつつ、治療面積を変化させることで実現しました。この設計により、曝露の空間的スケールが全身のバイオ利用能をどのように決定し、システム的に媒介された影響の寄与を定量化することが可能になります。

30匹のSPF昆明マウス(ホットプレートテストでPWLが5~30秒)を無作為に3つのグループ(n=10、オス/メス=1:1)に分けました:NC群、局所薬群(TMG)、全身薬剤群(SMG)。XJCAは0.015 g/cm²の固定用量、容量0.15 mLで7日間連続投与されました。

TMGでは、この処方は後肢皮膚の局所的な部分に適用されました。SMGでは、全身吸収の増加を模擬するために、後肢と背中の皮膚を含む複合部位に適用しつつ、単位面積あたりの用量(0.015 g/cm²)を維持しました。この設計により、SMG群に施用されたXJCAの総量がTMG群よりも比例的に多くなり、全身循環への経皮吸収の可能性が高まりました。最後の投与から120分後にホットプレートテスト(30分間隔で3回、平均値を記録)でPWLを測定しました。TMG(局所効果優勢)とSMG(局所+全身効果)を比較することで、全身薬剤分布が全体的な鎮痛に与える寄与を分析できました。

体外経皮吸収研究
研究では、有効拡散面積1.76625 cm²のフランツ拡散セルが使用されました。フランツ拡散セルは経皮的吸収を評価するためのゴールドスタンダードです。このシステムは、ドナー区画(検査用剤を含むもの)、受容体区画(生理的緩衝剤で満たされた)、そしてそれらの間に設置された切除された皮膚から構成されます。薬物分子は皮膚を通って受容体溶液に拡散し、浸透速度論を定量するために時間をかけてサンプルが収集されます。ペントバルビタールナトリウム(30 mg/kg、単位)麻酔を受けたSDラットから切除した腹部皮膚は、皮下脂肪を除去し、生理食塩水で洗浄し、生理食塩水に24時間浸けて慎重に調製しました。角質層の完全性を守ることが非常に重要です。表皮の表面を伸ばしたり、折りたたんだり、触ったりしないでください。肌の透水性は保湿状態に大きく影響されます。水和時間は再現可能な結果をもたらします。

準備された皮膚はドナーと受容体コンパートメントの間に取り付けられ、角質層はドナーコンパートメントに向かっていました。ドナー側には200μLのXJCA(生薬0.06gに相当)を受け取り、受容体区画には15mLの受容液(30%エタノール:70%PBS、超音波処理で15分間脱ガス)が充填され、32 ± 0.5°Cで350 r·min⁻1の連続磁気攪拌で維持されました。受容器は使用前に15分間超音波処理で脱ガスし、実験中の気泡発生を防ぐ必要があります。

受容体区画から1mLサンプルを2、4、6、8、10、12、20、24時間に採取し、それぞれ同じ量の予温(32°C)新鮮な受容液を補充しました。

注:拡散速度に影響を与える可能性のある温度変動を避けるために、置換溶液は同じ温度でなければなりません。採取されたサンプルは0.22μmの微細孔膜でろ過され、その後24時間以内にUPLC-MS/MSで分析されました。アコニチンの不安定性のため、採取後24時間以内に分析するか、安定剤を添加する必要があります。即時分析が難しい場合は、試料を分割して-80°Cで保存し、これらの条件下での安定性を検証してから進めてください。

UPLC-MS/MS条件
クロマトグラフィー解析は、40°Cで維持されたAgilent ZORBAX SB-C18カラム(2.1 × 100 mm、1.8 μm)を用いて行われ、流量は0.3 mL/min、注入容量は2 μLでした。移動相は、アセトニトリル(A)と0.1 mol/Lのアセテートアンモニウム溶液(0.5 mL/L含有氷河酢酸B)で構成され、勾配プログラムは以下の通りです:0–5分(26%–45% A)、5–7分(45%–74% A)、7–10.1分(74%–90% A)、10.1–12分(90% A)、12–12.1分(90%–26% A)、 12.1〜15分(26%A)です。

質量分析検出は、正イオンモードのエレクトロスプレーイオン化(ESI)源を用いて、以下の設定で実施されました:乾燥ガス温度500°C、乾燥ガス流量50L/min、ネブライザー圧力50psi、鞘ガス温度500°C、鞘ガス流量11L/min、毛細管電圧5500V、多重反応モニタリング(MRM)モードでのデータ取得。MRMの遷移およびパラメータは以下の通りに設定されました:アコニチン(m/z 646.6→586.4、滞留時間100 ms、DP 102.930 V、CE 49.810 V)およびベンゾイラコニン(m/z 604.4→105.1、滞留時間100 ms、DP 105.120 V、CE 74.270 V)。

方法検証とデータ解析
方法検証は特異性、線形性、精度、安定性、再現性の評価によって実施されました。特異性は、ブランク受容溶液、標準溶液、試料溶液を解析して、内因性物質からの干渉がないことを確認することで検証されました。線形性のために、最小二乗回帰法を用いてピーク面積と濃度をプロットして標準曲線を構築しました。精度は、ピーク面積の相対標準偏差(RSD)として表される50 ng/mLの標準溶液を用いて、日中(6回の重複)および日間(3日間で2回の重複)アッセイで評価されました。安定性は、0、2、4、6、8、12、16、18、24時間における試料溶液のピーク面積RSDを測定することで評価されました。再現性は、6つの並行サンプルからピーク面積RSDを測定することで確認されました。標準的なストック溶液は、ベンゾイラコニンとアコニチンをそれぞれ2.5 mgずつ正確に計量し、イソプロパノール:ジクロロメタン(1:1)の混合物に溶解して最終濃度25 μg/mLにしました。試験溶液として、適切な量のサンプルを遠心分離機チューブに移し、12,000 x g で高速遠心分離を5分間行った後、上清液を採取して分析しました。

各時刻における累積浸透量(Qn, ng/cm2)は以下の式で計算されました。

Qn = [(Cn × V + ΣCi × Vi) / A]

ここで:
Qn:第n回サンプリング時点の累積浸透量(ng/cm²)。
Cn:第n回サンプリング時点における受液中の薬物濃度(ng/mL)。
Ci:第i回サンプリング時点における受液中の薬物濃度(ng/mL)。
V:受容器の体積(15 mL)。
Vi:各時刻でのサンプリング体積(1 mL)。
A: フランツ拡散セルの有効拡散面積(1.76625 cm²)。

累積浸透量時間(Q-t)曲線は、 Qn を座標、時間(t, h)を横軸線としてプロットしました。 Q-t 曲線の線形部分は線形回帰法を受け、回帰方程式の傾きは定常状態経皮フラックス(Js, ng/cm2/h)として用いられました。

Q-t曲線は零位モデル(Q = kt + b)、一次モデル(ln(Qmax - Q) = -kt + lnQmax)、樋口モデル(Q = kt1/2 + b)に適合させられました。ここでQ最大値は累積浸透量、kは速度定数、bは切片です。相関係数(R2)を用いて適合度を評価し、R2が高いほど適合度が良かったことを示します。

統計解析
すべての生体内行動検査の個別動物生データと、in vitro penetreation研究の生UPLC-MS/MSクロマトグラフィーデータは、それぞれ 補足ファイル1および2として提供されています。すべての実験データは平均±標準偏差(x̄ ± SD)として提示されました。統計解析はGraphPad Prism 9.0を用いて実施されました。分散の一方向解析(ANOVA)とダネットの多重比較検定を用いてグループの違いを比較しました。 p < 0.05は統計的に有意とされました。

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結果

鎮痛および抗炎症効果の適用面積への依存
XJCAは、マウスモデルにおいて、0.03 g/cm2の固定用量で7日間連続投与後、適用面積と鎮痛・抗炎症効果に正の相関を示しました。ホットプレートテストでは、NCグループが最も短い平均PWLを示し、最も強い痛み反応を示しました。対照的に、XJCA処理群はPWLの面積依存的な延長を示し、XJCASAAG、XJCAMAAG、XJCALAAG群はいずれもNC群と比較して有意な差異を示し(図1A)、広い施布部位が鎮痛効果を高めることを裏付けました。

ホルマリン検査では一貫した所見が観察され、神経性(第I相、0~10分)と炎症性(第II相、15~30分)の痛みを区別します (図1B,C;補足表1)。NCグループは、痛みを伴う行動(舐める、...

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ディスカッション

炎症や痛みは、複数のシグナル伝達経路を含んだ複雑な病理学的プロセスです。外用製剤は病変に正確に作用し、全身性副反応を最小限に抑えられるため、ますます好まれています(21,22)。本研究は、XJCAを実証例として用いて、局所TCM製剤を評価するための体系的な方法論的枠組みを確立し検証することに成功しました。戦略的に設計されたin vivo動物モデルと定量的なin vitro経皮分析を組み合わせた統合アプローチは、in vivoの有効性が主に主要成分の経皮動態によって駆動されるという仮説の検証に効果的であることが証明されました。

この方法論的枠組みは、信頼性と再現性のために特に注意を払うべき手続き的ステップに依存しています。まず、フランツ細胞研究のために皮膚を準備する際には、角質層の完全性を維持することが極めて重要です。この障壁層への損傷は人工的に浸透を増加させ、誤った磁束計算を引き起こします。次に、ス...

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開示事項

著者には利益相反を主張するものはありません。

謝辞

本研究は山東省台山学者プログラム(tsqn20250730)、四川大学企業(チベットロディオラ製薬控股有限公司)の支援を受けました。協力プロジェクト(24H0764、24H1043)および山東中医薬大学の辺楽学者プログラムに参加しました。

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材料

この記事で使用された材料の一覧
名前会社カタログ番号コメント
0.22 & μ;mマイクロプオラス膜フィルターミリポーアシグマ、マサチューセッツ州バーリントン、アメリカ合衆国GSWP04700
酢酸CNWテクノロジーズGmbHN3800060クロマトグラフィーグレード
アセトニトリルメルク KGaAI1241129242質量分析等級
アコニチン成都黎明製薬技術有限公司DSTDW00060220mg、そしてge;純度98%です
アジレント ZORBAX SB-C18 カラムアジレント2.1 & times;100mm、1.8 & mu;m
酢酸アンモニウム一般試薬P1492146分析等級
ベンゾイラコニン成都黎明製薬技術有限公司DSTDB00550220mg、そしてge;純度98%です
ジクロロメタンCINCケミカル株式会社P3048495分析等級
ジクロフェナク・ジエチルアミン・エミュルゲル(DDE)ノバルティス製薬北京有限公司H20020176
ホルマリン溶液シノファーム化学試薬株式会社10010061
フランツ拡散セル深圳瑞拓分析機器有限公司RT806
GraphPad Prism 9.0 ソフトウェアグラフパッド・ソフトウェア株式会社バージョン9.0
イソプロパノール一般試薬0530240601Dクロマトグラフィーグレード
生理食塩水シノファーム化学試薬株式会社SY15931
ペントバルビタールナトリウムシグマ・オルドリッチ、ミズーリ州セントルイス、アメリカ合衆国P3761
浄水広州ワトソン食品飲料有限公司バッチ番号20240717C
SPF昆明マウス成都エンスウェルバイオテクノロジー有限公司免許:SYXK(四川省)2019-049
SPFスプラグ・ドーリーネズミ北京スピフバイオテクノロジー有限公司免許:SYXK(北京)2024-0010
UPLC-MS/MSシステムアジレント・テクノロジーズ、カリフォルニア州サンタクララ、アメリカ合衆国アジレント1260インフィニティ
雪山金羅寒鎮痛コーティング剤(XJCA)チベット製薬株式会社Z20010095
キシレンシノファーム化学試薬株式会社10023418

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