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研究記事

痛風性関節炎治療における リゾマ・ドリナリア エの総フラボノイドのメカニズムおよび実験的検証

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DOI：

10.3791/70849

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2026年6月5日

 ,  , 
1School of Chinese Materia Medica, Beijing University of Chinese Medicine, 2Quality department, Beijing Tongrentang Kangyang Industry Development Co., Ltd, 3Engineering Research Center of Good Agricultural Practice for Chinese Crude Drugs, Ministry of Education

この記事について

サマリー

リ ゾマ・ドリナリアエ (TFRD)の総フラボノイドは、炎症性細胞浸潤を抑制し、主にAKT、MAPK、NF-κBシグナル伝達経路の阻害を通じてTNF-α、IL-6、IL-17Aレベルを低下させることで痛風性関節炎(GA)を緩和し、抗炎症および免疫調節の治療効果を示しています。

要約

痛風性関節炎(GA)は、関節空間および周囲組織に尿酸一ナトリウム( MSU)結晶が沈着することによって引き起こされる炎症性関節疾患です。伝統中国医学では、根茎 ドリナリアエ (グスイブ)は長らくGAの臨床治療に広く用いられており、フラボノイドはその主要な生物活性成分とされています。本研究ではネットワーク薬理学を用いて、根 茎ドラナリア( TFRD)の全フラボノイドの成分-標的ネットワークを構築し、GAに対して重要な成分、コアターゲット、関連経路を特定しました。ラットモデルは、関節内注射による一ナトリウム尿酸結晶懸浮液を用いて確立し、TFRDまたは陽性対照であるコルヒチンを経口ガベージで処理しました。サンプル採取後、ネットワーク薬理学に基づく予測結果がラット血清代謝組学、酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)、およびウェスタンブロット解析を用いて検証されました。ネットワーク薬理学解析により、TFRDの抗GA効果はIL6、AKT1、TNF、EGFR、JUN、PTGS2などの主要標的を介して媒介され、主にIL-17、TNF、NF-κB、MAPK、PI3K-AKT、JAK-STAT、T細胞受容体シグナル伝達経路などの炎症、免疫、アポトーシス関連経路に関連しています。同様に、メタボロミクスでも炎症反応の重要な役割が明らかになりました。ヘマトキシリンおよびエオシン(H&E)染色により、TFRDが炎症細胞の浸潤を減少させることが確認されました。ELISAアッセイにより、TFRD群が滑膜組織における炎症因子のTNF-α、IL-6、IL-17Aの発現を有意に阻害することが確認されました。ウェスタンブロット解析により、TFRDはラット滑膜組織におけるAKT、MAPK p38、NF-κB p65のGA誘導による過剰リン酸化を阻害していることが明らかになりました。TFRDは関連する炎症因子や経路を直接調節することで、GAラットの炎症による変化を効果的に緩和できます。

概要

痛風性関節炎(GA)は、関節内および周囲に一粒尿酸ナトリウム(MSU)結晶が沈着することで関節領域を刺激することによって引き起こされる炎症性関節疾患です。1,2。GAの病因は、遺伝的素因、環境的影響、代謝調節障害の複雑な相互作用を伴い、主に過剰な尿酸産生または腎排泄不足に起因する高尿酸血症を特徴とする3,4。これにより尿酸結晶が腎組織や関節間隙に全身的に蓄積し、自然免疫系を活性化して激しい炎症カスケードを引き起こします5,6。近年、一連の研究で、GAの世界的な有病率は肥満や代謝症候群の増加と並行して増加し、機能障害を引き起こし、影響を受ける個人に大きな社会経済的負担を課していることが示されています7。痛風性関節炎の治療法は、急性局所関節炎のコントロールと長期的な尿酸レベルの管理に焦点を当てています8,9。しかしながら、既存の薬剤療法の有用性は、その副作用プロファイルや特定の禁忌によって制約されることが多いです。例えば、慢性腎疾患患者では、急性腎損傷の誘発や悪化のリスクがあるため、非ステロイド性抗炎症薬は一般的に避けられています(10,11)。同様に、尿酸塩を下げる薬剤であるアロプリノールはスティーブンス–ジョンソン症候群などの重度の皮膚副作用のリスクがよく知られていますが、ベンツブロマロンは有意な肝毒性を引き起こす可能性があります11,12,13,14,15。したがって、GAの効果的な管理のために、より安全で広く応用可能かつ機序的に標的を定めた治療薬の開発の必要性は依然として強く存在します。

伝統中国医学(TCM)において、GAは「リジエ病」(関節走り痛)、「痛風ビ」(痛風障害)、および「玉卓比」(静止・濁滞)などの診断カテゴリーに分類されます。中医学介入は抗炎症作用および鎮痛作用、尿酸代謝の調節、微小循環の改善、関節機能の維持を通じて相乗効果をもたらし、現代の研究分野で重要な分野となっています(16,17,18,19)。Rhizoma Drynariae(Gusuibu)は、多足科の多年生シダであるDrynaria fortunei(Kunze)J.Sm.の乾燥根茎から得られ、臨床でGAの治療に一般的に用いられます。Rhizoma Drynariaeの生物活性化合物は主にフラボノイド、フェニルプロパノイド、トリテルペノイド、フェノール酸およびそのグリコシドを含んでいます20,21。その中で、フラボノイドは近年最も広く研究されている化合物群22、23、24を占めています。過去の研究では、フラボノイドが顕著な抗炎症作用および抗酸化作用を持つことが示されています。

予備研究では、ドリゾマ・ドリナリアエ(TFRD)の総フラボノイドが変形性関節症、関節リウマチ、その他の炎症性関節疾患における炎症反応を効果的に抑制できることが示されています(26,27,28)。しかし、TFRDのGAに対する根本的なメカニズムはまだ十分に調査されていません。したがって、本研究はネットワーク薬理学、代謝学、分子生物学実験を統合的に用いて、TFRDのGA治療における特異的なメカニズムと治療効果を探求・検証することを目指しています。TFRD治療の基盤となる多成分・多標的・多経路メカニズムの体系的な調査は、新薬開発の進展と、GAの臨床管理における革新的な選択肢と実用的解決策の提供が期待されています。

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プロトコル

本研究は中国友好病院動物倫理委員会(承認番号:zryhyy21-22-08-10)によって審査・承認され、実験動物の倫理的ケアおよび利用に関する機関ガイドラインに従って実施されました。

TFRD関連およびGA関連標的の予測とスクリーニング
Rhizoma Drynariaeの化学成分は、中国医学システム薬理学データベースおよび分析プラットフォーム(TCMSP)から「Rhizoma Drynariae」を検索語29として取得しました。潜在的に生体活性成分のスクリーニングは、経口バイオアバリアビリティ(OB)≥30%、薬物類似度(DL)≥0.18、30、31、32の基準に基づいて実施されました。得られた化合物のプールから、フラボノイド成分が化学構造に基づいて特定・選択されました。以下、Rhizoma Drynariaeの総フラボノイド(TFRD)と呼ばれるこれらのフラボノイド成分は、下流解析に組み込まれました。TCMSPデータベースからTFRDに関連する標的遺伝子を取得し、対応する標準化された遺伝子シンボルをUniProtデータベース33で注釈付けしました。「痛風」を検索語として、GeneCardsデータベースから疾患関連標的を取得し、候補遺伝子34のセットを確立しました。

化合物-標的ネットワークの確立
TFRD関連標的とGA関連標的の交差点が、TFRDの抗GA効果を媒介する主要な治療標的として特定・定義され、重なり合う標的群をベン図を用いて可視化しました。さらに、「TFRD - ターゲット - GA」の規制ネットワークがCytoscapeソフトウェア35を用いて構築・解析されました。

タンパク質間相互作用ネットワーク
TFRDのGAに対する主要な治療標的はオンラインデータベースにインポートされ、タンパク質間相互作用(PPI)ネットワークが作成され、必要な相互作用スコアの最低要求値は「高い信頼度(0.700)」に設定されました36。PPIネットワークはCytoscapeソフトウェアで最適化され、次数中心性でランク付けされた上位30のコアターゲットを選び、バープロット37,38を生成しました。

KEGG経路濃縮解析
これらのコアターゲットに対して、RソフトウェアとBioconductorデータベースを用いてKEGG経路濃縮解析が行われました。p値<0.05の経路は統計的に有意とみなされました。疾患および代謝関連経路を除外した後、Cytoscapeで経路-標的相互作用ネットワークを可視化しました。これらの経路のうち、P値の上昇順にランク付けされた上位20の経路が棒グラフで示されました。

薬剤調製
一ウ酸ナトリウム(MSU)結晶懸濁液の製備にあたり、分析天秤で500 mgのMSU結晶を計量し、10 mLの生理食塩水と2 mLのTween 80に分散し、磁気で攪拌しながら加熱しました。その後、混合液を通常の生理食塩水で最終体積20 mLに調整し、25 mg/mLの懸浮液を得ました。オートクレーブ後、サスペンションは使用まで4°Cで保管されていました。TFRDの一般的な臨床用量は、成人70kgで1日750mgで、ラットの体重あたり67.5mg/kgに相当します。TFRDは蒸留水中で6.75 mg/mLの濃度で溶解し、後で使用するために4°Cで保存されました。体表面積正規化法によると、臨床ヒト用量(0.6 mg/60 kg)から換算したラットにおけるコルヒチン(陽性薬)の経口投与量は0.062 mg/kgとなります。コルヒチン溶液は蒸留水中で0.0062 mg/mLの濃度で調製され、後で使用するために4°Cで保存されました。

動物
本研究では合計36頭の6週間齢のオスのスプラグ・ドーリー(SD)ラット(220 ± 10 g)が使用されました(動物ライセンス番号SCXK [ジン] 2025-0008)。動物は中日友好病院の実験動物センターに標準的な食事条件下、温度22〜24°C、湿度50〜70%で収容されました。

モデル設立と介入
1週間の順応後、ラットはランダムに4つのグループ(各グループn=9)に分けました:対照群、モデル群、TFRD、陽性薬群です。ランダム化は乱数表を用いて行われました。データ収集と解析は盲検条件下で行われました。すべての治療は経口ガベージで1日1回行われました。すべての介入は、7日間連続で1日1回、08:00の経口ガベージ投与で実施されました。ブランクコントロール群およびモデル群には正常生理食塩水(10 mL/kg)が投与され、TFRD群と陽性薬剤群にはそれぞれ同等の量(10 mL/kg)で薬物懸濁液が投与されました。介入の4日目には、ブランク対照群に無菌生理食塩水の関節内注射を受け、モデル群のTFRD、陽性薬物群のラットにはMSU結晶懸濁液を注射して急性痛風性関節炎を誘発しました。注射前に、ラットはイソフルラン麻酔システムを用いて麻酔されました。モデル、TFRD、陽性薬物群の各ラットに、左足首関節腔に200μLのMSU懸濁液を投与しました。針を抜いた後、無菌綿棒で数秒間注射部位に優しく圧力をかけて漏れを防ぎました。

サンプルの採取と処理
モデル誘導から72時間後、ラットは麻酔をかけられ仰向けにされました。腹部消毒後、腹膜腔が開かれ、腸を優しく引き抜いて腹部大動脈を露出させました。血液採取針を血管に平行に挿入し、腹部大動脈血を採取し、すぐに氷水浴で冷えたヘパリン化チューブに移管しました。サンプルは3000 × g で4°Cで10分間遠心分離し、血清を得て、その後-80°Cで保存して後の代謝プロファイリングを行いました。その後、動物はCO₂窒息によって安楽死されました。左足首の関節周りの毛は剃られ、周囲の皮膚や筋肉も慎重に取り除かれ、無傷の関節構造が露出しました。関節包を覆う薄い白っぽい膜として現れる滑膜は、細かい鉗子を使って隣接する筋膜から優しく分離されました。採取したジョイントサンプルは4%パラホルムアルデヒドに4°Cで72時間固定されました。その後、関節組織の一部をEDTA脱石灰化溶液で脱石化し、8週間にわたり週に一度溶液を更新しました。完全な脱石除垢は針刺し試験で確認され、抵抗があれば組織が完全に貫通可能になるまで脱石灰化を続けました。

脱石後、足首関節は矢状切開され、処理カセットに収容され、勾配エタノール脱水処理が行われました。組織はキシレンで除去され、パラフィンで浸潤され、パラフィンブロックに埋め込まれました。厚さ6μmの断片は自動マイクロトームで切断され、40°Cの水浴に浮かせられ、接着スライドに取り付けられました。60°Cで30分間乾燥した後、切片は脱脂され、標準プロトコルに従ってヘマトキシリンとエオシン(H&E)で染色され、最後に中性バルサムでカバースリップされました。スライド全体の画像はデジタルスライドスキャナーで取得されました。

血清代謝分析
モデル群およびTFRD群の血清サンプルは処理前に4°Cで解凍されました。各サンプルごとに100μLの血清をマイクロ遠心分離機チューブに移し、内部標準物質を含む400μLの予冷抽出溶媒(メタノール:アセトニトリル、1:1、v/v)と混合しました。混合物は1分間渦巻き、その後氷水浴で10分間超音波処理が行われました。その後、タンパク質沈殿を促進するために-40°Cで1時間培養され、その後12,000 × g で4°Cで15分間遠心分離されました。 遠心分離後に得られた上澄液は慎重に採取され、UHPLC–MS分析のためにオートサンプラーバイアルに移されました。さらに、同じグループ内の各サンプルから等量の上清液をプールして品質管理(QC)サンプルを作成しました。

両グループの血清サンプルで代謝物検出後、生質量分析データは専用ソフトウェアで自動ピーク検出、抽出、整列、統合を行い、イオンスペクトル特徴の構造化データマトリックスを生成しました。検出されたスペクトル特徴は既存のメタボロミクススペクトルライブラリと照合され、TFRD由来の代謝物が全身循環に入ったものを特定しました。未確認の特徴や欠損量が過剰なものはデータセットから削除されました。キュレーションされたデータセットは再インデックスされ、標準化されたフォーマット40に構成されました。

両群間の代謝物の差異発現は、フォールド変化(FC、グループ間比で表される)と統計的有意性(p値)の両方を計算して評価されました。代謝物が|log₂FC|≥1およびP<0.05は差異発現代謝物(DEM)として定義されました。スクリーニング結果は火山プロットなどの手法を用いて視覚的に要約されました。スクリーニングされた差異代謝物はその後、PubChemデータベースにインポートされ、標準識別子(CID)を取得しました41。その後、対応するKEGGのIDがCIDに基づいて取得されました。最後に、KEGGのIDをメタボロミクス解析プラットフォームに取り込み、代謝経路濃縮解析を行い、DEMsに有意に関連するシグナル伝達経路を特定しました。

エリサ
滑膜組織サンプルは液体窒素でフラッシュ冷凍され、細かい粉末に粉砕されました。約100mgの粉末を電子精密天秤で計量し、氷に冷えたPBS1 mLと混合し、ガラスホモジナイザーで氷上で均質化しました。ホモジネートは10,000 × g で4°Cで5分間遠心分離し、その後ELISA検出のために上澄液を採取しました。分析前に、ELISAキットは室温に30分間平衡させられました。シリアル希釈標準剤、ウォッシュバッファー、ビオチン標識抗体作動液、酵素共役液を含むすべての試薬は、製造元の指示に従って調製されました。その後、異なる濃度とサンプルの100μLの標準物質が、事前にコーティングされたマイクロプレートの指定ウェルに追加されました。プレートは密封され、37°Cで90分間培養されました。孵化後、内容物は捨てられ、井戸は4回洗浄されました。その後、各ウェルに100μLのビオチン化抗体作動液を加え、37°Cで60分間インキュベーションし、さらに洗浄工程を行いました。次に、酵素共役作動液100 μLを導入し、プレートを37°Cで30分間インキュベートし、その後追加の洗浄を行いました。その後、染色基質が追加され、プレートは37°Cの暗闇で10分間インキュベートされました。反応は100μLの停止液を加えて終了し、マイクロプレートリーダーを用いて450nmで吸収を測定しました。標準基準の光学密度(OD)値をそれぞれの濃度に当てはめて標準曲線を構築し、それに応じて試料濃度を計算しました。

ウェスタン・ブロット
滑膜組織は迅速に凍結され、機械的に細かい粉末に粉砕されました。粉末の一部を適切な量の氷で冷めたRIPAバッファーに溶解し、プロテアーゼおよびリンタンゼ阻害剤(1:100、v/v)を補足させた後、氷上で30分間培養しました。溶解液は10,000 × g で4°Cで5分間遠心分離し、上清液を慎重に採取しました。タンパク質濃度はBCAアッセイを用いて定量し、すべてのサンプルをRIPAバッファーで等濃度に調整しました。タンパク質はSDS-PAGで分離され、PVDF膜に移されました。膜を遮断し、一次抗体(希釈率1:1000)でインキュベートし、続いて二次抗体(1:5000希釈)を投与しました。タンパク質信号はECL検出システムで可視化され、バンド強度はImage Labソフトウェア(バージョン5.2.1)で定量化されました。相対的な発現レベルはβアクチンに対して正規化されました。

統計解析
統計解析はSPSSソフトウェア(バージョン20.0)を用いて実施されました。データは平均標準偏差(SD)±表示されています。複数群間の比較では、分散の均質性が認められた場合に一方移動分散解析(ANOVA)を用い、事後のペアワイズ比較にはLSD検定を用いました。分散均質性が満たされない場合は、ウェルチのANOVAを実施し、その後ダネットのT3検定を用いて複数比較を行いました。 p値<0.05は統計的に有意とされました。

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結果

TFRDの主要構成要素
Rhizoma Drynariaeの潜在的な生物活性成分はTCMSPデータベースから抽出され、71件の候補が見出されました。これら71種類の活性成分は経口バイオ利用能(OB ≥ 30%)および薬物類似性(DL ≥ 0.18)に基づくスクリーニングプロセスを受け、18の化合物が特定されました。このリストをさらに詳しく整理すると、これらのうち10種がフラボノイドであることが明らかになりました。これには(2R)-5,7-ジヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)クロマン-4-ワン、アウレウシジン、エリオディクチオール(フラバノン)、ケンフェロール、ナリンゲニン、(+)-カテキン、エリオディクチル、ルテオリン、ダバリオシドA_qt、キサントガレノールが含まれます。その化学的詳細は表1に示されています。

全ガス治療におけるTFRDの「コンポーネント-ターゲット」調節ネットワーク

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ディスカッション

GAは炎症性関節炎の一般的な形態です。現在、臨床管理は主に非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDs)、コルチコステロイド、尿酸塩降下薬に依存しています42。しかし、これらの薬剤の併用は患者にさまざまな副作用を引き起こし、肝臓や腎臓に重大な代謝負荷を課します43。これは特に、既存の肝機能や腎機能障害を持つ患者にとって致命的です。フラボノイドは植物に広く存在するポリフェノール化合物の一群であり、その抗酸化作用、抗炎症作用、その他の薬理学的活性で大きな注目を集めています。安全な用量範囲内であれば、副作用をほとんど引き起こしたり、肝臓や腎臓に過度の負担をかけたりしません。 Rhizoma Drynariae由来の天然フラボノイド混合物として、TFRDはその有効性と安全性についても徐々に評価されています44。本研究はネットワーク薬理学、代謝組学、分子生物学を統合し、TFRDのGA治療におけるメカニズムと有効性を体系的に調査し...

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開示事項

著者らは、この研究に利益相反はないと報告しています。

材料

この記事で使用された材料の一覧
名前会社カタログ番号コメント
4% パラホルマルデヒドソーラービオP1110
5倍タンパク質ローディングバッファーソーラービオP1040
AKT抗体細胞シグナル伝達技術4691S
抗体希釈液ビヨタイム・バイオテクノロジーP0268
バイオコンダクターデータベース https://www.bioconductor.org/
コルヒチン上海元業有限公司
GeneCardsデータベース https://www.genecards.org/
ヘマトキシリンと嗜酸(H&E) 染色キットソーラービオG1120
MetaboAnalyst 6.0オンラインプラットフォーム https://www.metaboanalyst.ca/
マウスIL-17A ELISAキット4a バイオテック株式会社CME0041
マウスIL-6 ELISAキット4a バイオテック株式会社CME0006
マウス TNF-&α;ELISAキット4a バイオテック株式会社CME0004
NFとカッパ;B p65抗体細胞シグナル伝達技術8242T
無脂肪ドライミルクソーラービオD8340
p38 MAPK抗体アブクローナルA14401
ホスファターゼ阻害カクテルビヨタイム・バイオテクノロジーP1081
リン-AKT(Ser473)抗体細胞シグナル伝達技術4060S型
リン-NF-&カッパ;B p65抗体細胞シグナル伝達技術3031S型
リン-p38 MAPK抗体アブクローナルAP0526
フェニルメチルスルホニルフッ化物(PMSF)ソーラービオR0010
ポリビニリデンフッ化物(PVDF)膜ミリポールIPVH00010
PubChem データバhttps://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/
R software www.r project.org/
RIPA溶解バッファーソーラービオR0010
RNaseフリーの水アンビオンAM9937
SDラット北京バイタルリバー実験動物技術有限公司およびnbsp;
SDS-PAGE電気泳動バッファサービスバイオG2144
STRINGデータベースhttps://string-db.org/
TBSTバッファ(10倍)ソーラービオT1085
TCMSPhttps://old.tcmsp-e.com
トリスグリシントランスファーバッファーサービスバイオG2017
TFRD北京啓煌製薬有限公司
UniProt データベース https://www.uniprot.org/
&β;アクチン抗体中山景橋バイオテクノロジーTA-09

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