研究記事

ベンゾ[a]ピレンとリウマチ関節炎:統合計算的調査

DOI：

10.3791/70636

⸱

2026年5月26日

 ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  , 
1Beijing University of Chinese Medicine, 2Department of Traditional Chinese Medicine Rheumatology, China-Japan Friendship Hospital, 3Third Affiliated Hospital of Beijing University of Chinese Medicine, 4Department of Rheumatology, Beijing Hospital of Traditional Chinese Medicine

この記事について

サマリー

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

本研究では、ベンゾ[a]ピレン曝露と関節リウマチの関連を体系的に調査するために、統合計算毒性学的アプローチを用いています。分析では5つのコアターゲット遺伝子が特定され、主要な免疫経路における富集が明らかになり、安定したBaPタンパク質結合が検証され、環境汚染物質誘発性関節リウマチ(RA)の分子メカニズムの可能性を明らかにしました。

要約

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

多環芳香族炭化水素(PAHs)は、広く存在する環境汚染物質であり、RAの病因に寄与する重要な環境要因と考えられています。PAHの主要成分であるベンゾ[a]ピレン(BaP)はRA発症と関連している可能性があります。しかし、その根本的な毒性メカニズムはまだ完全に解明されていません。本研究では、ネットワーク毒性学、機械学習、分子ドッキングを統合したアプローチを用いて、この知識ギャップを体系的に解決しました。当初、BaPの分子構造に基づくネットワーク毒性学解析が行われました。複数のデータベースから標的情報を統合・スクリーニングすることで、最終的に15の潜在的なRA関連標的遺伝子が特定され、それらの相互作用ネットワークが構築されました。GOおよびKEGGの濃縮解析により、これらの遺伝子は白血球移動や免疫細胞シグナル伝達などの生物学的プロセスにおいて有意に富集しており、NF-κBおよびT細胞の受容体シグナル伝達経路などと関連していることが明らかになりました。その後、STRINGデータベースとCytoscapeソフトウェアを用いたトポロジー解析により、5つのコア遺伝子(LCK、ZAP70、ITK、GZMA、ITGAL)が選別され、その重要性は機械学習によってさらに検証されました。分子ドッキングおよび分子動力学シミュレーションの結果、BaPはこれらの標的遺伝子のタンパク質産物に対して強い結合親和性を示し、立体構造的に安定な複合体を形成することが示されました。まとめると、本研究は統合計算的アプローチを用いて、BaPがRA発症に寄与する可能性のあるメカニズムを明らかにし、環境汚染物質に関連するRAの予防と治療に関する将来の研究の理論的基盤を提供します。

概要

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

RAは慢性滑膜炎とパンヌスの形成を特徴とする一般的な自己免疫疾患であり、軟骨の進行性破壊と骨の侵食を引き起こします。これらの病理学的変化は関節機能障害、病理的骨折のリスク増加、最終的には障害を引き起こし、影響を受けた個人の生活の質を著しく損なう1.RAの病因は完全には解明されていませんが、その病因は一般的に遺伝的要因(例:HLA-DR4およびHLA-DR1遺伝子サブタイプ)と環境要因(例:喫煙、飲酒、エプスタイン・バーウイルス感染、大気汚染曝露)の複合的な影響に起因するとされています2。疫学的研究により、大気汚染によるPAHsとRA発症リスク3の増加との間に有意な関連があることが示されています。

PAHは石炭、石油、天然ガス、タバコなどの物質の不完全燃焼から発生する一般的な大気汚染物質であり、RAの病因の重要な環境媒介因子と考えられています。免疫細胞内のアリール炭化水素受容体(AHR)複合体に結合し、核局在シグナルの露呈と、その結果リガンド–AHR複合体の核への転座を引き起こします。RAの病因の文脈では、PAH結合したAHRは相互に連結した経路を通じて免疫調節障害を駆動する中央環境センサーとして機能します。活性化時にAHRはARNTと異質二体を形成し、CYP遺伝子発現を調節して炎症カスケードを開始します。このAHR活性化は同時に炎症促進T細胞と調節性T細胞のバランスを崩し、一方でAHR/Jag1/Notchシグナル伝達軸を刺激し、Th17細胞のサイトカイン放出5を増加させます。一方、AHRはGOT1プロモーターに直接結合してGOT1発現をアップレギュレートし、FOXP3遺伝子座の過剰メチル化を誘導し、Treg分化を抑制します。その結果として生じるTh17/Tregの不均衡は炎症を促進する環境を有利にします。さらに、AHR活性化はCCR8発現やIL-4、IL-13などのサイトカインを増加させることでTh2型応答をさらに増幅し、これらは滑膜炎症と組織損傷を共同で持続させます7。したがって、AHR活性化は環境PAH曝露とTh17/Treg/Th2の調節異常を結びつけるハブとなり、遺伝子型、環境要因、RA病理との間に機構的な架け橋を築きます。

大気中ではPAHは複雑な混合物として存在し、BaPが重要な構成要素です。ヒトマクロファージでは、BaPはAHRとCXCL8プロモーターの結合を促進することでCXCL8(IL-8)産生を誘導し、その後好中球の化学安定因子8の発現を誘導します。さらに、BaPはRA患者の線維芽細胞様滑膜球(FLS)におけるスラッグ発現を用量依存的に上調調節し、関節炎の進行を悪化させる9。野生型マウスでは、BaPはCYP1A1酵素活性を誘導することで核因子κBリガンド(RANKL)媒介の破骨細胞(OC)活性化因子を促進し、最終的に骨の喪失を引き起こします。しかし、RAの発症機序におけるBaP毒性の役割の正確なメカニズムは依然として明らかになっていません。我々は、BaPが主要な免疫関連標的タンパク質と直接相互作用し、T細胞活性化、Th17/Tregバランス、炎症性サイトカイン産生に関わる複数のシグナル伝達経路を妨害することでRAの病因を促進すると仮説を立て、環境BaP曝露と滑膜炎症および関節破壊を結びつけていると仮説を立てています。ネットワーク毒性学は、BaPが複数の免疫関連標的および交差経路に作用する可能性が高いため、従来の単一経路実験法よりも本研究により適しています。従来の実験的アプローチが通常、1つの経路や複数の標的を調査するのに対し、ネットワーク毒性学は多標的相互作用とシステム的影響を包括的に見ることができますが、その予測はデータベースに依存し、実験的検証が必要です。

RAにおけるBaPの役割に関する既存の研究は、主に単一経路や線形機構的記述に限られており、多標的・多層ネットワークの調節特性の統合解析は不足しています。RAにおけるBaPの役割に関する既存の研究は、主に単一経路や線形機構的記述に限られており、多標的・多層ネットワークの調節特性の統合解析は不足しています。したがって、BaP曝露とRAの病因との複雑な関連を解明するためには、ネットワーク毒性学のような包括的なアプローチが必要です。それにもかかわらず、環境汚染物質誘発性疾患に関するネットワーク毒性学研究は稀です。本研究の新規性は、ネットワーク毒性学、機械学習、分子ドッキングを統合し、単一の経路や孤立標的に焦点を当てるのではなく、BaP介在性関節リウマチの病因を体系的に調査している点にあります。この技術は、トポロジー解析と機械学習を組み合わせて主要なハブ遺伝子を特定し、初めてBaPと各コア遺伝子の生成物間の結合モードと熱力学的安定性の分子レベルで検証を提供します。BaPがRAの発生と発症を促進する可能性のある分子メカニズムを体系的に特定することで、本計算研究はRAの環境的トリガーの理解と標的治療戦略の開発に理論的基盤を提供することを目指します。従来の単一経路解析と比較して、この統合的アプローチにより多標的相互作用の体系的評価が可能となり、複雑な環境疾患メカニズムの研究においてより広範な応用が可能です。ただし、我々の手法は交差解析や位相解析を通じて高信頼度ハブ遺伝子を優先しており、選択閾値を同時に満たさない生物学的に関連性の高い候補遺伝子を誤って除外してしまう可能性があることに注意が必要です。今後の研究では、予測ターゲットの集合に機械学習を適用したり、他のオミクスデータの統合やターゲットを絞った実験検証など、補完的な戦略を模索し、さらなる研究結果の確認と拡張が期待されます。

アクセスが制限されています。このコンテンツを表示するにはログインするか、トライアルを開始してください。

プロトコル

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

倫理声明
この研究は、直接的に人間の参加者や動物を対象としたものではありませんでした。

BaPターゲット取得
BaPは複数のデータベースからデータを統合することが特徴でした。PubChemデータベース(https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/)は「Benzo[a]pyrene」というキーワードでクエリされ、その化学構造と標準的な2D構造が得られました(SMILES文字列:C1=CC=C2C3=C4C(=CC2=C1)C=CC5=C4C(=CC=C5)C=C3)14。潜在的なBaPターゲットはChEMBL(https://www.ebi.ac.uk/chembl/)、SEA(https://sea.bkslab.org/)、およびPharmMapper(http://lilab-ecust.cn/pharmmapper)データベース15、16、17から取得されました。予測されたすべての標的はホモ・サピエンスのプロテオームに限定されていました。予測されるBaPターゲット(n=474)の完全なリストは 補足表S1に掲載されています。分析ワークフロー全体は 図1に示されています。

figure-protocol-1
図1。本論文におけるデータセット解析のフローチャートで、データ取得、前処理、差分式解析、ネットワーク構築、検証ステップを含む全体のワークフローを示しています。この図の拡大版はこちらをクリックしてご覧ください。

RA関連ターゲットの取得
本研究では、NCBI遺伝子発現オムニバス(GEO)データベース https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gds/ から5つのRAデータセットを取得し、キーワード「Rheumatoid arthritis」および「Homo sapiens」を用いて取得しました18。データセットサイズおよび実験設計に基づくと、GSE77298(RA:16サンプル;対照群:7サンプル)、GSE1919(RA:5サンプル;対照:5サンプル)、およびGSE55235(RA:10サンプル;対照群:10サンプル)は差異発現遺伝子(DEG)を特定するための訓練セットを形成し、GSE12021(RA:24サンプル;対照群:13サンプル)およびGSE55457(RA:13サンプル;制御:10サンプル)が検証セットとして機能しました。プラットフォーム、サンプル、GSE系列など、これらのデータセットの詳細は 表1に記載されています。

データはGEO2Rオンラインツールを用いて標準化され、log2変換された式行列を生成して後続解析を行いました。異なる実験バッチからの干渉を排除するため、SVAパッケージのComBat関数を用いてパラメトリック経験的ベイズフレームワークに基づくデータセット間の系統的バイアスを修正しました。その後、補正効果を検証するために主成分解析(PCA)を用い、バッチ間サンプルクラスタリングが著しく改善され、バッチ効果の効果的な除去が確認されました。統合・補正されたデータ行列は、その後の微分解析に使用されました。

GSEシリーズサンプルプラットフォームグループ
GSE7729816 RAと7 コントロールGPL570訓練コホート
GSE19195 RAと5 コントロールGPL91訓練コホート
GSE5523510 RAと10 コントロールGPL96訓練コホート
GSE1202124 RAと13 コントロールGPL96検証コホート
GSE5545713 RAと10 コントロールGPL9検証コホート

表1:本研究で使用された5つのGEOデータセットのまとめ。
表は各データセットのGEO登録番号(GSE系列)、サンプル組成(関節リウマチ患者数および健康対照群)、プラットフォーム識別子(GPL)、およびトレーニングコホートまたは検証コホートへの割り当てを提供します。

加重遺伝子共発現ネットワーク解析(WGCNA)
WGCNAはRA19に関連するDEGsの共発現ネットワーク特性を評価するために用いられました。バッチ効果補正された発現マトリックスに基づき、まずデータ前処理が行われました。標準偏差が0.5未満の低分散遺伝子を除去し、良好なサンプルと遺伝子を評価する関数を用いてサンプルおよび遺伝子の質を評価しました。その後、階層的クラスタリングを用いて外れ値サンプルを特定し除去しました。重み付き共発現ネットワークを構築するために、ソフトしきい値の体系的評価関数を用いて、1から20までのソフトしきい値の値を体系的に評価しました。べき乗=12が最適なソフトスレッショルド(スケールフリートポロジーフィット指数R2=0.90)として選ばれ、ネットワークトポロジーがスケールフリー基準に準拠していることを保証しました。このべき乗値に基づいて隣接行列が構築され、トポロジカルオーバーラップ行列(TOM)が計算されました。遺伝子は階層的にクラスタリングされ、動的木切りアルゴリズムを用いて初期の遺伝子モジュールを特定しました。その後、同様のモジュールがモジュール固有遺伝子のクラスタリングを通じて統合され、堅牢な遺伝子モジュールネットワークが形成されました。すべての解析は、ネットワーク構築の信頼性と再現性を確保するため、重み付き共発現ネットワーク解析用の専用Rパッケージで実施されました。DEGs/WGCNAハブ遺伝子と予測されるBaPターゲットの交差点を解析し、RAの病因に関連したBaPのコアターゲットを特定し、これらはベン図ソフトウェアを用いて可視化されました。

RAの病因に関連するBaP関連標的の同定
Rパッケージを用いたベン図解析を行い、RAの病因と重複するBaPの標的を特定しました。これらはSTRINGデータベースにインポートされ、タンパク質間相互作用(PPI)ネットワークを構築し、種は「ホモ・サピエンス」に設定され、相互作用信頼度スコアは>0.7に設定して高いネットワーク信頼性を保ちました。この閾値は、生物学的に関連性の高い相互作用の保持と、通常低い信頼度スコアに関連する偽陽性を最小限に抑えるSTRINGデータベースにおける「高い信頼度」レベルに対応するため選ばれました。ネットワーク毒性学研究では、強健かつ再現性の高いタンパク質関連を優先するために、>0.7のカットオフが広く採用されています。得られたTSVファイルはタンパク質-タンパク質相互作用データベース(STRING)からダウンロードされ、ネットワーク可視化ソフトウェア(Cytoscape)にインポートされネットワーク可視化されました。ネットワーク内のコアタンパク質は、CytoHubbaプラグインのDegreeアルゴリズムによって生成されたランキング結果に基づいて同定され、その後の解析に使用されました。

KEGGおよびGO濃縮解析
BaP調節およびRAの病因に関連する遺伝子の略称は、「org.」を用いてEntrez IDに変換されました。RのHs.eg.db」注釈パッケージ。その後、clusterProfilerツールを用いてKEGG経路濃縮解析を行い、有意の閾値を0.05に設定しました。一方、GO機能注釈は生物学的プロセス(BP)、細胞成分(CC)、分子機能(MF)の3つの主要なカテゴリをカバーし、エンリッチGO関数を用いてP値とq値のカットオフを0.05に設定して実施されました。なお、この探索的解析の主な目的は、関連する生物学的経路や機能的項の発見を最大化し、将来の実験検証のためのより広範な検証可能な仮説群を生成することにあり、多重試験補正は適用されませんでした。最後に、エンリッチプロットパッケージのバープロットおよびドットプロット関数を用いて濃縮解析結果をグラフィカルに表示しました。

機械学習に基づくコア遺伝子の検証
BaPおよびRAに関連するコア遺伝子の予測能力を評価し、モデルの透明性を維持するために、体系的な機械学習ワークフローを実装しました。選ばれたコア遺伝子の発現プロファイルを用いて、11種類の異なる機械学習アルゴリズムで予測モデルを構築しました:ラッソ回帰(LR)、サポートベクターマシン(SVM)、ランダムフォレスト(RF)、glmBoost、ステップワイズ一般化線形モデル(GLM)、リッジ回帰、弾性ネット(Enet)、勾配ブースティングマシン(GBM)、線形判別解析(LDA)、極限勾配ブースティング(XGBoost)、そしてナイーブベイズです。ハイパーパラメータは5重クロス検証によって最適化され、階層化されたサンプリングを用いてデータを訓練セットと内部検証セットに分割しました。固定されたランダムシード(set.seed(123))は、機械学習ワークフロー全体で使用され、データ分割、クロスバリデーションフォールド、モデルトレーニングの再現性を確保しました。各アルゴリズムの主要なハイパーパラメータは 補足表S2に記載されています。モデルの性能は、曲線下面積(AUC)、精度、F1スコアなど複数の指標を用いて評価されました。単一モデルアプローチに内在する限界に対処するため、最も性能の高いベースモデルからの予測を統合したスタッキングアンサンブル戦略を適用しました。多くの機械学習モデルが「ブラックボックス」であることを認識し、各遺伝子の予測への寄与を定量化するためにSHapley加法説明(SHAP)アルゴリズムを用いました。SHAP値の大きさと方向は、分類決定における遺伝子の重要性を解釈するために用いられ、その結果、モデル出力の解釈性が向上しました。

コアターゲットを持つBaPの分子ドッキング
BaPとコア遺伝子産物間の結合特性を調べるために、分子ドッキングシミュレーションを実施しました。BaP(リガンド)の三次元構造はPubChemデータベースからSDF形式で取得されました。コアターゲットに対応するタンパク質構造は、UCSBプロテインデータバンク(https://www.rcsb.org/)からPDB形式で取得され、UniProt識別子に従って選択され、共結晶配位子または高分解能座標を含む構造が優先されます。ドッキング前に、PyMolを用いてタンパク質の調製が行われ、水分子、共結晶配位子、イオンなどの非タンパク質成分が除去され、干渉を防ぐために21。元のPDB構造に共結晶化リガンドを持つタンパク質では、結合リガンドの原子座標を用いて活性部位中心が定義されました。共結晶リガンドを持たないタンパク質では、文献で報告された触媒活性または阻害剤結合に重要な主要残基の座標に基づいて活性部位中心が決定されました。ドッキンググリッドは定義されたアクティブサイト座標を中心に配置され、各ターゲットには25×25×25Åの立方体ボックスが適用されていました。この標準的な25 Åボックスサイズにより、各アクティブサイトをカバーしつつ、リガンドサンプリングに十分な余裕を確保しつつ、過剰な計算コストを回避します。すべてのドッキング計算はAutoDock Vina(バージョン1.2.5)で実行されました。最も有利なVinaスコアを示す構造が代表的な結合モードとして選ばれ、対応する結合エネルギーが記録されました。三次元結合ポーズはPyMol(バージョン2.5.7)を用いて生成され、Discovery Studio(バージョン2021)で二次元相互作用図が作成され、水素結合や疎水性接触を含む主要な相互作用を可視化しました。

分子動力学シミュレーション
分子動力学シミュレーションはGromacs 2025.3を用いて実施され、ドッキング由来の錯体を開始構造として使用しました。タンパク質原子はAMBER14SB力場でモデル化され、水分子はTIP3Pモデルで表現されました。各タンパク質-リガンド複合体は立方体水ボックス内で溶け止められ、タンパク質表面とボックス境界間の最小距離は1nmでした。システムの電気中性を達成するために、必要に応じてナトリウムまたは塩化物イオンが添加されました。初期のエネルギー最小化は、最大10,000ステップの最急降下アルゴリズムと共役勾配アルゴリズムの組み合わせを用いて実施されました。長距離静電相互作用は粒子メッシュ・エワルト法(PME)で計算され、ファンデルワールス法と短距離静電相互作用の両方に1.0 nmのカットオフ距離が適用されました。エネルギー最小化後、システムはNVT(一定体積・一定温度)およびNPT(一定圧力・一定温度)条件下で徐々に平衡化されました。その後、一定の温度と圧力下で100nsの生産が行われ、タイムステップは0.002ps(2 fs)、合計5,000万ステップでした。各シミュレーションは1回実施され(重複なし)、主な目的は標準条件下での結合複合体の安定性を評価することでした。温度はVリスケールサーモスタットで維持され、圧力はパリネロ–ラフマンバロスタットで制御されました。シミュレーション全体を通じて、非結合相互作用に対して一貫して1.0 nmのカットオフが適用されました。構造の安定性と柔軟性を評価するために、原子位置の平均二乗平方根偏差(RMSD)、残基あたりの平均二乗平方根ゆらぎ(RMSF)、構造のコンパクト度の指標としての回転半径(Rg)、溶媒利用可能な表面積(SASA)を計算しました。すべてのプロットはQtGraceを用いて生成されました。

アクセスが制限されています。このコンテンツを表示するにはログインするか、トライアルを開始してください。

結果

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

BaPターゲット取得
BaPの分子構造に関するデータはPubChemデータベース(図2A)から取得されました。BaPの潜在的な生物学的標的は、ChEMBL、PharmMapper、SEAの3つの補完データベースからの情報を統合して体系的に予測され、474の潜在的標的が特定されました(図2B)。

figure-results-1
図2。リウマチ性関節炎(RA)に関連するBaP標的タンパク質の同定。(A) BaPの化学構造、分子配置を示すこと。(B) CHEMBL、PharmMapper、SEAデータベースを...

アクセスが制限されています。このコンテンツを表示するにはログインするか、トライアルを開始してください。

ディスカッション

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

RAは遺伝的感受性と環境要因の相互作用により生じる複雑な自己免疫疾患です。多くの環境リスク要因の中で、最も一般的な大気汚染物質の一つであるPAHは、環境曝露とRA発症を結びつける重要な関連要因と考えられています。以前の研究では、PAHがAHR経路を通じて免疫細胞分化のバランスに影響を与え、酸化ストレスを引き起こすことが予備的に示されました。PAHの代表的な成分であるBaPは、その毒性と広範な環境的存在から大きな注目を集めています22。しかし、特定の細胞やシグナル伝達ネットワークにおける直接的な標的や作用機序は不明であり、RAリスク警告の提供や環境要因を対象とした早期介入の設計が制限されています。このギャップを埋めるために、本研究ではBaPが5つのコア免疫関連タンパク質(LCK、ZAP70、ITK、GZMA、ITGAL)に直接結合し、T細胞受容体、NF-κB、Th17シグナル伝達経路を破壊することでRAの病原を促進する可能性があると提案しています。ネットワーク毒性学、機械学習、分子ドッキングを統合することで、本研究は単一経路...

アクセスが制限されています。このコンテンツを表示するにはログインするか、トライアルを開始してください。

開示事項

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

著者らは本研究に利益相反はないと報告しています。

謝辞

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

この研究は中国国家自然科学基金(助成金番号82274435、82074223年)の支援を受けました。中央政府レベルの主要プロジェクト:価値ある中国医学資源の持続可能な利用の能力確立[助成番号2060302];2022年第5期中国医学臨床優秀国家研修プログラム(助成金番号2022178)を受賞しました。

アクセスが制限されています。このコンテンツを表示するにはログインするか、トライアルを開始してください。

材料

この記事で使用された材料の一覧
名前会社カタログ番号コメント
オートドック・ヴィナhttps://vina.scripps.edu1.2.5 (SCR_011958)分子ドッキングソフトウェア
clusterProfiler (R パッケージ)https://bioconductor.org/packages/clusterProfiler4.10.0 (SCR_016884)濃縮解析用のRパッケージ
CytoHubba(Cytoscapeプラグイン)https://apps.cytoscape.org/apps/cytohubba0.1ハブ遺伝子同定用のプラグイン(Degreeアルゴリズム)
サイトスケープhttps://cytoscape.org3.10.1 (SCR_003032)ネットワーク可視化ソフトウェア
ディスカバリー・スタジオダッソー・シス&グレイヴ;MES バイオビア20212Dインタラクション図生成用のソフトウェア
enrichplot(Rパッケージ)https://bioconductor.org/packages/enrichplot1.22.0 (SCR_021165)リッチメント結果の可視化用Rパッケージ
グロマックスhttps://www.gromacs.org2025.3(SCR_014565年)分子動力学シミュレーションソフトウェア
limma(Rパッケージ)https://bioconductor.org/packages/limma3.58.1 (SCR_010943)微分式解析用のRパッケージ
組織。Hs.eg.db(Rパッケージ)https://sourceforge.net/projects/grace/0.2.6軌道解析のためのプロットツール
R(プログラミング環境)https://www.r-project.org4.3.1 (SCR_001905)統計計算ソフトウェア
STRINGデータベースhttps://string-db.org12(SCR_005223)タンパク質間相互作用データベース
venn(Rパッケージ)https://cran.r-project.org/package=venn1.11ベン図生成のためのRパッケージ
WGCNA(Rパッケージ)https://cran.r-project.org/package=WGCNA1.72(SCR_003302)加重共発現ネットワーク解析用の専用Rパッケージ

参考文献

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,
  1. Zhao, Y., Chen, G. Y., Fang, M. Research trends of rheumatoid arthritis and depression from 2019 to 2023: a bibliometric analysis. J Multidiscip Healthc. 17, 4465-4474 (2024).
  2. Venetsanopoulou, A. I., Alamanos, Y., Voulgari, P. V., Drosos, A. A. Epidemiology of rheumatoid arthritis: genetic and environmental influences. Expert Rev Clin Immunol. 18 (9), 923-931 (2022).
  3. Beidelschies, M., et al. Polycyclic aromatic hydrocarbons and risk of rheumatoid arthritis: a cross-sectional analysis of the National Health and Nutrition Examination Survey, 2007 - 2016. BMJ Open. 13 (5), e071514(2023).
  4. Xi, X., et al. Polycyclic aromatic hydrocarbons affect rheumatoid arthritis pathogenesis via aryl hydrocarbon receptor. Front Immunol. 13, 797815(2022).
  5. Xia, M., et al. Vehicular exhaust particles promote allergic airway inflammation through an aryl hydrocarbon receptor-notch signaling cascade. J Allergy Clin Immunol. 136 (2), 441-453 (2015).
  6. Sun, L., et al. Particulate matter of 2.5 µm or less in diameter disturbs the balance of TH17/regulatory T cells by targeting glutamate oxaloacetate transaminase 1 and hypoxia-inducible factor 1α in an asthma model. J Allergy Clin Immunol. 145 (1), 402-414 (2020).
  7. Hew, K. M., et al. Childhood exposure to ambient polycyclic aromatic hydrocarbons is linked to epigenetic modifications and impaired systemic immunity in T cells. Clin Exp Allergy. 45 (1), 238-248 (2015).
  8. Podechard, N., et al. Interleukin-8 induction by the environmental contaminant benzo(a)pyrene is aryl hydrocarbon receptor-dependent and leads to lung inflammation. Toxicol Lett. 177 (2), 130-137 (2008).
  9. Lee, J., et al. A role for benzo[a]pyrene and Slug in invasive properties of fibroblast-like synoviocytes in rheumatoid arthritis: a potential molecular link between smoking and radiographic progression. Joint Bone Spine. 80 (6), 621-625 (2013).
  10. Iqbal, J., et al. Smoke carcinogens cause bone loss through the aryl hydrocarbon receptor and induction of Cyp1 enzymes. Proc Natl Acad Sci USA. 110 (27), 11115-11120 (2013).
  11. Chen, G. Y., et al. Mechanisms of total glucosides of paeony in alleviating methotrexate-induced liver injury. Drug Des Devel Ther. 19, 3407-3423 (2025).
  12. Chen, G. Y., et al. Prediction of Rhizoma Drynariae targets in the treatment of osteoarthritis based on network pharmacology and experimental verification. Evid Based Complement Alternat Med. 2021, 5233462(2021).
  13. Chen, G., Yan, Z., Wang, Y., Tao, Q. Rheumatoid Arthritis and Fibromyalgia Syndrome: A Bibliometric and Bioinformatics Perspective on Comorbidity Research. J Multidiscip Healthc. 18, 6811-6827 (2025).
  14. Kim, S., et al. PubChem 2023 update. Nucleic Acids Res. 51 (D1), D1373-D1380 (2023).
  15. Zdrazil, B., et al. The ChEMBL database in 2023: a drug discovery platform spanning multiple bioactivity data types and time periods. Nucleic Acids Res. 52 (D1), D1180-D1192 (2024).
  16. Keiser, M. J., et al. Relating protein pharmacology by ligand chemistry. Nat Biotechnol. 25 (2), 197-206 (2007).
  17. Liu, X., et al. PharmMapper server: a web server for potential drug target identification using pharmacophore mapping approach. Nucleic Acids Res. 38 (2), W609-W614 (2010).
  18. Barrett, T., et al. NCBI GEO: archive for functional genomics data sets—update. Nucleic Acids Res. 41 (D1), D991-D995 (2013).
  19. Langfelder, P., Horvath, S. Fast R functions for robust correlations and hierarchical clustering. J Stat Softw. 46 (11), 1-17 (2012).
  20. Szklarczyk, D., et al. The STRING database in 2023: protein-protein association networks and functional enrichment analyses for any sequenced genome of interest. Nucleic Acids Res. 51 (D1), D638-D646 (2023).
  21. wwPDB consortium. Protein Data Bank: the single global archive for 3D macromolecular structure data. Nucleic Acids Res. 47 (D1), D520-D528 (2019).
  22. Gentner, N. J., Weber, L. P. Intranasal benzo[a]pyrene alters circadian blood pressure patterns and causes lung inflammation in rats. Arch Toxicol. 85 (4), 337-346 (2011).
  23. Ordóñez, D., et al. Cell-mediated cytotoxicity in Lyme arthritis. Arthritis Rheumatol. 75 (5), 782-793 (2023).
  24. Zheng, Y., et al. Role of the granzyme family in rheumatoid arthritis: current insights and future perspectives. Front Immunol. 14, 1137918(2023).
  25. Wang, H., et al. Triple knockdown of CD11a, CD49d, and PSGL1 in T cells reduces CAR-T cell toxicity but preserves activity against solid tumors in mice. Sci Transl Med. 17 (782), eadl6432(2025).
  26. So, T., et al. Antigen-independent signalosome of CARMA1, PKCθ, and TNF receptor-associated factor 2 (TRAF2) determines NF-κB signaling in T cells. Proc Natl Acad Sci USA. 108 (7), 2903-2908 (2011).
  27. Genheden, S., Ryde, U. The MM/PBSA and MM/GBSA methods to estimate ligand-binding affinities. Expert Opi Drug Discov. 10 (5), 449-461 (2015).

アクセスが制限されています。このコンテンツを表示するにはログインするか、トライアルを開始してください。

再版と許可

このJoVE記事のテキストまたは図の再利用許可をリクエスト

許可をリクエスト

タグ

NF kB T

関連記事