研究記事

肝細胞癌におけるKi-67ステータスの術前評価のためのラジオミクスベースモデルに関するメタ解析

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DOI:

10.3791/70716

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2026年8月25日

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1Department of Radiology, The Third Affiliated Hospital of Jiaxing University (Zhejiang Rongjun Hospital)

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この記事について

サマリー

17件の研究（肝細胞癌患者1,708例）を対象としたこのメタ解析では、高Ki-67発現のラジオミクス予測における統合感度、特異度、および曲線下面積（AUC）の値がそれぞれ0.87、0.79、0.90であることが示されました。また、顕著な異質性が認められたことから、研究の標準化が必要であることが示唆されました。

要約

本研究は、メタ解析を通じて、肝細胞癌（HCC）におけるKi-67発現レベルの予測におけるラジオミクス機能の診断的価値を評価することを目的とした。2025年8月20日までに発表された関連する臨床研究を、PubMed、Web of Science、Cochrane Library、およびEmbaseを含む電子データベースを用いて系統的に検索した。HCC患者におけるKi-67発現レベルの予測にラジオミクス機能を用いた研究を対象とした。感度、特異度、および要約受信者動作特性曲線を評価し、曲線下面積（AUC）を算出した。最終的に、HCC患者1,708名を対象とした計17件の研究が組み込まれた。統合感度は0.87（95%信頼区間 [CI], 0.81–0.91）、統合特異度は0.79（95% CI, 0.71–0.85）、そして全体的なAUCは0.90（95% CI, 0.87–0.93）であった。Ki-67のカットオフ値が10%および>10%の場合の統合AUC値は、それぞれ0.89（95% CI, 0.86–0.92）および0.90（95% CI, 0.87–0.92）であった。磁気共鳴画像法（MRI）および超音波由来のラジオミクス機能のAUC値は、それぞれ0.88（95% CI, 0.85–0.91）および0.92（95% CI, 0.89–0.94）であった。ロジスティック回帰に基づく予測モデルのAUCは0.89（95% CI, 0.86–0.92）であった。ラジオミクス機能は、HCCにおけるKi-67の高発現を予測するための有望な統合診断性能を示した。しかしながら、組み込まれた研究間に相当な異質性が認められた。これらの知見を検証するために、さらなる標準化された研究が必要である。

概要

過去10年間で、肝がんの発症率と有病率は漸増しており、世界的に重大かつ増大する疾患負荷となっています。特に、肝細胞がん（HCC）はすべての原発性肝がん診断の90%を占め、世界で4番目に多いがん関連死の原因となっており、2018年には840,000件の新規症例が報告されました1,2。近年の手術技法、局所治療、および全身療法の進歩にもかかわらず、HCC患者の長期予後は依然として不十分であり、5年生存率は13%から36%の範囲にとどまっています3,4,5。これは主に、潜行性の発症、早期診断の困難さ、および腫瘍の生物学的な不均一性の高さに起因しています。これらの課題は、現在の診断戦略における重大な限界を浮き彫りにしています。つまり、従来の組織病理学的評価は侵襲的であり、動的な腫瘍生物学をリアルタイムかつ包括的に評価することができない点です。したがって、腫瘍の固有の悪性度を正確に定量化できる新しい非侵襲的なツールの開発は、HCCにおける個別化医療を推進する上で重要です。

さまざまな予後分子バイオマーカーの中で、Ki-67は細胞増殖の確立された指標であり、多くの悪性腫瘍において予後と密接に関連しています。Ki-67は増殖活性を反映し、腫瘍細胞に広く発現します。その高発現は浸潤性の増加および分化度の低下と強く相関しており、腫瘍の侵襲性の予測因子として機能します6。HCC（肝細胞癌）において、多くの研究により、Ki-67の高発現が腫瘍サイズの増大、血管侵襲、より高いEdmondson–Steinerグレード、および進行した腫瘍リンパ節転移ステージと有意に関連していることが確認されています。さらに、術後の再発および全生存期間の悪化の独立した予測因子としても機能します7,8,9,10。Ki-67の発現レベルは腫瘍細胞の増殖状態を反映し、レベルの上昇はより高い浸潤性とより急速な病勢進行を示すため、このバイオマーカーはHCCにおける予後層別化、治療方針の決定、および治療モニタリングにおいて大きな価値を持ちます。しかし、現在のKi-67の臨床評価は、侵襲的な組織サンプリングに依存しています。この手法は、処置に伴うリスクや患者の負担があるだけでなく、より重要な点として、HCCには著しい空間的および時間的な不均一性があるため、単一の生検では腫瘍全体の増殖状態を代表できず、臨床的な誤解を招く可能性があります11。したがって、Ki-67発現の空間的不均一性を包括的に捉えることができる、非侵襲的で再現性のある手法に対する臨床的なニーズが急務となっています。

ラジオミクスの登場は、この制限を解消するための潜在的なアプローチを提供します。ラジオミクスとは、コンピュータ断層撮影（CT）、磁気共鳴画像法（MRI）、陽電子放出断層撮影（PET）などの標準的な医用画像から多数の定量的特徴を高スループットで抽出し、機械学習やディープラーニングアルゴリズムを用いて予測モデルを構築することで、根底にある腫瘍生物学を解読する手法です12。HCCの研究において、ラジオミクスは腫瘍のグレード判定、微小血管侵襲の予測、遺伝子発現の評価、および治療反応のモニタリングにうまく適用されてきました。Ki-67発現を予測するためのラジオミックモデルの開発を試みた研究がいくつかありますが13,14、サンプルサイズ、画像モダリティ、特徴抽出法、およびモデルの性能において、研究間にかなりのばらつきが残っています。したがって、これらの不均一な知見を定量的に統合し、堅牢なプール診断推定値を確立し、臨床的および方法論的な変動の主な要因を特定するために、系統的なメタ解析が必要です。これにより、将来の標準化と臨床応用のためのエビデンスに基づく基盤が提供されます。実際、ラジオミクスの臨床応用は、特徴の再現性の問題や、MRIのスキャンパラメータへの依存性、超音波検査の術者への依存性など、モダリティ固有の制限という課題に直面しています。その結果、これらのモデルの臨床的有用性は、方法論的な標準化と外部妥当性確認の状態に基づいて厳格に評価されなければなりません。これらのモデルの臨床的適用可能性と堅牢性は、まだ系統的に評価されていません。そこで本研究では、HCCにおけるKi-67発現状況を予測するラジオミックモデルの診断性能を包括的に評価し、将来の標準化と臨床応用のためのエビデンスに基づく基盤を提供します。

プロトコル

検索戦略および情報源
Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA) 2020声明15に基づき、PubMed、Web of Science、Cochrane Library、およびEmbaseにおいて、データベース開設時から2025年8月20日まで、言語制限を設けずに系統的検索を実施した（Supplemental File 1を参照）。検索戦略は、キーワードおよび主題見出し（PubMedのMedical Subject Headings [MeSH]やEmbaseのEmtreeなど）を、論理演算子「AND」および「OR」を用いて3つの論理ブロックにグループ化して構築した。これらのブロックを、各データベースのタイトル、抄録、またはトピックフィールドに次のように適用した：(1) ラジオミクス、モデルおよび画像：「radiomics」、「texture analysis」、「image features」、「magnetic resonance imaging」（または「MRI」）、「tomography, X-ray computed」（または「CT」）、「ultrasonography」（または「ultrasound」）、「deep learning」、「machine learning」、および「logistic」；(2) 疾患：「hepatocellular carcinoma」、「liver cancer」、「HCC」および「hepatoma」；(3) 抗原：「Ki-67 Antigen」、「Ki-67」、「Ki67」、および「proliferation index」。正確な検索構文は、各データベースの固有のルール（例：PubMedでの[Title/Abstract]および[MeSH]タグの使用、Embaseでの「:ti,ab」または「/exp」タグの使用）に合わせて調整した。また、抽出された研究の参考文献および関連するレビュー論文のハンドサーチを行い、追加の適格な出版物を特定した。本研究プロトコルは、登録番号INPLASY202670061としてINPLASYデータベースに遡及的に登録されている。

適格性基準
臨床的に関連のある研究を選択するため、抽出された研究の適格性はPICOS（Population：対象、Intervention：介入、Comparison：比較、Outcome：アウトカム、Study design：研究デザイン）フレームワークを用いて決定されました。

選択基準は以下の通りとした：(1) 切除組織または生検組織の組織病理学的検査、あるいは確立された臨床的および画像診断ガイドラインに基づきHCCと診断された患者で構成される研究集団であること。(2) 腫瘍のKi-67発現レベルを予測するために、医用画像モダリティ（CT、MRI、超音波検査を含む）から得られたラジオミクス、ディープラーニング、またはテクスチャ特徴量が使用されていること。(3) 腫瘍検体のKi-67発現レベルについて組織病理学的評価が行われており、患者を高発現群と低発現群に分類するためのカットオフ値が明確に定義されていること。(4) テスト性能の算出が可能な2 × 2 分割表形式で診断結果が提示されていること。そして(5) オリジナルの査読済み臨床研究であること。

以下の条件に該当する研究は除外した：(1) 会議抄録、症例報告、系統的レビュー、またはその他の非原著研究である。(2) 定量分析を行うためのアウトカムデータが不十分である。(3) 重複出版である。(4) フルテキストが入手不能である。

研究のスクリーニングおよびデータ抽出プロトコル
文献スクリーニングを実施するため、電子データベースから取得したすべての引用文献を統合し、重複レコードを系統的に特定して削除した。その後、2人の調査者が、あらかじめ定義した選択基準および除外基準に基づいて、残りの文献のスクリーニングを独立して行った。まずタイトルと抄録を検討し、適格である可能性のある研究について全文評価を行った。2人のレビューア間で不一致が生じた場合は、協議を行うか、または第3の研究者に相談して合意に至った。

スクリーニングプロセス完了後、同一の2名の調査者が、標準化された事前定義済みの抽出フォームを用いて独立してデータを抽出しました。抽出した情報には、研究の基本特性、研究対象集団の人口統計学的詳細、および診断性能データ（具体的には、真陽性数、偽陽性数、真陰性数、偽陰性数）が含まれます。データが欠落している研究や曖昧さが解消されない研究については、責任著者に電子メールで連絡して元のデータを請求し、必要なデータが入手できなかった研究は除外しました。

品質評価およびバイアスリスク評価
組み入れられた診断研究の質は、ヨーク大学のWhitingらによって開発されたQuality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies 2 (QUADAS-2) ツールを用いて評価した16。このツールは、「患者の選択」、「インデックス検査」、「基準標準」、「フローおよびタイミング」の4つの領域を評価する。各領域のバイアスリスクは、「高」、「低」、または「不明」として評価した。2名の調査者が独立して品質評価を行い、不一致が生じた場合は、議論または第3の研究者に相談することで合意に至った。

統計解析
統計解析にはStata version 16.0およびReview Manager (RevMan) version 5.3を使用した。RevManを用いて、方法論的質の評価、バイアスリスクの判定、および対応する視覚的サマリーの作成を行った。診断精度は、Stata 16.0のhierarchical midasモジュールを用いて解析した。統合感度および特異度、ならびにそれらの95%信頼区間 (CIs) は、二変量ランダム効果モデルを用いて推定した。総合的な診断性能は、階層的サマリー受信者動作特性 (HSROC) 曲線を作成し、対応する曲線下面積 (AUC) を算出することでまとめた。研究間の異質性は、Cochran's Q検定およびI2統計量を用いて検討し、I2値が50%未満、またはQ検定のP値が0.10より大きい場合に許容可能な均一性とみなした。異質性の潜在的な要因を調査するため、Ki-67のカットオフ値、画像診断法、および予測モデルに基づいた事前規定のサブグループ解析を実施した。閾値効果の有無は、ロジット変換した感度と (1 − 特異度) のロジットとの間のSpearman相関を求めることで評価した。出版バイアスの可能性は、Deeksのファンネルプロット非対称性検定を用いて評価した。特記ない限り、すべての統計検定は両側検定とし、統計的有意性はP < 0.05と定義した。

結果

採用された研究の特性
体系的な電子データベース検索を通じて、最初に3,923件の研究がスクリーニング対象として特定されました。重複する2,032件の記録と、関連性のない1,719件の研究を除外した後、172件の論文について全文レビューを行いました。あらかじめ定義した採用および除外基準に基づき、最終的に17件の研究13,14,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31がメタ解析に組み込まれました（図1）。

組み入れられた研究の基本特性を以下にまとめる。 表1これら17件の研究には、合計1,708人の肝細胞癌（HCC）患者が含まれており、そのうち962人がKi-67高発現、746人が低発現であった。Ki-67発現のカットオフ値は研究によって異なり、8件の研究では10%が用いられ、残りの9件では別の閾値が用いられていた。 >10%であり、範囲は14%から50%であった。ラジオミクス特徴量の最も一般的なソースはMRI（n = 9）であり、次いで超音波検査（n = 5）、CT（n = 3）であった。10件の研究ではKi-67の予測にラジオミクス特徴量のみを使用し、残りの7件ではラジオミクス特徴量と臨床的特徴量を組み合わせて予測モデルを構築していた。モデリング手法に関しては、14件の研究でロジスティック回帰が採用され、サポートベクターマシン（SVM, n = 2）やXception（n = 1）を含む機械学習モデルが3件の研究で使用された。さらに、5件の研究が前向き設計であり、12件が後ろ向き設計であった。

Ki-67発現を予測するラジオミクス特徴量の診断的価値
HCCにおけるKi-67発現レベルを予測するラジオミクス特徴量の診断精度を評価した計17件の研究を対象とした。ランダム効果メタ解析の結果、高Ki-67発現の予測に対する統合感度は0.87（95% CI: 0.81–0.91）、統合特異度は0.79（95% CI: 0.71–0.85）であった。図2に示すように、研究間に有意な異質性が認められた（感度: I2 = 80.81%、特異度: I2 = 86.86%）。スピアマン相関係数は−0.062（P = 0.814）であり、統計的に有意な閾値効果は認められなかった。SROC解析によるAUCは0.90（95% CI: 0.87–0.93）であり、統合された診断性能が高いことが示された（図3）。

Ki-67のカットオフ値と診断能
Ki-67のカットオフ値を10%としたサブグループにおいて、ラジオミクスに基づく診断モデルは強力な性能を示し、統合感度は0.87（95% CI: 0.78–0.93）、特異度は0.76（95% CI: 0.60–0.87）、AUCは0.89（95% CI: 0.86–0.92）であり、この閾値における高い診断精度が示された（図4 および 付随図 S1）。Ki-67のカットオフ値によるサブグループにおいて >10%において、本モデルは統合感度0.87（95% CI: 0.79–0.92）、特異度0.80（95% CI: 0.71–0.86）、およびAUC 0.90（95% CI: 0.87–0.92）を示した（図5 および 付随図 S2).

画像診断法と診断能
MRI由来のラジオミクス特徴量を用いたサブグループでは、図6および補足図S3に示す通り、統合感度は0.86 (95% CI: 0.77–0.92)、特異度は0.77 (95% CI: 0.65–0.85)、AUCは0.88 (95% CI: 0.85–0.91)であった。超音波ラジオミクスに基づくサブグループでは、感度0.88 (95% CI: 0.74–0.95)、特異度0.81 (95% CI: 0.61–0.92)、AUC 0.92 (95% CI: 0.89–0.94)であった (図7および補足図S4)。さらに、3つの研究でCTベースのラジオミクス特徴量が用いられたが20,25,30、サンプルサイズが限定的であったため、このサブグループのメタ解析は実施しなかった。これらの研究では、感度が0.778から0.963、特異度が0.75から0.877、AUC値が0.836から0.903の範囲であると報告されている (表2)。

予測モデルと診断性能
ロジスティック回帰モデルを用いたサブグループでは、プールされた感度は0.86 (95% CI: 0.79–0.90)、特異度は0.78 (95% CI: 0.68–0.85)、AUCは0.89 (95% CI: 0.86–0.92)であった (Figure 8およびSupplemental Figure S5)。これらの推定値は、全体の結果と同様であった。さらに、3件の研究で機械学習モデルが使用されており、そのうち2件ではSVM14,28が用いられ、それぞれAUC値が0.94および0.986、感度が0.95および0.973、特異度が0.91および0.8397と報告された。もう1件の研究ではXceptionモデル24が使用され、AUCは0.8、感度は0.76、特異度は0.78であった (Table 2)。

バイアスのリスク
QUADAS-2による評価の結果、ほとんどのドメインでバイアスのリスクは低いと判断されましたが、患者の選択およびフローとタイミングにおいて、一部に高いリスクまたは不透明な評価が見られました（Supplemental Figure S6 および Supplemental Figure S7）。Deeksのファンネルプロット非対称性テストでは、統計的に有意な出版バイアスの根拠は認められませんでした（P = 0.42）（Supplemental Figure S8）。

全体として、統合推定値はKi-67発現のラジオミクス予測における高い診断性能を示したが、研究間の異質性が大きいため、一般化には限界がある。

データの利用可能性
本メタ解析に使用された、組み入れられた17件の研究から抽出した研究レベルのデータは、補足ファイル2に提示されています。

研究特定フローチャート。レコードのスクリーニング、除外基準、メタ解析への組み入れ結果を示す。
図 1: 研究選択のフローチャート。このフローチャートは、PRISMA 2020に基づいた文献検索、スクリーニング、適格性評価、および研究の組み入れプロセスを示している。略語：PRISMA = Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses（系統的レビューおよびメタ解析のための優先的に報告すべき項目）。 こちらのリンクをクリックして、この図の拡大版を表示してください。

フォレストプロット図；複数研究にわたる感度および特異度の解析；データ比較結果。
図 2: 肝細胞癌におけるKi-67発現予測に対するラジオミクスの感度および特異度。ペアのフォレストプロットは、個別の研究およびプールされた感度と特異度の推定値を示している。正方形は個別の研究の推定値を、水平線は95% CIを、ひし形はプールされた推定値を表す。略語：CI = 信頼区間。こちらのリンクをクリックして、この図の拡大版を表示してください。

感度対特異度のデータをプロットした、予測および信頼輪郭を伴うSROC図。
図3: 肝細胞癌におけるKi-67発現の予測に関するラジオミクスの全般的診断能。SROC曲線は、要約動作点（感度 0.87、特異度 0.79）、95%信頼輪郭、および95%予測輪郭を示しており、AUCは0.90であった。略語：AUC = 曲線下面積、SROC = 要約受信者動作特性。 こちらのリンクをクリックして、この図の拡大版を表示してください。

予測、信頼等高線を伴うSROC曲線；感度-特異度グラフ；診断能。
図 4: Ki-67のカットオフ値を10%としたサブグループの診断性能。 こちらをクリックして、この図の拡大版を表示してください。

SROC曲線は、Ki-67のカットオフ値を10%とした研究の診断能を示しており、AUCは0.89であった。略語：AUC = 曲線下面積、SROC = 要約受信者動作特性曲線。

予測輪郭線、感度対特異度、診断テスト精度を示すSROC曲線図。
図 5: Ki-67カットオフ値 > 10%のサブグループにおける診断能。SROC曲線は、Ki-67カットオフ値 > 10%を用いた研究の診断能を示しており、AUCは0.90であった。略語：AUC = 曲線下面積、SROC = 要約受信者動作特性。 こちらのリンクをクリックして、この図の拡大版を表示してください。

予測および信頼等高線を含む、感度対特異度を示すSROC曲線チャート。
図 6: MRIベースのラジオミクスモデルの診断性能。SROC曲線は、MRI由来のラジオミクス特徴量の統合された診断性能を示しており、AUCは0.88であった。略語：AUC = 曲線下面積、MRI = 磁気共鳴画像法、SROC = 要約受診者動作特性。 こちらのリンクから、この図の拡大版をご覧いただけます。

感度および特異度分析のための、予測値および信頼楕円を伴うSROC曲線チャート。
図7超音波ベースのラジオミクスモデルの診断性能。 SROC曲線は、超音波由来のラジオミクス特徴量の統合された診断能を示しており、AUCは0.92であった。略語：AUC = 曲線下面積、SROC = 要約受信者動作特性。 この図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。

予測、信頼輪郭を伴うSROC曲線グラフ。感度対特異度分析。
図 8: ロジスティック回帰モデルの診断性能。SROC曲線は、ロジスティック回帰を用いて構築されたラジオミクスモデルの統合診断性能を示しており、AUCは0.89であった。略語：AUC = 曲線下面積、SROC = 要約受信者動作特性曲線。この図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。

研究研究デザインサンプルサイズ年齢男性 (%)イメージングモダリティ機能セット予測モデルセグメンテーションバリデーションKi-67カットオフ値Ki-67高発現Ki-67低発現
Hu, 2017回顧的解析5754.23 ± 11.1378.95磁気共鳴画像法（MRI）ラジオミクスロジスティック回帰モデルマニュアルバリデーションなし10%4116
Yao, 2018回顧的解析4455.5 ± 10.442.37超音波ラジオミクスサポートベクターマシンマニュアル内部妥当性の検証25%2321
Chen, 2020回顧的分析18051.22 ± 10.3882.8磁気共鳴画像法（MRI）ラジオミクスロジスティック回帰モデルマニュアルバリデーションなし50%34146
Ye, 2019前向きな8950.72 ± 11.4076.4磁気共鳴画像法（MRI）ラジオミクスおよび臨床因子ロジスティック回帰モデルマニュアル内部妥当性確認15%4940
Ye, 2020前向きな10350.90 ± 11.9377.67MRI（磁気共鳴画像法）ラジオミクスロジスティック回帰モデルマニュアルバリデーションなし10%7330
Wu, 2020回顧的7458.6181.08CT（コンピュータ断層撮影）ラジオミクスロジスティック回帰モデルマニュアルバリデーションなし10%5420
Shi, 2020前向き5255.7 ± 12.875.磁気共鳴画像法（MRI）ラジオミクスロジスティック回帰モデルマニュアルバリデーションなし10%3517
Fan, 2021回顧的10361.0 (50.3–68.0)76.7磁気共鳴画像法（MRI）ラジオミクスおよび臨床因子ロジスティック回帰モデルマニュアル内部妥当性確認14%8023
Jing, 2021回顧的解析8153.5276.54MRI（磁気共鳴画像法）ラジオミクスロジスティック回帰モデルマニュアルバリデーションなし10%6714
Hu, 2022回顧的8759.38 ± 11.1388.51磁気共鳴画像法ラジオミクスXceptionマニュアル内部妥当性確認20%4047
Wu, 2022回顧的12058.1290.コンピュータ断層撮影ラジオミクスおよび臨床的因子ロジスティック回帰モデルマニュアル内部妥当性の検証20%6357
Dong, 2022前向きな6059.35 ± 10.0777.2超音波ラジオミクスロジスティック回帰モデルマニュアル内部妥当性確認10%3723
Liu, 2022回顧的73>55歳：71%87.7MRI（磁気共鳴画像法）ラジオミクスおよび臨床因子ロジスティック回帰モデルマニュアル内部妥当性確認25%3538
Zhang, 2023回顧的解析16857.0 (49.0–64.0)81.5超音波ラジオミクスおよび臨床的要因サポートベクターマシンマニュアル内部妥当性確認10%13137
Huang, 2022前向きな12055.2 ± 11.292.5超音波ラジオミクスロジスティック回帰モデルマニュアルバリデーションなし10%3684
Zhao, 2023回顧的12056.55 ± 9.5387.5コンピュータ断層撮影（CT）ラジオミクスおよび臨床因子ロジスティック回帰モデルマニュアル内部妥当性確認14%7149
Zhang, 2024回顧的解析17755.2 ± 11.486.4超音波ラジオミクスと臨床的因子ロジスティック回帰モデルマニュアル内部妥当性確認20%9384

表1：組み入れ研究の基本特性。研究デザイン、サンプルサイズ、画像診断法、特徴量セット、予測モデル、セグメンテーション、バリデーション、Ki-67カットオフ値、および発現グループの数を含む、17件の研究の特性。略語：CT = コンピュータ断層撮影；MRI = 磁気共鳴画像法；SVM = サポートベクターマシン。

サブグループ参考文献感度特異性AUC（曲線下面積）
CT（コンピュータ断層撮影）200.9630.750.836
CT250.7780.8770.884（95% CI: 0.813–0.936）
CT（コンピューター断層撮影）300.860.790.903 (95% CI, 0.849–0.956)
機械学習モデル140.950.910.94
機械学習モデル240.760.780.8
機械学習モデル280.9730.83970.986（95% CI, 0.955–0.998）

表2：CTベースのラジオミクスおよび高度機械学習モデルの診断性能。個々のCTベースおよび高度機械学習研究によって報告された感度、特異度、およびAUCの値。略語：AUC = 曲線下面積、CI = 信頼区間、CT = コンピュータ断層撮影。

補足図 S1： Ki-67のカットオフ値を10%としたサブグループにおける感度および特異度。ペアフォレストプロットは、研究別の推定値および統合推定値を95% CIと共に示している。略語：CI = 信頼区間。こちらをクリックしてファイルをダウンロードしてください。

付随図S2： Ki-67カットオフ値によるサブグループにおける感度および特異度 > 10%. ペアのフォレストプロットは、各研究および統合後の推定値と95%信頼区間を示している。略語：CI = 信頼区間。 こちらをクリックしてファイルをダウンロードしてください。

補足図 S3： MRIベースのラジオミクスモデルの感度および特異度。 ペアフォレストプロットは、研究ごとの推定値および統合推定値（95% CI）を示す。略語：CI = 信頼区間、MRI = 磁気共鳴画像法。こちらをクリックしてファイルをダウンロードしてください。

補足図 S4： 超音波ベースのラジオミクスモデルの感度および特異度。ペアフォレストプロットは、95% CIを伴う研究別の推定値および統合推定値を示す。略語：CI = 信頼区間。こちらをクリックしてファイルをダウンロードしてください。

補足図 S5： ロジスティック回帰モデルの感度と特異度。ペアフォレストプロットは、研究別の推定値およびプールされた推定値を95% CIと共に示している。略語：CI = 信頼区間。このファイルをダウンロードするには、ここをクリックしてください。

補足図 S6： 方法論的質グラフ。このグラフは、QUADAS-2の各ドメインにおいて、バイアスリスクおよび適用可能性に関する懸念が「低」、「不明」、または「高」と評価された研究の割合を示している。略語：QUADAS-2 = Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies 2（診断精度研究の質評価ツール2）。こちらをクリックしてファイルをダウンロードしてください。

補足図 S7： 方法論的品質の要約。研究レベルの要約は、各 QUADAS-2 ドメインにおけるバイアスリスクおよび適用可能性に関する懸念について、「低」、「不明」、または「高」の評価を示している。略語：QUADAS-2 = Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies 2。 こちらのリンクをクリックしてファイルをダウンロードしてください。

補足図 S8：出版バイアスの評価。Deeksのファンネルプロット非対称性検定は、ESSの逆平方根とDORの関係を示している（P = 0.42）。略語：DOR = 診断オッズ比、ESS = 有効サンプルサイズ。こちらをクリックしてファイルをダウンロードしてください。

付録ファイル 1：PRISMA 2020 チェックリスト。完了したチェックリストは、系統的レビューおよび診断的メタ解析における報告の遵守状況を記録したものである。こちらのリンクからファイルをダウンロードしてください。

補足ファイル 2： 診断メタ解析に使用した抽出データ。 このワークブックには、プール解析に使用した患者特性、モデルの詳細、および診断性能値を含む、抽出された研究レベルのデータが含まれています。こちらをクリックしてファイルをダウンロードしてください。

ディスカッション

この系統的メタ解析では、HCCにおけるKi-67発現を予測するためのラジオミクス特徴量の診断能を評価しました。統合感度は0.87、統合特異度は0.79、統合AUCは0.90でした。分析したサブグループ間で推定値はおおむね同様でしたが、相当な異質性が認められ、統合推定値の汎用性は制限されます。これらの結果は、ラジオミクスが組織ベースの評価を補完する可能性があることを示唆していますが、その臨床的有用性についてはさらなる検証が必要です。

Ki-67発現レベルの非侵襲的なラジオミクスベースの予測が持つ核心的な診断価値は、組織生検に固有の限界を克服し、腫瘍の全般的な生物学的特性の可視化および定量化を可能にする点にあります。細胞増殖の主要な指標であるKi-67の発現は、HCC腫瘍内および異なる病変間でしばしば顕著な不均一性を示します。生検サンプルは採取部位の局所的な状態のみを反映するため、過小評価のリスクを伴います32。腫瘍領域全体からテクスチャ、形態、および強度の特徴量をハイスループットに抽出・分析することで、ラジオミクスはこの空間的不均一性をより包括的に捉えることができ、腫瘍の増殖状態をより適切に代表できる可能性があります33。さらに、本研究では超音波モダリティに基づくラジオミクスが0.92という高い統合AUCを示しましたが、これはMRIに直接的に優れていると見なすのではなく、控えめに解釈されるべきです。この区別が重要である理由は、これら2つのモダリティのCIが重複しており、また超音波コホートの数（n = 5）が少ないため、必然的にSROCプロット上の予測区間が広くなるからです。

これらの知見は、いずれかの手法の優位性を確立するのではなく、異なるイメージングプラットフォームが持つモダリティ特有の独自の強みを強調するものである。超音波由来のラジオミクスの診断性能は、細胞増殖活性に密接に関連する機能的情報である微小血管灌流および血行動態を捉える造影超音波検査の感度に関連している可能性がある34。超音波およびMRIベースのラジオミクスの両方が有望な診断能を示しているが、それぞれの臨床的位置付けを完全に定義するには、さらなる大規模な直接比較研究が必要である。CTベースの研究数は限定的であったためメタ解析は行えなかったが、個々の研究においても、報告されたAUCが0.836から0.903の範囲にあり、好ましい診断傾向が示された。これは、異なるイメージングソースから得られるラジオミクス特徴量の潜在的な臨床的価値を示唆している。造影CTラジオミクスは、微小血管のリモデリングや急速な腫瘍細胞増殖に関連するマクロレベルの血行動態の変化および空間的密度の変動を捉えている可能性がある。これらの定性的な知見は、特に多相CTがHCCの監視および管理の主要なイメージングモダリティとして利用される臨床現場において、CT由来のテクスチャ特徴量が非侵襲的なKi-67プロファイリングに有用である可能性を示唆している。

本研究において、モデルの診断性能に影響を及ぼし得るいくつかの重要な要因が特定されたことは注目に値する。まず、Ki-67の発現カットオフ値のばらつきが、不均一性の大きな要因となる可能性がある。カットオフ値を設けたサブグループでは、モデルの特異度およびAUCがわずかに高かったものの、>10%であり、2つのサブグループ間でのパフォーマンスに有意な差は認められず、これらの差の臨床的重要性は依然として不明である。現在、Ki-67高発現に関する標準化された定義は存在しない。35今後の研究では、統一された基準を確立し、異なるカットオフ値がラジオミクスモデルの予測能に及ぼす影響をさらに検証する必要がある。第二に、撮像モダリティの選択が特徴量抽出およびモデル構築に大きく影響する。MRIのマルチパラメトリック撮像能力と超音波検査のダイナミック造影特性は、モデルに対して相補的な生物学的情報を提供する。最後に、予測モデルアルゴリズムの選択もパフォーマンスに影響を与えた。ロジスティック回帰モデルは、その解釈性と安定性から、現在は主流となっている。しかし、機械学習アルゴリズム（例：SVM）を用いた少数の研究では、極めて高いAUC値が報告されており、より複雑な非線形モデルが、高次元の画像特徴量とKi-67発現との間の複雑なマッピング関係を抽出するのに適している可能性が示唆されている。とはいえ、そのような研究数は限られており、その結果にはさらなる検証が必要である。

統合した診断性能は、要約AUCが0.90と高い値を示しているが、感度および特異度の不均一性が顕著であるため、注意が必要である。これらの推定値は平均値を反映したものであり、普遍的に再現可能な臨床指標ではないからである。二変量変量効果モデルは研究間の分散を考慮しているが、研究間の臨床的および技術的な差異を排除するものではない。ラジオミクスのワークフローは、撮像プロトコル、再構成アルゴリズム、スキャナーハードウェアの変動に敏感であり、磁場強度、スライス厚、超音波診断装置の違いが、観察された不均一性に寄与した可能性がある。技術的な再現性を向上させるためには、Image Biomarker Standardization Initiativeの遵守が重要である36。等方性ボクセルへのリサンプリングや強度正規化を含む標準的な前処理を、抽出後の特徴量ハーモナイゼーション37と併せて行うことで、施設間の汎用性が向上する可能性がある。今後の前向き研究では、これらの手法的なハーモナイゼーションの手順を優先すべきである。

手法に関する研究と臨床的な有用性の間の乖離を埋めるためには、従来の臨床的および画像的なバイオマーカーに対するラジオミクスモデルの増分的な価値を定義することが不可欠である。現在、血清α-フェトプロテイン値や、腫瘍径および辺縁の状態を含む肉眼的な腫瘍形態などの確立された予測因子が、HCCにおける臨床的意思決定の標準的な構成要素となっている38。しかし、これらの従来のマーカーは主に全身的な腫瘍負荷や巨視的な構造変化を反映している。対照的に、ラジオミクスはピクセルレベルでの空間的不均一性を定量化する高次元の亜視覚的なデジタル特徴量を抽出し、これは生物学的に細胞増殖や組織密度に関連している。ラジオミクスの主な価値は、既存の臨床診断基準を置き換えることではなく、それらとの相乗的な統合にある。これまでのエビデンスにより、ラジオミクスシグネチャーと従来の臨床的リスク因子を組み合わせた予測モデルは、臨床のみ、あるいはラジオミクスのみのモデルよりも一貫して高い性能を示すことが示されている18,22。臨床ワークフローにおいて、この統合的アプローチは非侵襲的なリスク層別化ツールとして機能し得る。例えば、臨床的なプロファイルが曖昧な患者において、臨床・ラジオミクス統合モデルを用いてKi-67発現の術前評価を精緻化でき、それによってさらなる評価および治療計画に役立てることができる。ただし、こうしたモデルが臨床的な決定を導く前に、前向き検証が必要である。

臨床への応用は、高次元特徴量空間における過学習、限定的な独立した多施設外部妥当性確認、およびモデルの解釈性の制限によっても制約を受けています。組み込まれた研究の多くはロジスティック回帰を用いていましたが、少数の研究では非線形機械学習やディープラーニングのアプローチが用いられていました。これら探索的コホートで報告された高いAUC値は、高度なモデルがさらなる研究に値することを示唆していますが、研究数が限られているため、性能の上限やロジスティック回帰に対する優位性は確立されていません。説明可能な人工知能（XAI）アプローチにより、今後のモデルの解釈性が向上する可能性があります。本メタ解析では、現在の文献を反映してラジオミクス単独のモデルと臨床・ラジオミクス併用モデルを統合しましたが、これにより方法論的な不均一性が導入されました。今後の研究では、これらのアプローチを個別に報告し、外部妥当性を確認すべきです。

本研究にはいくつかの限界もあります。第一に、組み込まれたコホートはほぼすべて中国の施設から抽出されており、地理的および病因的なバイアスが生じている可能性があります。東アジアにおけるHCCの病態は慢性B型肝炎ウイルス感染が支配的である一方、欧米の集団ではC型肝炎ウイルス、アルコール乱用、非アルコール性脂肪肝炎の有病率が高いため、これらのラジオミクスベースのモデルを世界の他のヘルスケア環境に臨床的に汎用できるかは、まだ十分に検証されていません。第二に、組み込まれた研究は主にレトロスペクティブな設計であり、その多くが単一施設での実施でした。QUADAS-2による評価では全体的にバイアスのリスクは低いとされましたが、選択バイアスや測定バイアスが生じている可能性は依然としてあります。Ki-67の判定基準は研究間で完全に統一されておらず、採用されたカットオフ値は大幅に（10%から50%まで）異なっていました。サブグループの推定値は同様でしたが、この変動が結果の比較可能性に影響を及ぼしている可能性があります。さらに、異なる画像診断装置間でのスキャンパラメータ、スライス厚、再構成アルゴリズムの違いが標準化または補正されていませんでした。ラジオミクス解析パイプラインには通常、特徴量の標準化ステップが含まれていますが、一貫性のないスキャンプロトコルは、特徴量の再現性とモデルの汎用性に影響を与える主要な課題となっています。最後に、機械学習モデルを用いた研究の数が少なすぎたため、異なるアルゴリズムの優位性に関する比較結論を導き出すことが制限されました。今後は、大規模でプロスペクティブな多施設共同研究が必要です。統一された画像取得プロトコルおよびKi-67検出基準に基づき、臨床・ラジオミクスラベルを統合した予測モデルをさらに探索し、より高度なディープラーニングアーキテクチャを採用することで、ラジオミクスを手法的な研究から臨床的に有用なツールへと移行させることが期待されます。

このメタ解析では、HCCにおけるKi-67発現を予測するためのラジオミクスに関する現在のエビデンスを統合しています。ラジオミクスモデルは高い統合診断能を示しましたが、研究間の不均一性が大きく、主にレトロスペクティブな単一施設設計であること、および外部妥当性の検証が限定的であるため、臨床的解釈には制約があります。これらの知見は、病理学的評価を補完する潜在的な手法としてのラジオミクスのさらなる評価を支持するものであり、臨床的な有用性を確立するものではありません。汎用性と臨床応用を評価するためには、標準化された画像診断およびKi-67評価を用いたプロスペクティブな多施設共同研究が必要です。

開示事項

著者に開示すべき利益相反はありません。

材料

この記事で使用された材料の一覧
名前会社カタログ番号コメント
Review ManagerNordic Cochrane CentreVersion 5.3バイアスリスク評価およびマッピング
StataStataCorpVersion 16.0midasモジュールを用いた診断メタ解析

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