本研究は、炎症性および凝固異常が腎障害を共に促すことを示し、IL-6および第VIII因子が慢性eGFR低下の加速と関連していること、また重度の敗血症関連急性腎損傷の主要な決定要因として転播性血管内凝固を明らかにしました。
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この記事について
サマリー
要約
炎症と凝固は腎障害の相互に関連する要因としてますます認識されていますが、慢性および急性臨床現場におけるそれらの複合的影響は完全には解明されていません。本研究は、一般集団コホートおよび敗血性ショックICUコホートの両方における炎症および凝固バイオマーカーと腎アウトカムの関連を調査しました。これは、地域密閉科ホートおよびICUコホートから既に収集されたデータの二次解析でした。集団コホートでは、腎機能測定が繰り返された3,678名の参加者が含まれ、ベースラインの炎症性(C反応性タンパク質[CRP]、インターロイキン6[IL-6])および凝固バイオマーカー(フィブリノーゲン、第VIII因子、D-ダイマー)が評価されました。腎機能低下は約5年間、混合効果モデルを用いて評価されました。ICUコホートでは312名の患者が分析されました。広散性血管内凝固(DIC)は国際血栓・止血学会の基準を用いて定義され、急性腎損傷(AKI)はKDIGOガイドラインに従って定義されました。IL-6および第8因子の基線値が高いほど、年間eGFRの低下が加速したと独立して関連していました。ICUコホートでは、AKIは68.6%、DICは34.6%で発生しました。DICは重度のAKIおよび腎置換療法の必要性と独立に関連していました。入院時プロカルシトニンはCRPと比較してAKIの識別力が優れていることを示しました。これらの発見は、血栓炎症が慢性腎疾患の進行と敗血症関連急性腎損傷を結びつける共通のメカニズム経路であることを強調しています。
概要
急性および慢性腎損傷は、全身性炎症や凝固障害の文脈でしばしば発生します。増え続ける証拠は、異常な炎症や凝固、さらに異常な好中球-内皮相互作用が腎損傷の病因に重要な役割を果たしていることを示唆しています1,2。進行した腎疾患患者では、炎症促進サイトカイン(例:IL-1、IL-6、TNF-α)が頻繁に上昇し、これらの炎症メディエーターが凝固カスケードを引き起こして腎組織をさらに損傷させることがあります。3,4,5。逆に、凝固の活性化は炎症を悪化させることがあります。このような「血栓炎症」は腎臓のような脆弱な臓器の組織損傷に寄与します。
例えば敗血症では、炎症性メディエーターの大量放出が内皮機能障害と広範な凝固障害を引き起こし、循環中に微小血管線維素血栓症を引き起こします。この敗血症凝固障害は、異常な凝固活性化、線維溶解の抑制、凝固因子の消費を特徴とし、微小循環における病的なフィブリン沈着を引き起こします。腎臓の独特な微小血管構造(高密度の糸球体および管周囲毛細血管ネットワーク)は、このような血栓炎症性損傷に特にかかりやすい9。実際、重度の全身炎症では、活性化された血液細胞と腎内皮との相互作用により、腎体への灌流や酸素供給が減少し、急性の管状壊死や糸球体損傷を引き起こすことがあります。
臨床的には、炎症性および凝固性バイオマーカーがその後の腎機能障害と関連していることが示されています。例えば、大規模な多民族コホート研究では、インターロイキン6(IL-6、炎症性サイトカイン)と第VIII因子(凝固促進因子)のベースライン値が高いほど、それぞれ独立して時間とともに腎機能の急速な低下と関連していました。同様に、C反応性タンパク質(CRP)とフィブリノーゲン(それぞれ全身炎症と凝固のマーカー)は腎機能の悪化に伴い上昇する傾向があります10,11。これらの結果は、IL-6が炎症の調整に中心的であり、IL-6レベルは糸球体濾過率(GFR)と反比例相関を示す実験的証拠と一致しています。
急性期では、臨床医は敗血症患者における散布性血管内凝固(DIC)が多臓器不全、特に重度急性腎損傷(AKI)と関連していることを観察しています。しかし、敗血症関連凝固障害とAKIの発生率および重症度を明確に関連付けたデータはこれまでほとんどありませんでした。最近の臨床研究では、炎症による微小血管血栓症および内皮損傷が敗血症関連のAKIの主な要因であることが示されており、持続的な低血圧の有無にかかわらず12,13。支持療法は進歩していますが、炎症経路と凝固経路の正確な相互作用と、腎損傷を引き起こす収束性は完全には解明されておらず、効果的な特定の治療法もまだ開発されていません。しかし、炎症経路と凝固経路が慢性・急性の両方の状況で腎障害に与える複合的影響は、依然として十分に解明されていません。この知識のギャップは、敗血症誘発性AKIおよび慢性腎疾患の進行における持続的な高い死亡率に寄与しています。したがって、腎損傷の病因における炎症メディエーターと凝固異常の相互作用を説明し、潜在的な治療標的を特定するためには、さらなる複合研究が必要です。
本研究の目的は、慢性および急性の環境における炎症メディエーター、凝固異常、腎障害の相互作用を調査することでした。炎症マーカーや凝固促進因子の上昇は腎の転帰悪化と関連し、凝固障害(DICなど)は重度のAKIリスク増加と関連していると仮説が立てられました。本研究は、これらの関連性を慢性および急性の臨床文脈の両方で評価することを目的としています。
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プロトコル
倫理的考慮事項
本研究は、以前に完了した観察コホート研究から得られた完全に非特定化されたデータの二次分析を含みます。本分析の目的で新規患者の募集、介入、または特定可能な個人情報の収集は行われていません。データは完全に非識別化され、承認されたプロトコルの下で収集されていたため、この分析は被験者研究の定義を満たさず、追加の機関審査委員会の審査や倫理承認は必要ありませんでした。すべての元の研究は適切な倫理的承認を受けており、初回登録時に参加者からインフォームド・コンセントが取得されました。
研究デザイン
本研究は、炎症、凝固、腎の臨床状況における炎症、凝固、腎アウトカムを調査した2つの既に完了した観察コホート研究から得られた完全に非識別化されたデータの二次的かつ後ろ向きな分析を含みます。本研究は、長期的な腎機能低下を評価する慢性集団ベースのコホート解析と、敗血症関連凝固障害および急性腎損傷を評価する急性ICUコホート分析の2つの補完的な構成要素(図1)で構成されていました。
研究目的に対応するため、補完分析が2つの集団で実施されました。(1) 基線炎症および凝固バイオマーカーが長期的な腎機能低下を予測するかどうかを調査する地域密着型コホート、および(2) 急性凝固障害がAKI発症に与える影響を評価する重篤な敗血症患者のコホート。これら二つの分析的文脈を統合することで、炎症および凝固経路が腎損傷に与える関節の影響を包括的に評価することを目指しました。
分析は観測研究のためのSTROBEガイドラインに従って実施されました。
図1: 研究デザインと分析ワークフローの概略的表現。この図は、2つの非特定コホートのワークフローと、炎症および凝固バイオマーカーを腎臓アウトクオムに関連付ける分析を示す全体的な研究デザインを示しています。 この図の拡大版はこちらをクリックしてご覧ください。
慢性コホート(人口調査)
慢性的な文脈については、以前に実施された前向き・地域ベースのコホート研究のデータを用い、ここでは匿名化データの二次分析として分析し、基線性腎不全のない成人に焦点を当てました。このコホートは多民族動脈硬化研究(MESA)をモデルにしました。合計3,678名の参加者(45〜84歳、52%女性)を対象に、ベースライン推定糸球体濾過率(eGFR)<1.73 m²あたり60 mL·min-1の患者を除外し、進行した慢性腎疾患を伴わない参加者に限定しました。元のコホートプロトコルの一環として採取されたベースライン空腹時の血液サンプルは、炎症バイオマーカーであるCRPおよびIL-6およびフィブリノーゲン、第8因子活性、D-ダイマーを含む凝固・線維溶解マーカーの測定に用いられました。標準化された検査法(例:高感度CRP免疫腎計測法および超感度IL-6 ELISA検査)を用い、これらのベースラインバイオマーカーレベルを曝露変数として解析し、追跡期間中の腎機能の長期的変化との関連性を評価しました。製造元、カタログ番号、利用可能な場合はRRIDなどの詳細は材料表に記載されています。腎機能は、親研究で収集された血清クレアチニンおよびシスタチンCを用いて約5年間の複数回のフォローアップ検査で評価されました。eGFRはCKD-EPI方程式を用いて推定されました。主要アウトカムは縦方向の腎機能低下であり、eGFRの年間変化として定量化されました。副次的転帰には、急激なeGFR低下(年間1.73 m²あたり3 mL·min-1を超える損失)および新たに発症したeGFR低下(1.73 m²あたり60 mL·min-1)<、1.73 m²あたり1 mL·min-1≥減少を伴うものが含まれていました。人口統計的特徴、併存疾患(例:糖尿病や高血圧)、基線eGFR、その他の臨床変数を含むベースライン共変量は、元の研究データベースから取得され、統計的調整に用いられました。炎症や凝固バイオマーカーに影響を与える可能性のある疾患や薬物を持つ参加者は、元のコホート基準以外に明確に除外されませんでした。しかし、交絡を最小限に抑えるために、主要な併存疾患および臨床変数は多変数解析で調整されました。測定されていない要因や薬物効果による残存交絡は完全に排除できません。本分析の目的で新たなデータ収集、参加者接触、介入は行われていません。
急性コホート(敗血症ICU研究)
急性の文脈では、3次集中治療室(ICU)に入院した敗血症性ショックの重症患者を以前に実施した観察コホートのデータを用いた二次解析が行われました。本解析には敗血性ショックの敗血症3基準(血管圧迫剤依存性低血圧の疑いまたは確定感染および乳酸濃度上昇)を満たす成人患者312名が含まれていました。既存の末期腎疾患を持つ患者は元のコホートから除外されました。ベースラインの臨床特性および検査室測定値は、ICU入院時に通常の臨床ケアおよび元の観察プロトコルの一環として収集された既存の研究データセットから取得されました。
DICの定義には国際血栓止血学会(ISTH)のスコアリングシステムが用いられ、5以上のスコアは明確なDIC14を表します。ISTH DICスコアはICU入院時に毎日、利用可能な検査情報を用いて算出されました。AKIの定義と病期は、血清クレアチニンおよび/または尿排出量の変化に基づいており、これらはKDIGO基準を用いて定義・段階化されました。凝固障害と腎障害の時間的関係を評価するため、敗血症関連凝固障害を発症した患者、またはAKI発症前または発症時にDICの基準を満たした患者に対して、データセットに記録された日々の臨床および検査評価に基づきサブグループ解析を実施しました。分散性血管内凝固と急性腎損傷との時間的関係を、日々の臨床および検査データを用いてさらに評価し、DICの発症がAKI発生に先行または同時発生したかどうかを明らかにしました。
炎症マーカー(CRPやプロカルシトニンを含む)、血行動態変数、疾患重症度スコア(SOFA(敗血症臓器不全評価)およびSAPS IIが元のコホート記録から抽出されました16。患者はICU期間中のDICの有無に基づいて階層化されました。この分析では、非特定されたソースデータセットで利用可能な情報以外に追加の患者募集、介入、または特定可能な情報の収集は含まれていません。
統計解析
すべての解析は、親コホート研究から以前に収集された非識別化されたデータを用いて実施されました。欠損データのアプローチ、除外基準、主要変数の取り扱いについては 補足表S1に詳述されています。集団コホートでは、正規分布連続変数に対してStudent氏t検定を用いて有意な腎機能低下を発症した参加者と、正規分布なし連続変数に対してはMann–Whitney U検定(Wilcoxonランク和検定)を用いて基線特性を比較し、標準統計手法を用い、カテゴリ変数にはカイ二乗検定を用いました。基線炎症および凝固バイオマーカーと腎機能低下の縦断的関連を、ランダムな切片と傾きを用いた混合効果線形回帰モデルを用いて、年齢、性別、人種・民族、糖尿病、高血圧、脂質レベル、ベースラインeGFR、アルブミン尿を調整し、モデル由来の予測値を用いて調整した平均eGFR軌跡を推定しました。
効果推定値はバイオマーカー濃度の標準偏差増加ごとに表現されました。バイオマーカーレベルは、研究集団内の分布に基づいて、コホート特有の25パーセンタイル、50パーセンタイル、75パーセンタイルのカットオフを用いて四分位数に分類されました。これらの四分位数グループは、潜在的な非線形関連の評価や、混合効果回帰モデルからモデル由来の予測値を用いて調整された縦断eGFR軌跡の生成に用いられた。
ロジスティック回帰モデルを用いて、eGFRの急速な低下およびeGFRの減少との関連を評価し、観察時間の変動を考慮して追跡期間を共変量として含めました。ICUコホートでは、DIC有無の患者間で、正規分布連続変数の学生t検定と、データ分布評価に基づく非正規分布変数のマン・ホイットニーU検定、カテゴリ変数のカイ二乗検定を用いて臨床的特徴とアウトカムを比較しました。多変数ロジスティック回帰モデルを構築し、DIC(DICがKDIGOステージ3の急性腎障害)または腎置換療法の必要性と独立に関連しているかどうかを評価し、年齢、ベースラインSOFAスコアで測定された疾患重症度、関連併存疾患を調整しました。重症度指標間の多重共線性は分散インフレ係数を用いて評価されました。ICUコホートにおける急性腎障害の入院炎症バイオマーカー(CRPおよびプロカルシトニン)の予測効果を評価するために、レシーバー-オペレーティング特性(ROC)曲線解析を実施しました。ROC曲線下面積(AUC)は識別能力を定量化するために95%信頼区間で計算されました。すべての統計検定は両側で行われ、 p < 0.05は統計的に有意とされ、解析は統計解析ソフトウェアを使用して行われました。
感度分析
両コホートで、同じ非同性化されたデータセットを用いて主要発見の堅牢性を評価するために、事前に指定された感度分析が実施されました。集団コホートでは、ベースラインで糖尿病患者を除外し、追跡中に心血管イベントを経験した者を除外した後に分析を繰り返しました。モデルは連続変数としてベースラインのアルブミン尿も調整されました。クレアチニンベースのeGFRのみや、急速なeGFR減少のより積極的な定義(1.73 m²あたり> 5 mL·min-1/年)など、他のアウトカム定義も検討されました。ICUコホートの感度分析では、生存者バイアスを最小化するためにICU入院後48時間を超えて生存した患者に限定し、血清クレアチニン基準のみで急性腎障害を再定義し、入院中の乳酸濃度および血管圧圧剤用量を調整するために多変数モデルをさらに修正しました。
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結果
進行期慢性腎疾患をベースラインで持たない3,678人の成人を対象としたこの集団ベースのコホートでは、炎症および凝固バイオマーカーのベースラインレベルを、縦断的追跡調査における腎機能低下の予測因子として評価しました。表1に示されているように、腎機能の著しい低下を遂げた参加者は、そうでない者よりもIL-6および第VIII因子のベースライン濃度が高い一方で、C反応性タンパク質、フィブリノーゲン、D-ダイマーのベースライン値はグループ間で類似していました。多変数調整解析により、IL-6および第VIII因子はその後の縦方向腎機能低下と独立に関連していることが示されました。図2に示すように、IL-6レベルが1-SDが高いごとにeGFRが年間で0.16 mL·min-1増加しました(p = 0.01)、1-SDが高いFactor VIII活性は1.73 m²あたり0.25 mL·min-1のより速い年間eGF...
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ディスカッション
本研究では、腎障害における炎症因子と凝固障害の統合的かつ臨床的に関連性のある関連性を、CKD進行リスクのある地域住民成人とAKIリスクのある敗血症の重症患者を対象に調査しました。慢性コホートでは、IL-6および第VIII因子の上昇がeGFRの加速低下と独立に関連しており、これらのバイオマーカーのベースラインレベルが将来の腎機能低下と関連していることを示しており、多民族およびCKDコホートの既存性証拠と一致し、これらのバイオマーカーが腎機能喪失と関連し、基礎となる病態生理学的プロセスの指標となりうる可能性が示唆されています。対照的に、CRPとフィブリノーゲンは多変数調整後の縦断的なeGFR低下と独立に関連せず、CKDの進行に最も関連性が高いことを示しています。IL-6はまた、eGFRの急速低下とeGFRの低下の両方と独立して関連しており、IL-6レベルの上昇が腎機能悪化に伴うことを示す先行研究と一致しています。これまでの大規模コホート研究では、IL-6レベルの上昇がeGFR低下の加速とCKDエンドポイントの発症を地域およびC...
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開示事項
全くありません。
データの利用可能性:
本研究の発見を支持するすべてのデータは、原稿および関連する補足ファイルに含まれています。
謝辞
著者らは、ハルビン医科大学第一附属病院の研究イノベーション基金(助成金番号2023B16)および黒竜江省省立大学基礎研究基金(助成金番号2025-KYYWF-ZR0186)からの支援に感謝いたします。
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材料
| 名前 | 会社 | カタログ番号 | コメント |
|---|---|---|---|
| D-ダイマー測定 | 病院凝固検査室 | 該当なし | 臨床ケアで日常的に使用され、機関の検査室で検証された免疫アッセイベースの方法を用いて測定 |
| 電子健康記録データの抽出 | 参加病院 | 該当なし | 標準化されたデータ収集プロトコルを使用して、機関の電子健康記録（EHR）システムから人口統計、検査、および臨床変数を抽出 |
| 推定糸球体濾過量（eGFR）計算 | 該当なし | 該当なし | 血清クレアチニン値に基づいてCKD-EPI方程式を使用して計算 |
| 因子VIII活性測定 | 病院凝固検査室 | 該当なし | 標準的な臨床検査室手順に従って、1段階凝固アッセイまたは色素原性法を用いて決定 |
| フィブリノーゲン測定 | 病院凝固検査室 | 該当なし | 認証された臨床検査室で、クラウス法または同等の標準化された凝固アッセイを用いて測定 |
| インターロイキン-6（IL-6）アッセイ | 病院中央検査室/商用免疫アッセイプラットフォーム | 該当なし | メーカーのプロトコルと機関の検査室基準に従って、検証済みのELISAまたは化学発光免疫アッセイを使用して定量 |
| ISTH DICスコアリングシステム | 該当なし | 該当なし | 国際血栓止血学会（ISTH）基準に基づいて定義された播種性血管内凝固（DIC） |
| KDIGO AKI分類 | 該当なし | 該当なし | 腎疾患：世界的結果の改善（KDIGO）臨床実践ガイドラインに従って定義 |
| プロカルシトニンアッセイ | 病院中央検査室 | 該当なし | メーカーの指示と臨床検査室プロトコルに従って、FDA承認の自動免疫アッセイを用いて測定 |
| 血清C反応性タンパク（CRP）アッセイ | 病院中央検査室（複数のセンター） | 該当なし | 標準化された免疫濁度測定アッセイを使用して、定期的な臨床生化学の一部として測定。機関の検査室プロトコルに従って実施 |
| 血清クレアチニン測定 | 病院臨床化学検査室 | 該当なし | 同位体希釈質量分析（IDMS）と追跡可能な方法を用いて測定し、センター間での標準化を確保 |
| 統計分析ソフトウェア（R） | 統計計算のためのR財団、ウィーン、オーストリア | バージョン4.x | 多変量回帰、感度分析、軌道モデリングに使用 |
| 統計分析ソフトウェア（SPSS） | SPSS統計、IBM Corp.、Armonk、NY、USA | バージョン25.0 | 記述分析とモデル検証に使用 |
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