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方法論記事

早産の子羊の肺高血圧症評価のための心臓カテーテル治療

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DOI:

10.3791/70620

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2026年5月8日

 ,  ,  ,  ,  , 
1Division of Neonatology, Department of Pediatrics, University of Utah

* These authors contributed equally

この記事について

サマリー

ここでは、進行中の気管支肺疾患形成症関連肺高血圧症の早産ラムモデルにおいて、心臓カテーテルによる肺高血圧症を評価するプロトコルを提示します。この方法は、平均肺動脈および肺毛細血管ウェッジ圧の直接測定と肺血管抵抗の計算を可能にします。

要約

気管支肺形成不全と肺高血圧症(BPD-PH)は、早産の壊滅的な合併症であり、罹患率や死亡率の増加と関連しています。早産は正常な肺や血管の発達を妨げ、人工呼吸や酸素療法などの出生後の曝露は肺や肺の血管の成長をさらに妨げ、BPD-PHの発症に寄与します。BPDの進行型早産子羊モデルでは、子羊は早産のまま最大21日間機械的人工呼吸で分娩され、肺の発達の中断や人工呼吸、酸化ストレスによる損傷を組み込み、BPD-PHの重要な特徴を再現します。

心臓カテーテル治療プロトコルの目的は、早産児および出産期の新生児子羊の肺血行動態を直接評価することです。ラムは検査中ずっと挿管され、機械的換気され、鎮静されます。心臓カテーテル挿入時に、スワン・ガンツカテーテルは外頸静脈を通って上大静脈へと進出し、さらに右心房、右心室、主肺動脈を通過します。キャザー位置は、右心室を通過する際に得られる特徴的な圧力波形の同定によって確認されます。平均肺動脈圧および肺毛細血管ウェッジ圧は圧力伝達によって測定され、心拍出量は熱希釈によって決定され、肺血管抵抗の計算が可能になります。

このプロトコルは、ヒト新生児の臨床心カテーテル検査時に得られたものと同等の肺血行動態の再現性測定を提供します。肺血管圧と抵抗の直接評価を可能にすることで、この方法はBPD-PH治療法のメカニズム評価における早産ラムモデルの翻訳的有用性を高めます。

概要

気管支肺形成不全(BPD)は、妊娠28週未満で生まれた早産児の最大45%に発症し、アメリカ合衆国では増加傾向にあり、肺高血圧症(PH, BPD-PH)1,2,3で合併症を引き起こすことがあります。慢性心肺疾患の過程は、正常な肺の成熟が早産によって中断され、機械的換気や酸化ストレスによる出生後の損傷によって悪化します。継続的な肺損傷は肺血管の再構築とPH4,5の発症を引き起こします。

小児PHは、生後3か月の>子どもにおける平均肺動脈圧(mPAP)≥20 mmHg)と定義されます。肺血管抵抗(PVR)指数も>3ウッドユニット(WU)×m²、肺毛細血管ウェッジ圧(PCWP)<15 mmHgであれば、患者はBPD-PH6の文脈で肺血管疾患に二次的と推定される前毛細血管PHと定義されます。 肺血管抵抗は、心臓カテーテル治療中に得られた血行動態測定から計算されます。

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BPD-PHの発症率はBPDの重症度に上昇し、重度BPDの乳児の25〜41%に発症します。BPD-PHは、著しい罹患率および死亡率の増加と関連しています。メタアナリシスでは、BPDの死亡率は4.4–6.4であり、BPDおよび重度で持続的なPHを持つ新生児の死亡率は40–47%と報告されています。BPD-PHはまた、入院期間の延長、家庭用酸素の必要性の増加、気管切開のリスク増加、神経発達障害の発生率増加を引き起こします(7,10,11)。

BPD-PHに関連する高い罹患率と死亡率を考慮すると、正確なPH評価はリスク階層化、モニタリング、治療管理の参考にし、臨床試験候補の最適選定を促進して転帰を改善するために不可欠です。心エコーはPHの初期スクリーニングによく用いられますが、右心カテーテル挿入は新生児を含むすべての年齢層でPH診断のゴールドスタンダードであり、mPAP、PCWP、CO12の直接測定が可能です。心臓カテーテル検査はPVRを正確かつ正確に決定するため、特にpH12,13の治療薬を試験する大型動物モデルにおいて臨床およびトランスレーショナル研究に組み込むことが不可欠です。

早産ラムモデルは、進化するBPD-PHの大型動物モデルであり、疾患メカニズムの理解を深め、新規治療法の検証に用いられます14。早産の子羊は、産前ステロイド曝露後の帝王切開により、後期管から早期の嚢状発育段階(妊娠約24〜28週に相当)に産出されます。子羊は新生児ガイドラインに基づく標準化された技術で挿管・蘇生されます。新生児集中治療室では、外因性界面活性剤、カフェイン、早期経口栄養(静脈内(IV)デキストロースに加えて)が標準的なケアを受けています。このモデルを用いた先行研究では、早産児に用いられる生理的標的と同様の生理的標的を用いた21日間の人工呼吸後、肺血管圧および死後の肺組織学の測定により、PVRの上昇、肺胞の単純化、その他の組織学的変化がBPD-PHの進化に一致することが示されました15,16.しかし、それ以前のアプローチでは、サーミスターワイヤーとカテーテルを肺幹に直接挿入する開胸術が行われており、これ自体がBPD-PHの発症に寄与した可能性があります。

ここでは、外頸静脈を通じた右心カテーテル挿入のより侵襲の少ないプロトコルを説明し、肺血行動態を直接測定し、早産児および出産期の新生児子羊のPVRを計算します。この技術は、ヒト新生児の臨床心カテーテル検査時に得られた測定値と同等の肺血管圧およびCOの再現性を提供します。このプロトコルは、BPD-PHにおける機構的研究および前臨床治療試験における早産ラムモデルの翻訳的有用性を向上させます。

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プロトコル

すべての実験手順は、ユタ大学施設動物ケア・利用委員会の動物取り扱いおよび訓練基準に準拠して事前承認され、実施されました。

1. ポジション設定

  1. 子羊をスリングに伏せて固定し、以前に設置した血管アクセス(臍または頸静脈中心静脈カテーテル)が機能しているか確認します。
  2. 鎮静時にはデキスメデトミジンの点滴を0.2〜1.0 mcg/kg/hに維持し、所望の鎮静深度を得るために点滴速度を調整します。
  3. 必要に応じて、ペントバルビタール(1 mg/kg/用量 IV プッシュ)およびブプレノルフィン(5 μg/kg/用量 IV プッシュ)で、より速効の鎮静と鎮痛を投与します。
  4. 右または左の首を外頸静脈の上で剃り、1%リドカイン0.5mLを皮下注射します。ベタジンとアルコールを交互に使うスクラブで消毒してください。
  5. 滅菌手袋と適切な個人用防護具を着用してください。使用後は、すべての針やその他の鋭利品は、承認された鋭利な容器にすぐに保管してください。
  6. 2%ヘパリン化生理食塩水でスワン・ガンツカテーテルを準備し、遠位ポートを圧力トランスデューサーに接続してLabChartで連続記録します。
  7. 圧力トランスデューサーをゼロにしてください。
  8. 検査中は酸素飽和度(SpO2)、動脈血圧、心拍数を常にモニターしてください。バイタルサインが安定するまで手技を中止するか、Sp100回の呼吸、または動脈血圧が事前ベースラインから>15%低下した場合は処置を中止してください。

2. カテーテル導入と進行

  1. 11番刃を使って外頸静脈の上に1cmの切開を入れ、血管を露出させます。
  2. 外頸静脈を切り離し、静脈の下に3.0シルク縫合糸を通して隔離します。この縫合糸を使って、カテーテル挿入時に出血時に血管の近位制御を維持します。
  3. 18G、2.5インチの針を容器に挿入します。
  4. セルディンガー技法でガイドワイヤーを針に通します。
  5. ヘパリン化生理食塩水を充填した6 Frイントロデューサーをガイドワイヤーの上で容器内に差し込みます。
  6. イントロデューサーがそのままのままガイドワイヤーを外してください。
  7. 導入部を縫合し、約3.0cmから3.5cmの深さで血管内で固定し、事前に置いたシルクタイを用います。
  8. 吸入剤からの血液の吸引で血液の戻りを確認し、その後ヘパリン化生理食塩水で導入剤を洗浄します。
  9. 事前に準備されたスワン・ガンツカテーテルを導入管に通し、トランスデュースされた圧力波形を監視しながら徐々に前進させます。
    注意:カテーテルを導入する前にトランスデューサーのレベリングとゼロ調整を何度も確認してください。トランスデューサーのレベリングにおける小さな誤差が、肺動脈圧、PCWP、mPAP、PVRに影響を与えることがあります。1〜2cmのレベリング誤差でも結果に大きな影響を与えることがあります。

3. 血圧と心拍出量(CO)の測定

  1. スワン・ガンツカテーテルを前進させ、典型的な静脈圧トレーシングが右心房圧トレーシングに置き換えられるまで続けます(図1)。右心房圧は通常ゼロには達しません(ただし重度の低血容量症ではゼロになることがあります)。変換された圧力を記録してください。
  2. スワン・ガンツカテーテルをさらに進め、典型的な右心室(腹室)圧力トレーシングが見られるまで(図1)。右心室圧がゼロになるのを観察してください。変換された圧力を記録してください。
    注意:カテーテル先端の動きによるカテーテルウィップアーティファクトは、血流に伴う不自然な収縮期スパイクを引き起こすことがあります。
  3. スワン・ガンツカテーテルをゆっくりと前進させ、肺動脈トレーシングが得られます。肺動脈圧(動脈圧)がゼロに達しないことに注目してください。変換された圧力を記録してください。
    注意:カテーテルを肺動脈に進めるのが困難な場合は、カテーテルの先端が肺弁に向かって動くように一時的にバルーンを膨らませることがあります。もう一つのトラブルシューティング方法は、動物の位置を変えることです。チューブのキンクによって波形の過減衰が生じ、誤った低圧の読み取り値が生じることがあります。
  4. カテーテルをさらに前進させ、バルーンを膨らませて血管壁にくさびを作り、PCWPの測定を可能にします。波形が確定したら、バルーン膨張を最大10秒に制限してください。
    注意:バルーンインフレは抵抗感を伴うべきです。抵抗が認められない場合は、風船が破裂して追加の空気が入っていない可能性を考慮してください。
  5. 心拍出量は熱希釈で測定し、心拍出量計の指示を参照します(正確な手順はモデルによって若干異なる場合があります)。
    1. 心拍出装置をスワン・ガンツカテーテルのポートに接続してください。
    2. サーミスタケーブルを氷水の入った容器に入れます。
    3. カテーテルモデルに基づく適切な計算定数を入力し、注入温度を入力して心拍出量を計算します。
    4. 5mLの注射器を8本、0.9%の生理食塩水を入れて氷水に入れます。
    5. 3〜5mL(使用しているスワン・ガンツカテーテルのモデルによります)をカテーテルから冷たく注入(0–5°C)します。
    6. 機械からの心拍出量を記録してください。
    7. 心拍出装置の指示に従って、コールド注射を5〜6回繰り返します。
  6. 風船を空気抜きにして、スワン・ガンツカテーテルを抜いてください。もし最終日に心臓カテーテルが行われない場合は、導入器を除去し、3.0シルク縫合糸で外頸静脈を結紮します。合併症がないか動物を監視してください。

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結果

右心房、右心室、肺動脈、肺毛細血管ウェッジ部位からの予想される圧力トレースは 図1に示されています。中心静脈に入ると、圧力トレーシングは非常に低圧の波形(写真にはない)を示すはずです。呼吸器の変動が見られることがあります。動脈トレーシングに特徴的な鋭い上向きストロークは見られないはずです。右心房に入ると、波形は組織的でリズミカルになり、1サイクルごとに2つの小さなピーク(心房収縮を伴う「a」波と心房が満たされる「v」波)が現れます。右心室に入ると、収縮期血圧が急激に上昇します。波形は高く、急な上昇ストローク、狭い収縮期の急激な低下(拡張期に)ほぼゼロに近づくように見えます。ディクロティックなノッチは存在しないはずです。肺動脈では、この波形は右心室と同様の収縮期圧力、右心室に比べて拡張期圧が高いこと、そして肺弁閉鎖を示す特徴的な二圧切痕によって特徴づけられます。バルーンが膨らんだときに適切な肺毛細血管ウェッジ位置であれば、動脈波形は消え、圧力は低振幅の動脈型トレースに低下します。平均圧は左心房圧を反射し、「a」波...

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ディスカッション

心臓カテーテル検査は、進化するBPD-PHの早産ラムモデルにおけるmPAPの直接測定とCOの計算を提供します。この手技は技術的で専門的な機器を必要としますが、正確かつ再現性の高い測定を提供しているため、人間における診断手法として推奨され、臨床試験の評価項目として優れています。早産ラムモデルで心臓カテーテル術を行う場合、手順の重要なステップは、カテーテルを右心への成功させ、圧力測定時のカテーテル位置の正確な評価、トランスデューサーの慎重なゼロ調整、そしてPCWP測定のための適切なバルーンの配置と膨張です。

カテーテルを入口部位(外頸静脈)から右心へ進めるのは、個々の解剖学的差異により困難な場合があります。カテーテルは時に奇状静脈、内乳静脈、または対側の頭腕静脈に優先的に入ることがあります。カテーテルを内頸静脈(羊ではかなり小さい)ではなく外頸静脈から挿入することで、カテーテルが同側鎖骨下静脈に入る可能性を避けられます。カテーテルの位置異常の手がかりには、カテーテルの進行不能、異常な圧力トレース、そして血圧の上昇が含ま...

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開示事項

著者側には開示すべき利益相反はありません。

謝辞

ユタ大学の多くの学部生がラムの取り扱いを支援し、これらの研究を可能にしてくださったことに感謝します。また、ユタ大学小児科の皆様にも、当研究所への継続的な支援に感謝いたします。

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材料

```html
この記事で使用された材料の一覧
名前会社カタログ番号コメント
0.45% Sodium Chloride Injection USPBaxter2B1313
3-Way Stopcock w/ Swivel Male Luer LockMedexMX5311L
48 in (121.9 cm) Extension SetMedexMX048
5 mL SyringeTerumoSS-05L
Bridge AmpADInstrumentsFE221/CS
CONTINU-FLO Solution Set with CONTROL-A-FLOW RegulatorBaxter2C6895
DB9M - DB9F Cable (400 mm)ADInstrumentsMLAC02
DIN(8) to MLT0699 or MLT0670 Cable (3.9 m)ADInstrumentsMLAC06
Disposable BP Transducer (Stopcock)ADInstrumentsMLT0670
Injectate Temperature ProbeEdwards Lifesciences9850A
LabChart 8.1.30 for WindowsADInstrumentsPro Upgrade
Patient CCO CableEdwards Lifesciences70CC2
Percutaneous Sheath Introducer Kit with Integral Hemostasis Valve/Side Port for use with 4 - 6 Fr. CathetersArrowAK-09601
Power Lab CADInstrumentsPLC01
Swan-Ganz True Size Thermodilution CatheterEdwards Lifesciences132F56 Fr, 10 cm, Ballon Volume 0.7 mL
Vigilance II MonitorEdwards LifesciencesVIG2
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参考文献

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