17件の研究（肝細胞癌患者1,708例）を対象としたこのメタ解析では、高Ki-67発現のラジオミクス予測における統合感度、特異度、および曲線下面積（AUC）の値がそれぞれ0.87、0.79、0.90であることが示されました。また、顕著な異質性が認められたことから、研究の標準化が必要であることが示唆されました。
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研究記事
* These authors contributed equally
17件の研究（肝細胞癌患者1,708例）を対象としたこのメタ解析では、高Ki-67発現のラジオミクス予測における統合感度、特異度、および曲線下面積（AUC）の値がそれぞれ0.87、0.79、0.90であることが示されました。また、顕著な異質性が認められたことから、研究の標準化が必要であることが示唆されました。
本研究は、メタ解析を通じて、肝細胞癌（HCC）におけるKi-67発現レベルの予測におけるラジオミクス機能の診断的価値を評価することを目的とした。2025年8月20日までに発表された関連する臨床研究を、PubMed、Web of Science、Cochrane Library、およびEmbaseを含む電子データベースを用いて系統的に検索した。HCC患者におけるKi-67発現レベルの予測にラジオミクス機能を用いた研究を対象とした。感度、特異度、および要約受信者動作特性曲線を評価し、曲線下面積（AUC）を算出した。最終的に、HCC患者1,708名を対象とした計17件の研究が組み込まれた。統合感度は0.87（95%信頼区間 [CI], 0.81–0.91）、統合特異度は0.79（95% CI, 0.71–0.85）、そして全体的なAUCは0.90（95% CI, 0.87–0.93）であった。Ki-67のカットオフ値が10%および>10%の場合の統合AUC値は、それぞれ0.89（95% CI, 0.86–0.92）および0.90（95% CI, 0.87–0.92）であった。磁気共鳴画像法（MRI）および超音波由来のラジオミクス機能のAUC値は、それぞれ0.88（95% CI, 0.85–0.91）および0.92（95% CI, 0.89–0.94）であった。ロジスティック回帰に基づく予測モデルのAUCは0.89（95% CI, 0.86–0.92）であった。ラジオミクス機能は、HCCにおけるKi-67の高発現を予測するための有望な統合診断性能を示した。しかしながら、組み込まれた研究間に相当な異質性が認められた。これらの知見を検証するために、さらなる標準化された研究が必要である。
過去10年間で、肝がんの発症率と有病率は漸増しており、世界的に重大かつ増大する疾患負荷となっています。特に、肝細胞がん（HCC）はすべての原発性肝がん診断の90%を占め、世界で4番目に多いがん関連死の原因となっており、2018年には840,000件の新規症例が報告されました1,2。近年の手術技法、局所治療、および全身療法の進歩にもかかわらず、HCC患者の長期予後は依然として不十分であり、5年生存率は13%から36%の範囲にとどまっています3,4,5。これは主に、潜行性の発症、早期診断の困難さ、および腫瘍の生物学的な不均一性の高さに起因しています。これらの課題は、現在の診断戦略における重大な限界を浮き彫りにしています。つまり、従来の組織病理学的評価は侵襲的であり、動的な腫瘍生物学をリアルタイムかつ包括的に評価することができない点です。したがって、腫瘍の固有の悪性度を正確に定量化できる新しい非侵襲的なツールの開発は、HCCにおける個別化医療を推進する上で重要です。
さまざまな予後分子バイオマーカーの中で、Ki-67は細胞増殖の確立された指標であり、多くの悪性腫瘍において予後と密接に関連しています。Ki-67は増殖活性を反映し、腫瘍細胞に広く発現します。その高発現は浸潤性の増加および分化度の低下と強く相関しており、腫瘍の侵襲性の予測因子として機能します6。HCC（肝細胞癌）において、多くの研究により、Ki-67の高発現が腫瘍サイズの増大、血管侵襲、より高いEdmondson–Steinerグレード、および進行した腫瘍リンパ節転移ステージと有意に関連していることが確認されています。さらに、術後の再発および全生存期間の悪化の独立した予測因子としても機能します7,8,9,10。Ki-67の発現レベルは腫瘍細胞の増殖状態を反映し、レベルの上昇はより高い浸潤性とより急速な病勢進行を示すため、このバイオマーカーはHCCにおける予後層別化、治療方針の決定、および治療モニタリングにおいて大きな価値を持ちます。しかし、現在のKi-67の臨床評価は、侵襲的な組織サンプリングに依存しています。この手法は、処置に伴うリスクや患者の負担があるだけでなく、より重要な点として、HCCには著しい空間的および時間的な不均一性があるため、単一の生検では腫瘍全体の増殖状態を代表できず、臨床的な誤解を招く可能性があります11。したがって、Ki-67発現の空間的不均一性を包括的に捉えることができる、非侵襲的で再現性のある手法に対する臨床的なニーズが急務となっています。
ラジオミクスの登場は、この制限を解消するための潜在的なアプローチを提供します。ラジオミクスとは、コンピュータ断層撮影（CT）、磁気共鳴画像法（MRI）、陽電子放出断層撮影（PET）などの標準的な医用画像から多数の定量的特徴を高スループットで抽出し、機械学習やディープラーニングアルゴリズムを用いて予測モデルを構築することで、根底にある腫瘍生物学を解読する手法です12。HCCの研究において、ラジオミクスは腫瘍のグレード判定、微小血管侵襲の予測、遺伝子発現の評価、および治療反応のモニタリングにうまく適用されてきました。Ki-67発現を予測するためのラジオミックモデルの開発を試みた研究がいくつかありますが13,14、サンプルサイズ、画像モダリティ、特徴抽出法、およびモデルの性能において、研究間にかなりのばらつきが残っています。したがって、これらの不均一な知見を定量的に統合し、堅牢なプール診断推定値を確立し、臨床的および方法論的な変動の主な要因を特定するために、系統的なメタ解析が必要です。これにより、将来の標準化と臨床応用のためのエビデンスに基づく基盤が提供されます。実際、ラジオミクスの臨床応用は、特徴の再現性の問題や、MRIのスキャンパラメータへの依存性、超音波検査の術者への依存性など、モダリティ固有の制限という課題に直面しています。その結果、これらのモデルの臨床的有用性は、方法論的な標準化と外部妥当性確認の状態に基づいて厳格に評価されなければなりません。これらのモデルの臨床的適用可能性と堅牢性は、まだ系統的に評価されていません。そこで本研究では、HCCにおけるKi-67発現状況を予測するラジオミックモデルの診断性能を包括的に評価し、将来の標準化と臨床応用のためのエビデンスに基づく基盤を提供します。
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検索戦略および情報源
Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA) 2020声明15に基づき、PubMed、Web of Science、Cochrane Library、およびEmbaseにおいて、データベース開設時から2025年8月20日まで、言語制限を設けずに系統的検索を実施した（Supplemental File 1を参照）。検索戦略は、キーワードおよび主題見出し（PubMedのMedical Subject Headings [MeSH]やEmbaseのEmtreeなど）を、論理演算子「AND」および「OR」を用いて3つの論理ブロックにグループ化して構築した。これらのブロックを、各データベースのタイトル、抄録、またはトピックフィールドに次のように適用した：(1) ラジオミクス、モデルおよび画像：「radiomics」、「texture analysis」、「image features」、「magnetic resonance imaging」（または「MRI」）、「tomography, X-ray computed」（または「CT」）、「ultrasonography」（または「ultrasound」）、「deep learning」、「machine learning」、および「logistic」；(2) 疾患：「hepatocellular carcinoma」、「liver cancer」、「HCC」および「hepatoma」；(3) 抗原：「Ki-67 Antigen」、「Ki-67」、「Ki67」、および「proliferation index」。正確な検索構文は、各データベースの固有のルール（例：PubMedでの[Title/Abstract]および[MeSH]タグの使用、Embaseでの「:ti,ab」または「/exp」タグの使用）に合わせて調整した。また、抽出された研究の参考文献および関連するレビュー論文のハンドサーチを行い、追加の適格な出版物を特定した。本研究プロトコルは、登録番号INPLASY202670061としてINPLASYデータベースに遡及的に登録されている。
適格性基準
臨床的に関連のある研究を選択するため、抽出された研究の適格性はPICOS（Population：対象、Intervention：介入、Comparison：比較、Outcome：アウトカム、Study design：研究デザイン）フレームワークを用いて決定されました。
選択基準は以下の通りとした：(1) 切除組織または生検組織の組織病理学的検査、あるいは確立された臨床的および画像診断ガイドラインに基づきHCCと診断された患者で構成される研究集団であること。(2) 腫瘍のKi-67発現レベルを予測するために、医用画像モダリティ（CT、MRI、超音波検査を含む）から得られたラジオミクス、ディープラーニング、またはテクスチャ特徴量が使用されていること。(3) 腫瘍検体のKi-67発現レベルについて組織病理学的評価が行われており、患者を高発現群と低発現群に分類するためのカットオフ値が明確に定義されていること。(4) テスト性能の算出が可能な2 × 2 分割表形式で診断結果が提示されていること。そして(5) オリジナルの査読済み臨床研究であること。
以下の条件に該当する研究は除外した：(1) 会議抄録、症例報告、系統的レビュー、またはその他の非原著研究である。(2) 定量分析を行うためのアウトカムデータが不十分である。(3) 重複出版である。(4) フルテキストが入手不能である。
研究のスクリーニングおよびデータ抽出プロトコル
文献スクリーニングを実施するため、電子データベースから取得したすべての引用文献を統合し、重複レコードを系統的に特定して削除した。その後、2人の調査者が、あらかじめ定義した選択基準および除外基準に基づいて、残りの文献のスクリーニングを独立して行った。まずタイトルと抄録を検討し、適格である可能性のある研究について全文評価を行った。2人のレビューア間で不一致が生じた場合は、協議を行うか、または第3の研究者に相談して合意に至った。
スクリーニングプロセス完了後、同一の2名の調査者が、標準化された事前定義済みの抽出フォームを用いて独立してデータを抽出しました。抽出した情報には、研究の基本特性、研究対象集団の人口統計学的詳細、および診断性能データ（具体的には、真陽性数、偽陽性数、真陰性数、偽陰性数）が含まれます。データが欠落している研究や曖昧さが解消されない研究については、責任著者に電子メールで連絡して元のデータを請求し、必要なデータが入手できなかった研究は除外しました。
品質評価およびバイアスリスク評価
組み入れられた診断研究の質は、ヨーク大学のWhitingらによって開発されたQuality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies 2 (QUADAS-2) ツールを用いて評価した16。このツールは、「患者の選択」、「インデックス検査」、「基準標準」、「フローおよびタイミング」の4つの領域を評価する。各領域のバイアスリスクは、「高」、「低」、または「不明」として評価した。2名の調査者が独立して品質評価を行い、不一致が生じた場合は、議論または第3の研究者に相談することで合意に至った。
統計解析
統計解析にはStata version 16.0およびReview Manager (RevMan) version 5.3を使用した。RevManを用いて、方法論的質の評価、バイアスリスクの判定、および対応する視覚的サマリーの作成を行った。診断精度は、Stata 16.0のhierarchical midasモジュールを用いて解析した。統合感度および特異度、ならびにそれらの95%信頼区間 (CIs) は、二変量ランダム効果モデルを用いて推定した。総合的な診断性能は、階層的サマリー受信者動作特性 (HSROC) 曲線を作成し、対応する曲線下面積 (AUC) を算出することでまとめた。研究間の異質性は、Cochran's Q検定およびI2統計量を用いて検討し、I2値が50%未満、またはQ検定のP値が0.10より大きい場合に許容可能な均一性とみなした。異質性の潜在的な要因を調査するため、Ki-67のカットオフ値、画像診断法、および予測モデルに基づいた事前規定のサブグループ解析を実施した。閾値効果の有無は、ロジット変換した感度と (1 − 特異度) のロジットとの間のSpearman相関を求めることで評価した。出版バイアスの可能性は、Deeksのファンネルプロット非対称性検定を用いて評価した。特記ない限り、すべての統計検定は両側検定とし、統計的有意性はP < 0.05と定義した。
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採用された研究の特性
体系的な電子データベース検索を通じて、最初に3,923件の研究がスクリーニング対象として特定されました。重複する2,032件の記録と、関連性のない1,719件の研究を除外した後、172件の論文について全文レビューを行いました。あらかじめ定義した採用および除外基準に基づき、最終的に17件の研究13,14,17,18,19,20,21,22,23,
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この系統的メタ解析では、HCCにおけるKi-67発現を予測するためのラジオミクス特徴量の診断能を評価しました。統合感度は0.87、統合特異度は0.79、統合AUCは0.90でした。分析したサブグループ間で推定値はおおむね同様でしたが、相当な異質性が認められ、統合推定値の汎用性は制限されます。これらの結果は、ラジオミクスが組織ベースの評価を補完する可能性があることを示唆していますが、その臨床的有用性についてはさらなる検証が必要です。
Ki-67発現レベルの非侵襲的なラジオミクスベースの予測が持つ核心的な診断価値は、組織生検に固有の限界を克服し、腫瘍の全般的な生物学的特性の可視化および定量化を可能にする点にあります。細胞増殖の主要な指標であるKi-67の発現は、HCC腫瘍内および異なる病変間でしばしば顕著な不均一性を示します。生検サンプルは採取部位の局所的な状態のみを反映するため、過小評価のリスクを伴います32。腫瘍領域全体からテクスチャ、形態、および強度の特徴量をハイスループットに抽出・分析することで、ラジオミクスはこの空間的不均一性を...
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著者に開示すべき利益相反はありません。
| 名前 | 会社 | カタログ番号 | コメント |
|---|---|---|---|
| Review Manager | Nordic Cochrane Centre | Version 5.3 | バイアスリスク評価およびマッピング |
| Stata | StataCorp | Version 16.0 | midasモジュールを用いた診断メタ解析 |
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