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方法論記事

情報フローモデリングを用いてトランスクリプトミックデータから文脈特異的タンパク質相互作用ネットワークを構築するためのNetDecoderプロトコル

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DOI:

10.3791/70869

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2026年7月31日

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1Department of Molecular Pharmacology and Experimental Therapeutics, Mayo Clinic College of Medicine and Science, 2Department of Biochemistry and Molecular Biology, Mayo Clinic College of Medicine and Science, 3Division of Gastroenterology and Hepatology, Department of Medicine, Mayo Clinic, 4Paul F. Glenn Center for Biology of Aging Research, Mayo Clinic

この記事について

サマリー

ここでは、ネットワークモデリングツールであるNetDecoderを用いて、文脈特有のタンパク質相互作用ネットワークを構築し、遺伝子ユーティリティモデル(GUM)を構築するためのプロトコルを紹介します。トランスクリプトミクスデータを用いて、キュレーションされたタンパク質間相互作用(PPI)ネットワークを組み合わせることで、NetDecoderは主要なターゲットやサブネットワークの同定を可能にします。

要約

差別発現解析は潜在的な治療標的を決定するために一般的に用いられる手法ですが、生物学的経路をまたぐ遺伝子ネットワークの複雑さを見落としています。多くの場合、高発現遺伝子が必ずしも生物学的表現型の特性を説明できるわけではありません。NetDecoderは、トランスクリプトミクスデータをタンパク質間相互作用(PPI)ネットワークと統合し、文脈特異的な情報フロー、遺伝子利用性、重要なエッジおよび差異利用遺伝子ネットワークをモデル化するネットワーク生物学ツールであり、この差分発現解析の限界を解決するために開発されました。

このプロトコルは、初心者向けのステップバイステップのNetDecoder使用ガイドであり、データの前処理、NetDecoderの実行、出力解析にわたり包括的なガイドラインを含んでいます。ワークフローには、生物学的条件間の遺伝子(ノード)および遺伝子間相互作用(エッジレベル)の違いを定量化するためのソフトウェア構成、ネットワーク構築、フローベースのモデリング解析が含まれます。その結果得られる出力には、キーターゲットやルーター、差動フローサブネットワーク、エッジフロー分布が含まれ、特定の生物学的状態に関連する主要な調節遺伝子や経路の同定を可能にします。上記の手順を踏んだ後、研究者はトランスクリプトミックデータと厳選されたPPIネットワークを用いて表現型を横断した表現型遺伝子フローを独自に明らかにできるようになります。

概要

治療研究のための遺伝子および関連経路の選択は、しばしば差異発現解析によって駆動されます。1.この解析法は、2つ以上の条件間で遺伝子発現がどのように異なるかを特定するのに効果的です。しかし、遺伝子は複雑で相互に結びついた生物学的ネットワーク内で機能するため、個々の遺伝子発現だけではネットワーク内での遺伝子間の相互作用や遺伝子間関係を完全に捉えきれません。ネットワーク伝播法は、遺伝子発現と相互作用ネットワークを統合し、差異発現だけで見落とされがちな生物学的に重要な遺伝子を特定すること3.現在のアプローチでは、遺伝子の機能的重要性や、生物学的情報が生物学的条件をまたいでタンパク質間相互作用(PPI)ネットワーク内でどのように再分配されるかを明示的に定量化していません。したがって、条件特異的なネットワーク挙動をモデル化し、生物システム間の情報フローの変化を定量化する手法が必要でした。より広い生物学的ネットワーク内で遺伝子がどのように相互作用するかを説明するために、NetDecoderというネットワーク生物学プラットフォームが開発され、条件間で最も情報フローの差が大きい遺伝子を明らかにしました。NetDecoderは、プロセスガイド付きフローアルゴリズムを用いて、人間のPPIネットワークに関する既存の知識とバルクRNAシーケンスデータを組み合わせて変換し、情報フロー駆動型相互作用のモデルを構築します。

表現型ネットワークの情報フローデータを用いて、発現値の差にかかわらず、情報フローの高い遺伝子をネットワーク内で最も高い全体の遺伝子効用を持つ遺伝子利用モデル(GUM)5を開発できます。このアプローチは、より効果的なターゲット優先順位付け戦略や特定を支援し、従来の分析では見落としがちな洞察を提供します。従来の差分発現や相関ベースのネットワーク手法とは異なり、NetDecoderは情報フローの遺伝子(ノードレベル)および相互作用(エッジレベル)の変化の両方を定量化し、大きな発現変化がなくても機能的に重要な遺伝子の特定を可能にします4,5。NetDecoderは、2つの生物学的状態の比較解析を伴うバルクRNAシーケンスデータセットに広く応用可能であり、情報フローやネットワーク組織の変化の特定を可能にします。NetDecoderはプロテオミクスやエピゲノミクスを含む他のオミクスデータセットの統合をサポートしていますが、本プロトコルはトランスクリプトミックデータを用いてワークフローを具体的に示しています。これらの応用では、ユーザーはタンパク質やエピジェネティックに制御された遺伝子に基づいてソース遺伝子を定義でき、これらの分子特徴から情報フロー解析を開始することができます。この柔軟性により、ネットワークベースの解析にマルチオミクスの証拠を取り入れ、表現型の違いの背後にあるクロスモーダル調節機構の発見が容易になります。

一般的な研究デザインは、疾患と健康状態、治療反応者と非反応者、薬物治療、ノックダウンやノックアウト実験と対照実験、発生状態や細胞状態の遷移の解析などを含むがこれに限定されません。このプロトコルの目的は、生物学的条件を超えてネットワーク影響が変化した遺伝子を明らかにするためにNetDecoderを適用するための再現可能な枠組みを示すことです。これは、NetDecoderの設定と実行のための簡単な手順、基本的なトラブルシューティング技術、結果解釈の方法をプロトコル内で示す例によって実現されます。

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プロトコル

この研究は公開されているRNAシーケンシングデータセットを使用し、ヒトや動物の被験者を直接関与させませんでした。したがって、機関審査委員会の承認やインフォームドコンセントは必要ありませんでした。

注:NetDecoderには以下の入力ファイルが必要です:2つの定義された生物学的条件間での正規化された遺伝子発現;生物学的条件を記述するメタデータファイル、ネットワーク構築およびモデリングのためのソース遺伝子の一覧;パブリックドメインのタンパク質間相互作用(PPI)ネットワーク、各生物学的条件ごとに構築されたエッジ加重ネットワーク(EWN)です。

1. データ準備

  1. 大量のRNAシーケンシング発現データおよびメタデータを取得する
    1. RNAシーケンスデータ(生の遺伝子発現数とサンプル名のマトリックス)および対応するメタデータ(サンプル名、状態など)は、Gene Expression Omnibus(GEO)などの公開リポジトリからダウンロードするか、実験室で生成された実験データセットを利用できます。通常、これは行が遺伝子名、列がサンプル名に対応する行列です。
      注:このプロトコルを示すために使用された例データセットは、国立オミクスデータ百科事典(NODE)リポジトリ(BioSinoデータベース)のaccessionOEP001105 6から取得されました。ユーザーは自分のバルクRNAシーケンシングデータセットを代替できます。
    2. サンプル名やそのグループ、または関連する条件を含めてサンプル注釈ファイル(メタデータ)を生成すること;例えば、「対照」や「疾患」は一般的な状態タイプです。メタデータファイルとエクスプレッションファイルの間でサンプル名が一致しているか確認してください。
  2. 集約式データとメタデータ
    1. 生成されたデータマトリックスに発現数、遺伝子名、サンプル名や条件を含むメタデータファイルが含まれていることを確認してください。必要なら、orgのようなRパッケージを使いましょう。Hs.eg.db(ヒト)またはAnnotationDbiで異なる遺伝子識別子を照合します。
    2. Rや類似のプログラミング言語を使ってメタデータファイルから不要な情報を切り取る。
    3. 式カウントファイルの情報を一つのファイルにまとめて、簡単に操作できます。
  3. フィルター式データ
    1. 遺伝子発現データマトリックスを前処理し、遺伝子重複、ヌル値(NA)、低発現遺伝子(<10個の総カウント)、および/または低分散遺伝子などを除外します。
  4. データ前処理
    1. RNAシーケンシング正規化および差別発現解析
      注:このステップは、バルクRNAシーケンスデータから解析を開始する際、エッジ加重ネットワーク(EWN)作成およびソース遺伝子選択(ステップ1.5–1.6)のための2つの(1.4.2)アプローチのうちの1つ(1.4.1)です。代わりに、Pearson相関ベースのテンプレートマッチングは、ステップ1.4.3に飛ばすことで利用可能です。
      1. この段階で、個別の生物パッケージと併用してRパッケージ(AnnotationDbi)を用いて遺伝子ID変換を行います。NetDecoderは例PPIに一致する遺伝子記号(すなわち遺伝子ID)を使用します。
      2. Rパッケージのlimma、edgeR、DESeq2、または同等のツールを用いて、2つの条件間の正規化および微分表現解析を行います。
      3. DESeq2を使用する場合は、DESeqDataSetFromMatrix()関数を使って、カウント行列(遺伝子とサンプル)とサンプルメタデータ(条件)を入力としたDESeqデータセットを構築します。
      4. ステップ1.4.1.3で作成したオブジェクトのデフォルト設定でDESeq()関数を使って差分式値を計算します。
      5. 結果を、行名として遺伝子識別子(Gene ID)を、log2フォールド変化(log2FC)、p値、調整p値などのキー出力をカラムとしてデータマトリックスに保存します。
      6. オプションとして、dplyrや類似ツールを用いて調整されたp値(<0.05)やlog2FC値(例:|log2FC| > 1)で結果をフィルタリングすることも可能です。
      7. 処理済みの遺伝子リストとlog2フォールド変化行列はすべて、NetDecoderに入力するためにタブ区切り(.txtまたは.csv)ファイルとしてエクスポートされていることを確認してください。
      8. 2つ以上の生物学的条件が使用されている場合、ステップ1.4.1でペアワイズ比較を行い、ステップ1.4.1.5で生成されたDESeqオブジェクトからresults()関数を用いてペアワイズ結果を得ます。
    2. マイクロアレイ表現正規化 - オプション
      注意:マイクロアレイデータを使用する場合は、データ正規化のためにこのステップを実行してください。
      1. NetDecoderの正規化スクリプト(HuLiLab/NetDecoder_Example/raw_data/NetDecoder_normalizeを開いてデータを正規化します。R)を、R開発プラットフォームの上で https://github.com/HuLiLab/NetDecoder_Example/tree/main からアクセスし、セル強度ファイル(CEL)を含むワーキングディレクトリに合うように斜体部分を編集します。
        setwd(~/NetDecoder_Example/raw_data/CEL_files)
    3. テンプレートマッチング - オプション
      注意:これは、微分式解析(「データ作成」のステップ1.1–1.4.1で示されている)が実施されない場合の2つ目のオプションアプローチです。
      1. limma、edgeR、DESeq2で処理されていないRNAシーケンスデータについては、テンプレートマッチングを適用する前に外部で正規化を行います。マイクロアレイデータについては、ステップ1.1–1.4.2で生成された正規化された式値を直接使用してください。
      2. コントロール条件を遺伝子発現の基準テンプレートとして選び、他の関心のある条件と正規化された遺伝子発現値を比較します。
      3. 各遺伝子の発現プロファイルと選択したテンプレートとのPearson相関係数を計算します。統計的に有意な相関(p < 0.05)および絶対相関係数がユーザー定義の閾値を超える遺伝子(例:|r| > 0.7)を保持することが推奨されます。
  5. 起源遺伝子の選択
    注:このステップの入力は、ステップ1.1–1.4で開発された正規化された遺伝子発現マトリックスです。
    1. 重要な遺伝子のセットを選んで、ソース遺伝子として使用してください。差分式ベースのワークフローでは、調整済みp値およびlog2FC閾値(例:adj p値<0.05や|log2FC| > 2)を選択してください。テンプレートマッチングワークフローでは、ステップ1.4.3.3で特定された有意相関遺伝子から、選択した相関および有意性閾値を用いてソース遺伝子を選択します。閾値は約300〜1,000個の遺伝子を下流ネットワーク構築に導くように選ばれるべきです。
      注:情報の流れがネットワークを通じて始まり、伝播するのはソース遺伝子です。
  6. 各表現型ごとにエッジ加重ネットワーク(EWN)を構築します
    注:このステップには以下の入力が必要です:ステップ1.1–1.4で開発された正規化遺伝子発現マトリックス;タンパク質-タンパク質相互作用(PPI)ネットワークはエッジリスト(geneA-geneBペア)としてフォーマットされています。各サンプルの生物学的状態ラベルを指定するサンプル注釈ファイル(メタデータ)。PPIネットワークはRオブジェクトとして共有され、iRefIndexタンパク質データベースに基づいて構築されました。このプロトコルで使用されているバージョンはすべての直接的な相互作用を含みますが、自己ループや複数エッジは除外されています。PPIネットワークには15,608個のタンパク質と180,044個の相互作用が含まれています。詳細については、NetDecoder-メソッドのセクション4を参照してください。
    1. NetDecoder Edge Weighted Network(EWN)スクリプト(HuLiLab/NetDecoder_Example/input/NetDecoder_Create_EWNを開きます。Rは、https:/github.com/HuLiLab/NetDecoder_Example/tree/main)4からアクセス可能で、R開発プラットフォーム上でアクセス可能です。
    2. スクリプトのコメント(下記斜体)で示された部分を編集し、EWN開発用のユーザー固有のパスや入力ファイルを設定できます。
      道<~/NetDecoder_Example/入力/
      これがワーキングディレクトリへのパスです
      expQuery <- get(load("expBreastCancer_15Set2014.R"))
      これは正規化された式行列 Rdata オブジェクトの例です。
      stQuery < read.csv("stBreastCancer.csv")
      これがサンプルメタデータです
    3. 発現マトリックスをPPIネットワークに存在する遺伝子のみを保持するようにフィルタリングします。
    4. 各条件に対して、表現型別にサブセットサンプルを抽出し、PPIネットワークで定義されたすべてのエッジでペアウィズドの遺伝子-遺伝子相関をピアソン相関を用いて計算します。相関は、ステップ1.4で生成された処理済みの正規化された式行列を用いて計算します。
    5. 各遺伝子ペアについて、相関係数、絶対相関、関連するp値を計算します。
    6. 不完全なケース(例:NA値)を削除してください。
    7. 各条件ごとに1つの辺加重ネットワークをタブ区切りファイル(ヘッダーなし)としてエクスポートし、以下の列を備えます:proteinA、proteinB、abs_cor、cor、pvalue。
    8. Rスクリプトを実行して、関連するすべての条件に対して共表現ネットワークを作成します。

2. NetDecoderのインストールと設定

  1. NetDecoderをダウンロード
    1. (https://netdecoder.hulilab.org/#ver)でNetDecoderソフトウェアにアクセスし、RまたはJavaを選択してください。
  2. 必要なソフトウェアをインストールする
    1. 作業/解析環境用にOracle JDKとRをインストールしてください。
    2. NetDecoderドキュメントに記載されている必要なRパッケージをBioconductor (https://netdecoder.hulilab.org/#ver)4を使用してインストールしてください。
  3. ダウンロード依存関係
    1. NetDecoderに必要な依存関係をダウンロードしてください。これには遺伝子オントロジーデータ(https://geneontology.org/docs/download-ontology/ からアクセス可能)や、遺伝子関連参照ガイド(こちらからアクセス可能)が含まれます(https://www.ebi.ac.uk/GOA/human_release からアクセス可能)。
  4. ワーキングディレクトリの設定
    1. ダウンロードしたすべてのファイル(発現データ、各条件ごとに生成された共発現ネットワーク、遺伝子オントロジーデータ、関連参照ガイド)を1つのフォルダに移し、それがNetDecoder作業ディレクトリとなります。
  5. 必要なフォルダーを追加してください
    1. NetDecoderフォルダ(https://netdecoder.hulilab.org/wp-content/uploads/2025/07/NetDecoder_Example.zip)をダウンロードしてNetDecoderのワーキングディレクトリに行ってください。
    2. NetDecoderフォルダを解凍してください。

3. NetDecoderの実行

  1. 分析バッシュスクリプトを開く
    1. GNU Bashを実行しているターミナルを開き、NetDecoderのワーキングディレクトリに移動します。
    2. コマンドnano NetDecoder_Analysis.sh を実行してbashスクリプトを開きます。
  2. スクリプトを修正してください
    注:コードのほとんどはすでに書かれています。このステップでは、スクリプト内の指定された場所で必要なパラメータが指定されます。
    1. 短い名前を作ってください:
      斜体部分を比較対象条件に編集してください:myshortname='Your_shortname_here'
    2. ソフトウェアの経路を設定する:
      斜体部分を編集して、次の3つのパス定義を正しいパスに編集してください:
      JAVA="/your/path/here"
      エクスポート R="/あなたの/道/ここ」
      別名 R="/your/path/here"
    3. 作業ディレクトリを設定してください:
      斜体部分を作業ディレクトリに編集し、すべてのファイルにアクセスできる場所として:INPUT_DIR="/your/path/here"
    4. NetDecoderライブラリの設定:
      斜体部分をzipファイルからステップ2.4でインストールしたNetDecoderライブラリへのパスに編集してください:LIB_DIR="/your/path/here/netdecoder_lib"
    5. 遺伝子オントロジーと関連経路の設定:
      以下の2つのディレクトリの斜体部分を、好みの遺伝子オントロジー/関連ファイルの位置に編集してください。
      SYMBOL=$LIB_DIR/gene_association_file
      GO=$INPUT_DIR/gene_ontology_file
    6. 入力引数の集合:
      参照NetDecoderスクリプトに記載されたコメント指示に従い、以下の5行の斜体部分をデータに従って更新してください。
      geneList=$INPUT_DIR/gene_file
      state_trt=治療状態
      state_ref=参照条件
      PPI_trt=$INPUT_DIR/treated_co_expression_network_file
      PPI_ref=$INPUT_DIR/reference_co_expression_network_file
    7. 適切なステージを設定しましょう:
      #記号を外してコメントを解除し、完了後に再度コメントします。第1段階はgen_net_trt、次にgen_net_ref、分析段階、最後に収集段階です。
      実行したいステージを設定し、まずステージ1から始めます。
      #STAGE="gen_net_trt"
      #STAGE="gen_net_ref"
      #STAGE=「解析」
      #STAGE=「collect」
    8. メインのBash端末へ移動する:
      Ctrl+X、次にYを押して、bashスクリプトを保存して終了します。
  3. NetDecoderを実行する
    注意:正常に動作すると、ログメッセージが端末に表示されます。
    1. ターミナルに移動して./NetDecoder_Analysis.shを実行。
    2. ステップ3.2.7に記載された順序で4段階すべてを個別に完了させるまで、段階を繰り返し実行してください。
  4. 結果の取得
    1. 出力ファイルやグラフィカルな要約に移動してください。

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結果

図1に示すように、NetDecoderはデータ処理、ネットワーク構成、フローベースの分析からなる構造化されたワークフローで動作し、出力はパイプラインの各段階に対応する異なるディレクトリに整理されています。このモジュール構造により、出力の体系的な検証が可能となり、結果が各計算ステップに遡ることが保証され、全体的な再現性を支援します。

NetDecoder(図2)を成功裏に実行すると、4つのディレクトリ (分析、 コレクト、 ネットワーク、「your_shortname」) で出力が生成され、フロー値、サブネットワーク、その他のフロー・インタラクション出力の数値や定量的出力を含む様々な条件に対応したデータが含まれる(図1、

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ディスカッション

このプロトコルは、遺伝子発現データをタンパク質-タンパク質相互作用(PPI)ネットワークと統合し、状態特異的な情報フローをモデル化し、生物システム内での機能的影響に基づいて遺伝子の優先順位をつけるネットワーク生物学フレームワークであるNetDecoderの実装を示しています。この手法の成功裏の適用には、いくつかの重要なステップ、慎重な方法論的選択、そして出力の適切な解釈が不可欠です。

プロトコルの初期段階には、式データの取得、メタデータの生成、そして統一された表現マトリックスの構築が含まれます。これらのステップは、下流解析との互換性を確保するために重要です。発現行列は遺伝子を行、サンプルを列としてフォーマットし、行内のサンプル名とメタデータファイルが同一に一致する必要があります。この段階での不整合(例:サンプル識別子の不一致や遺伝子名の重複)はパイプラインを通じて伝播し、後のステップで失敗の原因となります。

低品質データ(例:カウント数が少ない遺伝子、欠損した...

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開示事項

著者には金銭的な利害関係はありません。
図1と図2のイラストはBioRender(BioRender.com)で作成されました。

謝辞

この研究は、メイヨークリニック生物医学発見センター、メイヨークリニック包括的がんセンター(NIH;P30 CA015083)、メイヨークリニック消化器学細胞シグナルセンター(NIH: P30DK084567)、グレン医療研究財団、がん研究のためのV財団(S.Z.)、メイヨークリニック栄養肥満研究プログラム、デイビッド・F・アンド・マーガレット・T・グローネがん免疫学・免疫療法プログラム、シュミットサイエンス、イノベーション、そして国立衛生研究所(NIH;U19AG74879、P50CA136393、R01CA240323、R03OD038392)。

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材料

```html
この記事で使用された材料の一覧
名前会社カタログ番号コメント
AnnotationDbiBioconductorversion 1.68.0アノテーションと遺伝子マッピング
BioconductorBioconductorversion 3.19DESeq2、edgeR、limma、AnnotationDbi、および生物データベースをサポートするトランスクリプトミクスデータ分析フレームワークとパッケージエコシステム
CytoscapeThe Cytoscape Consoritumversion 3.10.4ネットワークの可視化と分析
DESeq2Bioconductorversion 1.46.0差異発現分析（負の二項分布モデリング付き）
dplyrPosit Software, PBC formerly RStudio, PBCversion 1.1.4データ操作と変換
edgeRBioconductorversion 4.4.2カウントベースの差異発現分析
ggplot2Posit Software, PBC formerly RStudio, PBCversion 4.0.0データ可視化とプロット  
GNU BashGNU ProjectシステムデフォルトNetDecoderパイプラインのスクリプトの実行
igraphigraph Development Teamversion 2.1.4ネットワーク構築とグラフ分析
LimmaBioconductorversion 3.62.2遺伝子発現分析のための線形モデリング
NetDecoderHu Li Laboratory, Mayo Clinic(2024 Hu Li Lab)情報フローモデリングによる状況特異的タンパク質相互作用ネットワークの構築
org.Hs.eg.dbBioconductorversion 3.20.0ヒト遺伝子アノテーションデータベース
Oracle JDKOracle Corporation≥ version 1.8NetDecoder実行用のランタイム環境
pheatmapRaivo Koldeversion 1.0.13発現と相関構造の可視化
RThe R Foundationversion 4.4.2トランスクリプトミクスとネットワーク分析の核となる環境
```

参考文献

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