傾向スコアマッチドプロトコル:良性前立腺肥大に対するテラゾシンとフィナステリドの組み合わせ – 性ホルモンと尿制御効果

サマリー

本プロトコルの目的は、後ろ向き傾向スコアマッチコホートデザインを用いて、良性前立腺過形成患者において、テラゾシンとフィナステリドの併用がフィナステリド単独療法と比較して長期的な尿制御および性ホルモンプロファイルを改善するかどうかを評価することです。

要約

良性前立腺肥大症(BPH)におけるテラゾシン塩酸塩とフィナステリドの臨床効果を調査し、性ホルモンおよび尿制御への影響を解析すること。この後ろ向き傾向スコアマッチ(PSM)コホート研究には、2020年1月から2021年3月にかけて治療を受けたBPH患者が含まれていました。1:1PSM(ロジスティック回帰法)を用いて、あらかじめ指定された共変量(年齢、BMI、IPSS、Qmax、PVR、PV、PSA、CRP、T、E2、DHT、失禁エピソード、ICIQ-SF);選択基準(年齢50〜80歳、IPSS≥8、PSA>1.4 ng/mL、PV≥ 40 mL、Qmax ≤ 15 mL/s);前立腺手術または5α-還元酵素/α1遮断薬の使用を除外すること;12か月の治療と36か月の追跡観察、6か月、12か月、24か月、36か月のアウトカムが測定されました。PSM後に各グループに60名の患者が割り当てられました。併用群はIPSS、Qmax、PVR、PVで有意な改善が見られました(いずれも P < 0.05)、DHTとE2の低下、Tの上昇(いずれも P <0.05)、24時間の失禁エピソードの減少、そしてICIQ-SFスコアの改善(いずれも P < 0.05)。安全性プロファイルは同等でした(P > 0.05)。テラゾシン-フィナステリドのレジメンは、長期的な予帰の改善、尿制御の改善、ホルモンの変化と関連していますが、ホルモン効果の主な原因はフィナステリドにあります。

概要

良性前立腺肥大症(BPH)は、中高年男性に最も多く見られる泌尿器疾患の一つです。発症率は年齢とともに増加します。例えば、60歳の男性でBPHの有病率は約50%、81〜90^歳の男性では90%に達することもあります^1,2。加齢に伴い前立腺が大きくなり尿道を圧迫し、膀胱出口閉塞(BOO)を引き起こし、尿の頻尿、尿尿の頻尿、尿急性、夜間尿尿の増加、排尿困難、尿の滞留などを含む下部尿路症状(LUTS)を引き起こし^ます。これらの症状は生活の質を著しく低下させ、膀胱収縮力の低下、再発性尿路感染症、さらには腎機能の低下などの二次疾患を引き起こす可能性があります^。したがって、BPHの安全かつ効果的な治療法を臨床的に検討することが重要です。

現在、BPHの主な治療法には薬物療法、低侵襲手術、手術があります。中等度から重度のLUTS患者には、通常薬物療法が推奨され、臨床で一般的に用いられる薬剤はα1-アドレナリン作動受容体遮断薬(例:テラゾシン塩酸塩)と5α-還元酵素阻害薬(例:フィナステリド)です。テラゾシン塩酸塩は、選択的α1アドレナリン作動受容体遮断薬の代表的な薬剤であり、BPHによるLUTSの治療において利点があります^6,7.従来の非選択的α遮断薬と比べて、選択的α1アドレナ受容体遮断薬はα1A受容体に対してより選択的であり、心血管系の副作用が少ないながらLUTSを改善します⁸.最近の研究では、テラゾシンが前立腺の微小循環の調節や炎症反応の抑制など、複数のメカニズムを通じて治療効果を発揮する可能性も示唆されています^9,10.一方、フィナステリドは特異的にタイプII 5α-還元酵素を阻害し、血清および前立腺組織のDHTレベルを70%以上減少させ、これにより前立腺上皮細胞の増殖を抑制し、前立腺のサイズを縮小し、長期使用で疾患の進行を遅らせます¹¹.しかし、単剤療法の効果には限界があります。そのため、近年では、病の進行を遅らせ、副作用を軽減しつつ症状を改善することを目指した複合療法(例:α1遮断薬と5αリダクターゼ阻害剤の組み合わせ)が研究のホットスポットとなっています。複数の大規模な臨床研究で、α1遮断薬と5α還元酵素阻害剤の組み合わせは、症状スコアの改善、尿流量の増加、急性尿貯留の発生減少において単独療法よりも優れていることが確認されています¹².また、系統的レビューおよびメタアナリシスでは、主に蓄積症状を持つBPH患者に対してα1遮断薬と抗ムスカリン薬を併用する好ましい有効性が示されており、多標的薬理学的アプローチの根拠をさらに支持しています¹³.併用療法の利点は、特に前立腺容積(PV)(≥ 40 mL)が高く、前立腺特異抗原(PSA)レベルが高い患者> 1.4 ng/mL で強く見られます。2023年に発表された最新のヨーロッパ泌尿器科ガイドラインも、中等度から重度のLUTS患者に対して前立腺肥大の患者に対して初期併用療法を検討することを明確に推奨しています¹⁴.最近の研究では、BPH患者に特徴的な性ホルモンバランスの不均衡が明らかになりました。すなわち、アンドロゲン代謝の古典的な異常に加え、エストロゲン/アンドロゲン比率の上昇は前立腺間質性過形成を促進し、疾患の進行を悪化させる可能性があります^15,16.高齢中国人男性を対象とした地域ベースの研究では、症状性遅発性腺機能低下症(SLOH)とLUTSとの有意な関連が確認され、テストステロン欠乏がLUTSのリスク因子となる可能性が示唆されています¹⁷.これらの発見は、BPH患者の管理においてアンドロゲンとエストロゲンの両方の状態を評価する重要性を強調しています。3年以上にわたる縦断的研究のデータでは、この多標的薬理学的介入がホルモンバランスに与える複合効果については不足しています。さらに、安全性の観点からも、併用療法の耐容性について懸念があります。2020年から2023年にかけての複数の研究で、併用療法の副作用プロファイルが体系的に評価されています。全体として、併用療法は単剤の既知の副作用を有意に増加させず、最も一般的な有害事象はα1遮断薬に関連する姿勢性低血圧(発生率3-5%)およびフィナステリドに関連する性機能障害(発生率8-15%)のままです^18,19.これらの発見は、長期的な臨床利用において重要な安全性データを提供します。

傾向スコアマッチング(PSM)は、治療割り当てが無作為化でなく、グループ間で基準値の特徴が異なる可能性のある後ろ向き研究において特に有用であり、観察された共変量のバランスを取ることで選択バイアスを減らすのに役立ちます。α遮断薬と5αリダクターゼ阻害剤の併用療法がLUTSの緩和と進行防止における有効性は十分に確立されています^20,21。しかし、顕著なギャップは2つの分野に存在します。1) 尿制御に対する具体的かつ長期的な利益、特に24時間失禁頻度の減少とそれに伴う生活の質の改善(ICIQ-SF)。これは、一般的な症状除去に焦点を当てるものを超えています。2) ホルモンプロファイルの長期的な動的変化。フィナステリドがDHTを減少させTを上昇させる相互作用には、より長期的なデータが必要です。現在の研究はしばしば12か月の追跡に限定されており、T、E2、DHTの変化とその臨床的意義を追跡するために必要な24〜36か月の縦断観察が不足しています。

研究のギャップに基づき、本PSMベースの回顧的コホート研究は、テラゾシンとフィナステリド併用とフィナステリド単独療法の実効性を比較します。特に尿失禁の改善を調査し、36か月間にわたる性ホルモンレベルの動的変化を追跡します。我々は、併用療法により国際前立腺症状スコア(IPSS)、最大尿流量(Qmax)、排尿後残尿量(PVR)の有意な改善をもたらすと仮説を立て、24時間の失禁エピソードおよびICIQ-SFスコアのより速く、より顕著かつ持続的な減少をもたらすと考えます。ホルモン転帰に関しては、併用療法はより深いDHT抑制と関連し、血清テストステロンの代償的上昇とエストラジオールの減少が伴い、これらのホルモン変化は追跡期間中安定的に保たれると予想されます。本研究結果は、BPH管理の最適化と、有効性とホルモン的影響を比較検討する臨床的意思決定の指針となるためのエビデンスを提供することを目的としています。

プロトコル

本臨床試験はヘルシンキ宣言に記載された倫理原則に従い実施され、海燕県人民病院倫理委員会(承認番号:2025-17)により承認されました。

研究参加者の評価と選定

2020年1月から2021年3月までの期間をカバーし、病院の電子カルテシステムからBPHと診断されたすべての患者の臨床データを抽出しました。

PSMは、1:1の近傍法を用いて、回帰設計に内在する潜在的な交絡因子や選択バイアスを軽減しました。

このマッチングプロセスにより、各グループに60名の最終コホートが120名の患者が生まれました。ベースライン、12か月、24か月、または36か月を含む任意の予定された時点でデータが欠損している患者は分析から除外されました。その結果、120名の適合患者全員が完全な追跡データを有していました。 図1に示すように、研究のワークフローには患者スクリーニング、PSM、最終コホート割り当てが含まれていました。

候補者をスクリーニングするために以下の選考基準が適用されました。診断は中国のBPH診断・治療ガイドラインの基準を満たしていました。患者の年齢は50歳から80歳の間と確認され、IPSS≥8、PSAレベル>1.4 ng/mL、経直腸超音波でPV≥40 mLと測定されました。Qmaxは≤15 mL/sであることが確認されました。自主参加や署名済みのインフォームドコンセントも確認されました。

以下の除外基準が適用されました。併存前立腺がん、尿路感染症、神経性膀胱、または膀胱結石の患者は除外されました。前立腺手術既往歴がある、または5α-還元酵素阻害薬またはα1遮断薬の既往治療を受けた患者は除外しました。血清クレアチニン>2.0 mg/dLなどの重度の心臓、肝、腎不全の患者は除外しました。テラゾシン塩酸塩またはフィナステリドに既知のアレルギーがある患者、ならびに重度の精神疾患を併存する患者、または服用遵守が困難と予想される患者も除外されました。

以下の中退基準が定義され、登録後に適用されました。最終的にすべての納入基準を満たさなかった患者、または重大な情報不完全な患者は最終解析から除外されました。服薬遵守が困難な患者や自主的に研究を辞退した患者は除外されました。研究期間中に突然他の重篤な病気が発症した患者は除外されました。継続的な参加を妨げる重度の心理的または感情的問題を発症した患者は除外されました。新たな手術処置の追加など治療の変更を受けた患者も除外されました。

必要なサンプルサイズはマッチング前に計算されました。専用ソフトウェアを用いて事前サンプルサイズの計算を行いました。独立サンプルt検定モデルが用いられました。効果量(d)は0.5、有意水準(alpha)は0.05(両側)、望ましい統計的検出力(1-β)は0.8に設定されました。計算されたサンプルサイズは、PSMプロセス中の推定10%のデータ喪失率と潜在的な損失を考慮して誇張されました。初期計算では、1グループあたり54名の参加者が必要で、合計サンプル数は108人とされました。最終コホートは統計要件を満たすために120名に拡大されました。

治療プロトコルの割り当てと実行

患者特有の治療の詳細を特定し、電子カルテ(EMR)処方データからまとめました。

併用療法群に割り当てられた患者については、テラゾシン塩酸塩(2mg)を就寝時に1日1回経口投与、フィナステリド(5mg)を朝1日1回経口投与していることが記録から確認されました。

単剤治療群に割り当てられた患者では、フィナステリド(5mg)を午前中1日1回経口投与することが記録から確認されました。

治療期間は12か月と定義され、総追跡期間は36か月と定義されました。患者には、研究中、尿機能や性ホルモンに影響を与える他の薬を服用しないよう指示されました。

アウトカム測定のためのデータ収集

すべての研究データは、機関の電子カルテ、検査室データベース、看護記録システムから遡って収集されました。

主要アウトカム指標のデータは、ベースライン、6か月、12か月、24か月、36か月で収集されました。ジヒドロテストステロン、血清テストステロン、エストラジオールなどの性ホルモンレベルを抽出し記録しました。また、24時間以内の尿失禁エピソード数やICIQ-SFスコアを含む尿制御機能指標も抽出・記録しました。

二次的アウトカムのデータは、ベースライン、6か月、12か月、24ヶ月、36か月の同時点で収集されました。IPSS、Qmax、PVR、PVを抽出し記録しました。めまい、低血圧、性機能障害などの報告されたすべての有害事象は、有害事象報告書から抽出・記録され、関連する肝機能および腎機能指標も検査報告から得られました。

統計解析

すべての統計解析は専用ソフトウェアを使用して実施されました。選択バイアスを軽減するために、置換なしの1:1近傍PSMが実施されました。傾向スコアはロジスティック回帰モデルで推定され、治療割り当ては併用療法と単一療法のどちらかと定義され、従属変数として用いられました。臨床的妥当性および既存文献に基づき、以下のベースライン共変量がモデルに強制的に組み込まれました:年齢、BMI、IPSS、Qmax、PVR、PV、PSA、C-反応性タンパク質、総テストステロン、エストラジオール、DHT、24時間の失禁エピソード、およびICIQ-SFスコア。傾向スコアのロジットで0.0224のキャリパーを用いてマッチングが行われました。マッチング後のバランスは標準化平均差(SMD)を用いて評価され、SMD <0.1は無視できるほどの不均衡を示しました。表1に示されているように、マッチング後のすべてのSMDは0.1<であり、交絡制御が十分であることを確認しました。

連続変数はシャピロ・ウィルク検定を用いて正規性を検証しました。マッチした群間のベースライン比較では、正規分布の連続変数を平均±標準偏差(x̄ ± s)として提示し、マッチしたペアを考慮するためにペアリングt検定を用いて比較しました。カテゴリ変数は数値とパーセンテージ[n (%)]で提示され、ペアリングされた二項データのマクネマー検定を用いて比較されました。

6か月、12か月、24か月、36か月を含む複数の時間点で測定された縦断的アウトカムでは、線形混合効果モデルが用いられ、治療群、時間およびそれらの相互作用を固定効果として、被験者をランダム切片として用いました。このアプローチは、マッチングデザインと被験者内相関を考慮していました。適切な場合、ボンフェローニ補正との事後比較が行われました。

すべての統計検定は両側で実施されました。P値が0.05未満を統計的有意の閾値として定義しました。

結果

当初、研究は148名の患者(結合群76名、単剤療法群72名)を登録しました。交絡の可能性を最小限に抑えるために、1:1の傾向スコアマッチングを適用し、120名(1グループあたり60名)の成功した患者が確認されました。表1に示すように、適合前に有意な基線差(P < 0.05)が存在し、単剤治療群は年齢が高く、C反応性タンパク質レベル、総IPS、排尿サブスコア、排尿後残尿、夜間尿エピソードが多く、選択バイアスの存在を示唆しました。マッチング後、記録されたすべての基準特性—人口統計学的特徴、代謝および炎症マーカー、生活習慣要因、臨床スコア、尿動力学パラメータ、前立腺指標、性ホルモンレベル、失禁評価、心理状態—に有意な差は認められなかった(P > 0.05)。これはPSMが両コホートの均衡を効果的に行ったことを示し、観察されたアウトカムの違いがベースラインの不均衡によって混同される可能性が低いことを示唆しています。治療の成功とは≥12か月時点でIPSSが30%減少≥Qmaxが3 mL/s増加、PVRが50 mL<と事前に定義されました。3つの...

ディスカッション

前立腺は膀胱頸に位置し、尿道が中央を通過する性腺器官です。45歳以降、性ホルモン代謝の変化は前立腺の成長と関連し、BPHへと進行することがあります。この状態は通常ゆっくりと進行します。下部尿路閉塞がなければ、患者は無症状のままである可能性があります。前立腺の容積が増加したり、結石や感染症で合併した場合、尿閉塞や排尿困難が生じ、患者の健康に悪影響を及ぼす可能性があります。外科的介入は下部尿路閉塞を迅速かつ効果的に緩和できますが、再発率、術後感染、合併症、再手術率の増加と関連しています。その結果、薬物療法は高齢患者のBPH治療の主打手段として残っています。特に、このプロトコルは、事前に指定された共変量に対する傾向スコアマッチング(キャリパー0.02)、縦断的アウトカムに対する線形混合効果モデル、マッチしたベースライン比較のためのペア検定を用いており、これらは後ろ向き比較研究におけるバイアスを最小限に抑えるために不可欠です。

フィナステリド錠は良性前立腺肥大症の治療に一般的に用いられ、病気の進行を遅らせます。5α還元酵素...

材料

この記事で使用された材料の一覧

名前	会社	カタログ番号	コメント
自動化学発光免疫測定分析装置	F. ホフマン・ラ・ロッシュ社	7682913001(e 801モジュール)	血清テストステロン(T)、エストラジオール(E2)、ジヒドロテストステロン(DHT)の定量検出に使用されます。
ジヒドロテストステロン(DHT)検出試薬キット	北京ソーラービオ科学・科学テクノロジー株式会社	SEKSM-0030	血清および血漿中のDHT濃度の定量検出に使用されます。
病院電子カルテシステム	ウィニング・ヘルス・テクノロジー・グループ株式会社	HIS V5.0	患者データの遡及的抽出に使用されます。
国際失禁に関する協議 アンケート 簡易フォーム	—	ICI-Q-SF	尿失禁が生活の質に与える影響を評価するために使用されました。
国際前立腺症状スコア質問票	—	IPSS(LOINC 80976-4)	下部尿路症状(LUTS)の評価に使用されます。
実験室遠心分離機	サーモ・フィッシャー・サイエンティフィック社	75007201(230V)	血清分離に使われます。標準条件:1500 &10分間G。
サンプルサイズ計算ソフトウェア	G*パワー	バージョン3.1	事前パワー分析に使用されます。
性ホルモン検出試薬キット	F. ホフマン・ラ・ロッシュ社	テストステロンII:05200067	ロシュ分析装置による血清/血漿中のテストステロンまたはエストラジオールの定量検出に使用されます。
統計分析ソフトウェア	IBM SPSS統計	バージョン25.0	すべてのデータ解析に使用されます。
経直腸超音波診断システム	Koninklijke Philips N.V.	EPIQ 7 モデル795200	前立腺容積(PV)および排尿後残留(PVR)を測定するために使用されます。
尿流量計	広州浦東医療機器有限公司	PT-UFM-A	最大尿流量(Qmax)を測定するために使用されます。