ブレオマイシン電気硬化療法(BEST)による低流血管奇形治療の現行手術手順(COP)

サマリー

ブレオマイシン電気硬化療法(BEST)は、電気パルス発生装置を用いた可逆的な電気孔治療により病変内ブレオマイシン活性を高めます。このプロトコルは、遅流血管奇形治療のためのBEST標準化のための患者選択、調製、投与、電極配置、電気穿孔パラメータを記述しています。

要約

ブレオマイシン電気硬化療法(BEST)は、低侵襲の低侵襲治療法として、低流量血管奇形の治療を用いています。ブレオマイシンの病原内投与後、血管ロック効果と内皮障害により薬剤の取り込みを促進し、局所曝露を延長するために可逆電気穿孔法が適用されます。この処置は電気化学療法の原理に基づいており、異形成および増殖性内皮に対する選択的感受性が示されています。臨床経験から、BESTは従来のブレオマイシン硬化療法に比べて、累積用量を減らし治療回数を減らし、効果的な病変減少を実現しています。

本記事では、国際電気化学療法実践共有ネットワーク(InspECT)および協力センターによって開発された現行運用手順(COP)に基づく標準化されたプロトコルを提示します。セクションでは、患者選択、治療前画像診断、麻酔の考慮、病変アクセス、薬剤準備、最適投与量、電極選択、電気的パラメータ、術後のケアが含まれます。このプロトコルは超音波ガイド付き介入をサポートし、クリニポレーターが検証した欧州電気化学療法標準操作手順(ESOPE)パルスパラメータを使用しています。

BESTは特に静脈、リンパ、毛細血管、混合緩流奇形に適しており、病外注射や安全な電極設置が可能な場合です。この方法は、原発性、抵抗性、再発性病変に利益をもたらし、疾患負担を大幅に軽減する可能性があります。このプロトコルは、臨床センター間でBESTの再現可能な実装を促進することを目的としており、完全に検証された標準作業手順(SOP)に向けた将来の改良の基盤となります。

概要

スローフロー血管奇形は良性血管異常であり、通常は体細胞モザイク変異が内皮シグナル伝達を妨害することによって引き起こされます。静脈奇形では、これらの変異は主にPIK3CAまたはTEK/TIE2に影響を及ぼし、PI3K/AKT/mTOR軸の調節障害を引き起こします。これらの変異は内皮の形態形成、血管の成熟、血管の安定性を損ない、血管経路の拡張異常を引き起こします。従来の治療法(硬化療法、レーザー療法、手術を含む)は繰り返しの介入が必要で、瘢痕、不完全反応、再発のリスクがあることがあります。

可逆電気孔療法は腫瘍学(電気化学療法)で有用性が証明されており、パルス電場が一時的に細胞膜を透過させ、ブレオマイシン^6,7,8,9,10などの化学療法薬の細胞内投与を増加させます。電気化学療法は2つの主要な血管効果を誘発します。血流の一時停止(血管ロック)による病内薬物接触時間の延長と、細胞内薬物の取り込み増加による選択的内皮破壊です。腫瘍および奇形の血管は通常の血管よりも増殖活動が高く、これらの影響を受けやすい11,12,13。

ブレオマイシン電気硬化療法(BEST)は、この原理を血管奇形に適用し、病原内ブレオマイシンと電気パルス発生器を用いた制御パルス供給を組み合わせます。BESTは低侵襲治療として有望な有効性と安全性を示しており、従来の治療法と比較してブレオマイシンの用量を低く、副作用も少なく、病変の大幅な減少と症状改善を実現していますが、第一選択治療としての役割を確立するにはさらなる研究が必要です¹⁴。症例シリーズは、治療抵抗性病変においても高い臨床効果と治療頻度の低減を示しています。しかし、COP開発前に多くの研究が行われており、臨床実践に大きなばらつきがあり、BEST^15、16、17の広範な採用と再現性が制限されていました。

本記事では、BESTの構造化され再現可能なプロトコルを提示し、一貫した臨床応用を可能にすることを目的としています。

プロトコル

このプロトコルはスロベニア共和国国家医療倫理委員会および医薬品・医療機器庁(CTIS No: 2025-524123-45-00)によって承認されています。

1. 患者の評価と準備

1. 適格性を評価しましょう。
   1. 成人におけるスローフロー血管奇形(静脈、リンパ、毛細血管、混合型)を、臨床歴と検査、臨床症状、超音波および/または磁気共鳴画像(MRI)によって確定します。
   2. 病外注射および電極設置の適合性を評価する。病変の大きさ、深さ、形状を考慮し、直近の軌道に主要な血管や神経がないことを考えてください。
2. 禁忌は除外します。
   1. 妊娠、授乳、ブレオマイシン過敏症、過剰な事前曝露(成人>100,000 IU、>1300 IU/kg)を除外してください。
   2. 臨床検査で肺リスクを評価してください(必要に応じて呼吸器内科を参照):
      1. 過去にブレオマイシン曝露を経て累積用量100,000 IUを超えた成人の肺リスクを評価する。異常な呼吸所見や胸部の病変(過去の重症または長期COVIDを含む)がある場合は、呼吸器科医に相談してください。特別な注意が必要であり、ブレオマイシン曝露は禁忌となる場合があります。
      2. 急性肺感染症や重度の肺機能低下の有無を評価します。
      3. ブレオマイシン関連の肺毒性や肺機能低下の有無を評価し、これらはブレオマイシン関連の肺毒性を示す可能性があります。
3. 手術前の画像診断
   1. 超音波(病変依存の設定、主に線形配列トランスデューサー)を使って病変構造とフローの状態をマッピングします。

2. 麻酔と患者の体位調整

1. 麻酔を選んでください。
   1. 電気パルスによる不快感のため全身麻酔を好みます。
   2. 腋窩と足に心電図(ECG)ステッカーを貼ります。可能であれば、不必要な接着剤を避けるために少量の手術用テープを使い、ブレオマイシン関連の色素沈着を最小限に抑えてください。
   3. 麻酔科医のプロトコルに従い、可能な限りブレオマイシン投与後はFiO₂を<30%に減らしてください。
2. 特別な予防策を考えてください。
   1. 左胸壁付近の治療時は、デバイスに心電図同期を適用してください。
      色素沈着を強める体の部位を擦り込むのは避けてください。

3. ブレオマイシン製製

1. 薬剤を準備しろ。
   1. 0.9%NaClで1000 IU/mLのブレオマイシンを再構成します。
   2. 透視誘導投与の場合、ブレオマイシン1部と造影剤培地3部を希釈して(最終ブレオマイシン濃度は250 IU/mL)。
2. 用量を決める。
   1. 病変(最長)直径に合わせて投与量を調整:
      <1 cm:最大500 IU
      –3 cm: 500–1,000 IU
      –5 cm: 1000–2,000 IU
      >5 cm:2,000〜10,000 IU
      注意:成人はセッションあたり10,000 IU、または1kgあたり200 IUを超えないでください。生涯用量:≤100,000 IU成人;≤1300 IU/kg。

4. 病内注射

1. アクセスを確保しろ。
   1. 奇形のすべての区画(針列または六角形形状、病変の大きさにより1〜3cmの深さ)に針を挿入します。
   2. 造影剤を用いた不透明度で病変位置を確認し、超音波造影画像で可視化します。針の位置、流出、病変区画を評価し、病変全体の容積を推定します。
2. 注射薬だ。
   1. ゆっくりと(手動で)希釈したブレオマイシンを注射し、すべての区画に液体を満たします。
   2. 巨嚢胞性リンパ病変の場合は、注射前に注射器で嚢胞を吸引してください。

5. 電気穿孔

1. 電極を選択します。
   1. 浅い病変には、病変の大きさや深さに応じて指電極、直線電極(推奨電圧400V)、六角電極(推奨電圧730)を使用します(図1)。
   2. より深く大きな病変には、三角形または四角形の長い針電極を用いてください。間隔≤3 cm、電界≤1000 V/cm、または単一バイポーラ電極(≤1000 V)です。
2. パルスを配信
   1. 病内ブレオマイシン注射後、1〜3分以内にすぐにパルスの投与を開始します。
   2. 不可逆的な電気穿孔や壊死、色素沈着のリスクを減らすために、電気孔膜の重複を避けてください。
   3. 静脈奇形の場合は、排液帯から穴を開け始め、そこから離れていきましょう。
   4. パルス投与後は、必要に応じて出血を減らすために圧迫を加えます。滅菌ガーゼや綿を使い、その部分に直接当ててください。

6. 術後ケア

1. 気道の損傷、腫れ、痛みの有無(24時間)をモニターしてください。
   注意:特に大容量静脈奇形の場合、局所プロトコルに基づく低分子量ヘパリン予防療法を検討してください。必要に応じて鎮痛剤の投与も行ってください。術後の鎮痛は、必要に応じて静脈内NSAIDsおよび経口アセトアミノフェンを投与しました。

7. フォローアップ

1. 3〜6か月後にフォローアップMRIを予定します。必要に応じて≥12週間間隔で繰り返し治療を行います。
2. 急性ブレオマイシン肺炎が疑われる場合、通常は進行性呼吸困難、乾いた咳、微熱、頻呼吸、低酸素血症、疲労、肺聴診時の微かな吸気性パチパチ音を伴う場合は、直ちに高用量コルチコステロイドを投与します。

結果

22歳の女性の左腕三頭筋下部の血管奇形の治療は、公開されたCOP¹⁵に従いBESTを用いて行われました。治療前に、患者は血管奇形の範囲、解剖学的局所、構造的特徴を把握するためにMRIを含む包括的な臨床評価および画像診断を受けました(図2)。奇形は比較的大きく、47 mm×25 mm×85 mmでした。この手術は無菌状態で行われ、麻酔は患者の年齢に合わせてCOP(米国内行動計画)ガイドラインに合わせて行われました。

1,000 IU/mLのブレオマイシンを調製し、1部分を3成分の造影剤に希釈しました。その後、ブレオマイシン(1mg)を画像診断のもと病原内投与し、針の正確な位置と奇形内での均一な分布を確保しました。ブレオマイシン注射後、治療部位内に針状電極(N-30-4B)を設置しました。その後、8回の電気パルス応用が行われました。

治療後、患者は24時間にわたり手技関連の有害事象に注意深く監視され、その後退院しました。治療後3か月後にフォローアップMRIが実施され、病変容積や内部構造の変化を評価することで治療効果を評価しました。

BESTは血管奇形の管理において著しい効果を示しており、病変容積および関連する臨床症状の著しい減少が示されています。左腕の静脈奇形患者に対するプロトコルの図示では、治療前の画像診断で広範な病変が確認される一方、BEST後3か月後に実施された追跡MRIでは病変の大きさが著しく減少していることが示されています。計算結果、病変容積が70%減少しました。この反応は、BESTが比較的短期間で血管奇形の後退を誘導する効果があることを示し、低侵襲治療としての治療可能性を強調しています。

図1:BESTで使用される電極の種類。 (A)フィンガー、(B)直線、または(C)六角形電極。 この図の拡大版はこちらをクリックしてご覧ください。

図2:血管奇形の管理におけるBESTの有効性。 左腕三頭筋下部の静脈奇形の治療。左の画像はBEST治療前の血管奇形を示し、右のMRI画像は治療後3か月後の血管奇形を示しています。病変量の著しい減少が観察されています。 この図の拡大版はこちらをクリックしてご覧ください。

ディスカッション

このプロトコルは、電気化学療法と画像誘導硬化療法の原則を統合し、再現可能な臨床ワークフローに統合することで、遅流血管奇形の治療にBESTを標準化しています。

手術の重要なステップは、一貫した治療効果を達成するために非常に重要です。超音波およびMRIを用いた正確な事前画像診断は、病変の広がり、区画化、静脈排出、重要な解剖学的構造への近接性を定義し、適切な治療計画と安全な電極配置を可能にするために不可欠です。同様に重要なのは、電気穿孔前のすべての病変区画全体にブレオマイシンが均一に病変内分布していることです。薬剤の不完全な分布は、電場の不均一なカバレッジやブレオマイシンへの内皮曝露の不均衡を引き起こし、最終的に治療効果を低下させる可能性があります。注射後の即時またはほぼ即時のパルス送達も重要なステップであり、電気ポレーションは一時的に膜の透過性を高め、ブレオマイシンの細胞内取り込みを促進すると同時に血管ロック効果を誘発し、局所的な薬物保持を長引かせます。また、電極の正確な形状、間隔、電気穿孔部位間の過度な重なりを避けることも不可逆的な電気穿孔、組織壊死、出血、または治療後の色素沈着のリスクを最小限に抑えるために必要です。これまでの電気化学療法研究では、電場の分布が治療の選択性と組織反応に重要な影響を与えることが示されています(^5,6,7,8,9)。

病変の種類、深さ、解剖学的位置に応じて、いくつかの技術的修正やトラブルシューティングが必要になることがあります。浅い小規模な奇形は通常、指電極や直線電極で治療できますが、より深いまたは広範囲の病変では、十分な電場カバーを確保するために三角形または六角形の長い針電極が必要です。巨嚢胞性リンパ奇形の場合、ブレオマイシン投与前に嚢胞性液体を吸引することで薬剤の分布が改善され、嚢胞区画内の希釈が減少します。造影分布の超音波または透視による誘導下の可視化は、不完全な充填や追加アクセスポイントを必要とする複雑または分離型病変において特に重要です。手術中のトラブルシューティングには、病原内漏れ、電極除去後の一時的な出血、不十分な電気穿孔のカバー範囲、または手技関連の浮腫の管理も含まれることがあります。パルス投与後に無菌ガーゼで優しく手圧をかけることで穿刺部位からの出血が減少する可能性があり、術後の腫れは病変部位や重症度に応じて鎮痛剤、コルチコステロイド、支持療法で一般的に制御可能です^。

有望な臨床結果があるにもかかわらず、BESTにはいくつかの限界があり、それを認識すべきです。この手術には血管異常画像診断、経皮的アクセス、電気穿孔療法の専門知識が必要です。大きく、びまん性、または解剖学的にアクセス困難な奇形は電極で完全に覆い隠すのが難しく、治療反応が不完全になる可能性があります。電気穿孔療法は従来の硬化療法に比べて累積ブレオマイシンの投与量を低く抑えることができますが、ブレオマイシンへの累積生涯曝露は肺毒性のリスクがあるため重要な安全性の考慮事項です。さらに、一過性の浮腫、痛み、皮膚変色、色素沈着などが、特に浅い病変や電場の重なりが過剰な場合に起こることがあります。もう一つの制約は、BESTと確立された治療法を直接比較した大規模な前向き多施設無作為化研究が現在不足していることです。電気パルスカバレッジ閾値、電極配置、処理間隔、最小有効ブレオマイシン用量などの最適パラメータも完全に定義されておらず、さらなる調査^{が必要です。}

従来の硬化療法と比べて、BESTはいくつかの重要な利点を提供します。従来のブレオマイシン硬化療法は、受動的な薬物の内皮形成異常への拡散が制限されるため、繰り返しの治療セッションを必要とすることが多いです。これに対し、BESTは細胞内ブレオマイシンの取り込みを大幅に増加させ、一時的な血管ロック効果を通じて局所薬物曝露を延長することで治療効率を向上させます。エタノール硬化療法と比較して、BESTは重度の組織壊死、線維化、神経損傷、瘢痕のリスクを減らす可能性があります。BESTはまた、特に解剖学的に難しい領域や美容的に敏感な部位の病変において、手術の罹患率が高い低侵襲の代替手段でもあります。重要なのは、初期の臨床研究で、従来のアプローチに反応が悪かった治療抵抗性または再発性奇形においてBESTが特に有益である可能性が示唆されている^{ことです。}

BESTの今後の発展は、治療提供のさらなる最適化と個別化に焦点を当てる可能性が高いです。さらに、将来的には内皮生物学、血管透過性、電気穿孔に対する分子応答を調査する翻訳研究が、治療反応を決定するメカニズムの定義や予測バイオマーカーの特定を支援するのに役立つ可能性があります。これらの研究はまた、PI3K/AKT/mTORシグナル伝達経路に作用する標的分子剤とBESTを組み合わせられるかどうかを明らかにする可能性もあります。安全性の検証、治療パラメータの改善、そしてBESTを血管奇形の標準化治療法として確立するためには、より広範な多施設前向き研究、標準化された治療プロトコル、長期追跡解析が最終的に必要となるでしょう。

材料

この記事で使用された材料の一覧

名前	会社	カタログ番号	コメント
ブレオマイシンメダック	メダック		薬物
クリニポレーターVITAE	IGEA s.r.l.	IG0020B	エレクトロポレーションデバイス
電極N-30-4B	IGEA s.r.l.	IG0E152	針列電極
電極N-30-HG	IGEA s.r.l.	IG0E104	六角形電極
電極F-20-NL	IGEA s.r.l.	IG0E380	針列電極
ソノビュー	電極F-20-NL	519526	六フッ化硫黄マイクロバブル超音波造影剤