方法論記事

T3–T4非小細胞肺がんの再発パターン分類に向けた術前コンピュータ断層撮影ラジオミクス

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DOI:

10.3791/70929

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2026年9月22日

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1School of Medical Imaging, Nanjing Medical University, 2Department of Radiology, Southeast University, 3Department of Radiology, Jinling Hospital, 4Stanford Center for Biomedical Informatics Research (BMIR), Department of Medicine

この記事について

サマリー

腫瘍および腫瘍周囲の特徴を組み合わせた術前CTベースのラジオミクスモデルは、T3–4非小細胞肺癌の完全切除後における、遠隔転移進行に伴う術後局所再発を効果的に予測する。

要約

T3およびT4の非小細胞肺癌（NSCLC）患者において、術後の局所再発は依然として重大な臨床的課題である。局所再発を特徴づけるための標準的な術前画像ベースの戦略が不足していることに対応し、腫瘍内および腫瘍周囲の不均一性を捉え、R0切除後の局所再発と遠隔転移を識別するための、コンピュータ断層撮影（CT）ベースのラジオミクスフレームワークを提示する。提案するプロトコルは、術前造影CT画像上の腫瘍領域および腫瘍周囲領域から抽出されたラジオミクス特徴量を統合するものである。適用コホートは、2013年1月から2020年12月の間にR0切除術を受けた、病理学的に確認されたT3–T4、N0–2、M0のNSCLC患者103名で構成された。そのうち33名に局所再発が、70名に遠隔転移が認められた。すべての前処理、特徴量選択、正規化、ハイパーパラメータ調整、モデルフィッティング、および閾値決定は、トレーニングコホートのみで行われた。腫瘍のみ、腫瘍周囲のみ、およびそれらを組み合わせたラジオミクスモデルを、独立した検証コホートで評価した。臨床的特性、腫瘍の位置、術前検査パラメータ、および治療情報を収集した。提案フレームワークの挙動を特徴づけるため、腫瘍特異的および腫瘍・腫瘍周囲の複合的なラジオミクス表現を構築し評価した。検証コホートにおいて、腫瘍周囲のラジオミクス表現は腫瘍のみの特徴量と比較して識別能の向上が認められ、腫瘍・腫瘍周囲の複合フレームワークが最も安定し一貫した性能を示した（AUC = 0.80）。本プロトコルは、R0切除後の術後不成功パターンの識別を目的とした標準的なCTラジオミクスワークフローの予備的な実証であり、臨床実装には多施設共同による外部検証が必要である。

概要

切除可能な非小細胞肺癌（NSCLC）患者、および局所進行非小細胞肺癌（LA-NSCLC）患者にとって、完全外科的切除は依然として標準的な治療法です。病理学的な切除断端の状態は、予後および治療方針に直接的な影響を及ぼします。R0は残留腫瘍なし、R1は顕微鏡的残留腫瘍あり、R2は肉眼的残留腫瘍ありを意味します。不完全切除は不良な転帰に関連しており、術後の治療方針に影響を与える可能性があります1,2,3,4。したがって、局所進行非小細胞肺癌における局所再発リスクを正確に評価することは、治療計画を立てる上で極めて重要な要素となります。

現在の臨床現場において、病理学的切除縁（マージン）を判定するための標準的な基準として、病理学的検査が用いられています。しかし、腫瘍の不均一な性質により、サンプリングバイアスが存在します。その結果、偽陰性率は低いものの無視できない割合で存在するため、この手法は不完全であると広く認識されています5。さらに、組織学的検査では切除された腫瘍の切除縁のあらゆる側面を詳細に検討することはできないため、切除縁周囲の肺組織に悪性細胞が存在しないことを完全に保証することはできません。これらの限界から、顕微鏡によるサンプリングを超えて、残存リスクのマクロ的および空間的なパターンを捉えることができる、補完的な非侵襲的戦略の必要性が浮き彫りになっています。

ラジオミクスは、ルーチンの医学的に撮像された画像から定量的特徴をハイスループットに抽出することを可能にし、病変全体および病変周囲レベルでの腫瘍の不均一性を特性化するための体系的なアプローチを提供します6。肺癌におけるこれまでのラジオミクス研究では、早期NSCLCの外科手術7、体幹定位放射線治療8、術前補助療法9、EGFR-TKI療法10、PD-(L)1免疫療法11および全身療法を含む、複数の治療背景におけるアウトカムの層別化における有用性が示されています。また、腫瘍周囲ラジオミクスを用いて、3mm、6mm、および9mmの拡張に基づく解析など、腫瘍と肺の直接的な境界領域を定量化することも行われてきました12。しかし、R0切除後の局所再発と遠隔転移を比較するための標準化されたワークフローは、依然として限られています。

本プロトコルは、術前の造影薄切胸部CTおよび完全な病理学的切除断端記録を含む研究データセットを対象としています。本手法は、R0切除後の局所再発と遠隔転移の進行を比較することを研究目的とする場合に適切です。したがって、T3–T4のNSCLCにおいて、腫瘍内および腫瘍周囲3 mmのラジオミクスを統合した標準化ワークフローを提示しました。

プロトコル

提案されたCTベースのラジオミクスプロトコルは、T3-T4の非小細胞肺癌（NSCLC）患者において、術前に局所再発と遠隔転移を鑑別することを目的として設計されました。ワークフローは、患者の選定、CT画像の取得と前処理、関心領域（ROI）のセグメンテーション、ラジオミクス特徴量の抽出と削減、モデルの構築、および性能評価で構成されています（図1A–C）。本レトロスペクティブ研究は金陵病院の倫理委員会によって承認され（承認番号 2023DZKY-089-01）、書面によるインフォームドコンセントの要件は免除されました。本研究で使用したすべてのソフトウェアおよびツールは、材料表に記載されています。

1. 患者の選定および臨床データの収集

  1. 病理学的に確定診断されたT3–T4の非小細胞肺癌（NSCLC）である連続症例を特定する。
    注：本研究において、著者は2013年1月から2020年12月の間に金陵医院（Jinling Hospital）にて外科的切除術を受けた患者を選定した（補足図 1).
  2. 以下の基準をすべて満たす患者を組み入れる：非小細胞肺癌（NSCLC）の病理学的診断が確定していること。米国癌合同委員会（AJCC）第8版に基づき、腫瘍ステージがT3またはT4であること。手術前2週間以内に撮影された造影胸部CT画像が利用可能であること。再発部位および再発時期が記録された、完全な術後フォローアップデータがあること。
  3. 以下の患者を除外する：R1およびR2切除例、モーションアーチファクトや撮影範囲の不足によるCT画像品質の不十分な例、再発パターンの追跡調査情報が欠落または不完全な例。

2. ラベルおよび臨床エンドポイントの定義

  1. 術後2年目までは3～6カ月ごと、その後は6カ月ごとに、血清腫瘍マーカー検査および胸部CTによる術後サーベイランスを実施する。
  2. 再発パターンを主要エンドポイントと定義する。ラジオミクススコアをブラインド化した状態で、2名の認定胸部放射線科医にフォローアップ画像を独立して読影させる。意見が一致しない場合は、コンセンサスによって解決する。
  3. 利用可能な場合は、病理学的確認または陽電子放出断層撮影/コンピュータ断層撮影（PET/CT）を用いる。
  4. Martini–Melamed基準を用いて、二次性原発肺がんの症例を識別し、局所再発イベントから除外する。
  5. 患者を以下のようにグループ分けする：
    1. 局所再発群：R0切除を行い、フォローアップ期間中に事前規定の局所部位に再発が認められた患者。
      注：局所再発とは、気管支断端、肺実質切除縁、または原腫瘍や切除床に隣接する同側肺門・縦隔リンパ節における再発を指す。
    2. 局所再発と遠隔転移が同時に認められた場合は、局所再発群としてカウントする。
    3. 遠隔転移群（比較群）：R0切除を行い、局所再発を伴わずに遠隔転移が認められた患者。
  6. 局所的な成分を伴わず、遠隔臓器または対側胸郭に限定された再発は、遠隔転移として分類する。

3. 臨床的および意味的特徴の収集

  1. 術前の検査パラメータ、病理所見、および治療情報を含む臨床変数を電子カルテシステムから抽出する。
  2. 各患者について、年齢、性別、喫煙歴、血清腫瘍マーカー、病理学的ステージ、組織学的亜型、および手術術式などの変数を収集する。
  3. 術前CT画像を用いて、腫瘍の部位および隣接する解剖学的構造への浸潤を反映する意味論的画像特徴量を独立して評価する。
  4. 認定胸部放射線科医2名にすべての症例を独立してレビューさせる。意味論的特徴の評価における不一致は、コンセンサスによる議論を通じて解決する。

4. CT画像の取得

  1. マルチデテクターCTスキャナーを用い、単純相、動脈相、および門脈相を含む横断面の胸部CT画像を撮影する。
    注：造影胸部CT検査は、Siemens Healthineers社製の4台のマルチスライスCTスキャナー（SOMATOM Definition、SOMATOM Definition Flash、SOMATOM Emotion、およびSOMATOM Perspective）を用いて実施した。スキャナーおよび施設プロトコルにより、検出器構成は16 × 0.6 mm, 64 × 0.6 mm、または2 × 64 × 0.6 mm。画像は、自動管電流変調（約62–663 mA）を用い、120–130 kVpで取得した。ピッチは0.5–0.8、回転時間は0.5秒、視野（FOV）は約300–400 mm、マトリックスは512とした。 × 512. 収集時のスライス厚は1.0–1.5 mmとした。ラジオミクス解析に使用した画像は、ミディアムスムースカーネル（B30fまたはB31f）を用い、スライス厚1.0–1.5 mm、間隔1.0–1.5 mmで再構成した。非イオン性ヨード造影剤（300–370 mg I/mL）を、約1.0–1.5 mL/kgの用量で、2.5–3.5 mL/sの注入速度で静脈投与し、続いて30–40 mLの生理食塩水でフラッシュした。
  2. 収集パラメータおよび再構成パラメータを設定する。動脈相の開始時にゲート付き自動スキャンを行う。
  3. 大動脈弓に関心領域を設定し、トリガリング閾値を60 HUに設定する。
    すべての画像シリーズに薄いスライス再構成を使用してください。
  4. 後続の前処理および解析のため、動脈相CT画像をDICOM（Digital Imaging and Communications in Medicine）形式でエクスポートする。詳細な撮像パラメータは、～にまとめられている。 補足表 1.

5. 画像の前処理と匿名化

  1. 医療保険の相互運用性と責任に関する法律（HIPAA）のセーフハーバーガイドラインに従い、すべてのCT画像を匿名化します。
  2. 匿名化した動脈相CT画像を、Pyradiomics（バージョン3.0.1）およびScikit-learn（バージョン0.22）を統合したDeepwise Multimodal Research Platform（バージョン3.1.3）にアップロードします13,14。
  3. ラジオミクスプラットフォームで「Sample」を選択し、入力としてDICOMシリーズを選び、対応するセグメンテーションマスクを読み込みます。

6. 腫瘍および腫瘍周囲領域のセグメンテーション

  1. 動脈相CT画像における原発性肺腫瘍の半自動セグメンテーション13を行う。
    解剖学的正確性を確保するため、胸部画像診断に9年の経験を持つ放射線科医がセグメンテーションを手動で確認し、調整する。
  2. 軸状断、冠状断、および矢状断の各平面でマスクを確認する。生存腫瘍を含め、腫瘍による直接浸潤がない限り、隣接する無気肺、血管、気道、胸水、および胸壁を除外するように境界を手動で修正する。最終的なマスクを研究識別子を用いて保存する。
  3. 腫瘍の境界を全方向に向けて1 mm、3 mm、および5 mm外側に拡張し、必要に応じて非肺構造を除外することで、腫瘍周囲領域を自動的に生成する。
  4. 特徴抽出の前に、CT画像を1 × 1 × 1 mm3の等方性ボクセル間隔にリサンプリングした。画像強度はB-splineアルゴリズムを用いて補間し、セグメンテーションマスクはバイナリラベルを保持するために最近傍補間を用いてリサンプリングした。

7. ラジオミクス特徴量の抽出

  1. Image Biomarker Standardization Initiativeのガイドラインに従い、形状、一次強度、テクスチャ特徴量など、腫瘍領域からラジオミクス特徴量を抽出します。
  2. 腫瘍周囲領域から、同様のカテゴリーのラジオミクス特徴量を抽出します。

8. データセットの分割とラジオミクス特徴量の削減

  1. 前処理、特徴量削減、またはモデル開発を行う前に、固定乱数シード1を用い、再発パターンに基づいた層化抽出法によって、全データセットをトレーニングコホートとホールドアウト検証コホートに7:3の比率で無作為に分割する。
  2. 検証コホートを固定し、特徴量選択、ハイパーパラメータチューニング、または閾値決定に使用しないでください。
    ​注：トレーニングコホート内で欠損値および無限値の確認を行った。欠損値および無限値は認められなかったため、補完は実施しなかった。セグメンテーションの再現性を評価する。
    1. トレーニングセットの乱数シード1を用い、再発パターンによる層化ランダムサンプリングによって、コホートの20%を選択する。選択されたサブセットが、局所再発および遠隔転移の分布を保持していることを確認する。
    2. 第1読影者に2週間の間隔を置いてセグメンテーションを再実施させ、同時に第2読影者（胸部画像診断に6年の経験を持つ放射線科医）に同一症例の独立したセグメンテーションを行わせる。
    3. 両読影者に、臨床情報、病理所見、再発パターン、およびモデルの出力をブラインド化する。
    4. 読者間および読者内の単一測定値に対する絶対一致クラス内相関係数（ICC）を算出する。読者間および読者内の両方のICCが少なくとも（一定の値）以上である場合にのみ、特徴量を保持する。 > 0.8.
  3. ペアごとの相関分析を行い、相関係数が0.90を超える高度に相関したペアから、一方の特徴量を削除します。
  4. L1正則化線形モデルを適用して有益な特徴量を選択し、正則化パラメータによって特徴量のスパース性を制御します。

9. モデルの構築と評価

  1. 確定した特徴量セットを用いて、トレーニングコホート内で腫瘍内、腫瘍周囲3mm、およびそれらを組み合わせたLinear SVCモデルを構築する。
  2. トレーニングコホートに限定した層化10分割交差検証を用いて、モデルのハイパーパラメータをチューニングする。
    注：Linear SVCモデルは、scikit-learnバージョン0.22を用い、L1ペナルティ、squared-hinge損失、dual = False、収束許容誤差 1 × 10⁻4、最大反復回数1,000回、および切片の適合を有効にして実装した。正則化パラメータCは、ランダムシード1を用いた層化10分割交差検証によりトレーニングコホートで最適化した。ハイパーパラメータの選択後、各モデルをトレーニングコホート全体を用いて再適合させ、ホールドアウトされた検証コホートに直接適用した。リサンプリングやクラス重みの調整は行わなかった。
  3. 再適合、特徴量の再選択、再キャリブレーション、または閾値の最適化を行うことなく、固定された各モデルをホールドアウトされた検証コホートに直接適用する。
  4. 受信者動作特性曲線下面積（AUC）、感度、特異度、および正解率を用いてモデルの性能を評価する。

10. 統計解析

  1. データの分布に基づき、適切なパラメトリック検定またはノンパラメトリック検定を用いて連続変数を比較する。
  2. カイ二乗検定またはフィッシャーの直接確率検定を用いてカテゴリ変数を比較する。
  3. トレーニングコホートのみでYouden indexを最大化させることで分類しきい値を決定し、固定したしきい値をそのままホールドアウト検証コホートに適用する。ブートストラップ法を用いて信頼区間を算出する。
  4. すべての統計解析はSPSS（version 25）を用いて行い、両側 p 値 < 0.05 を統計的に有意とみなす。

結果

適応コホートの特性
最初に適格とされた患者のうち、R1切除の患者12名を除外し、R2切除の患者は認められませんでした。その結果、最終的なコホートはR0切除を受けた患者103名で構成されました。提案されたラジオミクスプロトコルを、外科的に治療されたT3–T4 NSCLC患者103名（60.6 ± 8.6歳、男性82.5%）のコホートに適用しました。このうち33名に術後局所再発が、70名に遠隔転移が認められました。局所再発が認められた33名のうち、17名（51.5%）は病理学的に確認され、残りの16名（48.5%）は連続的なフォローアップCT所見および臨床的コンセンサスに基づいて診断されました。PET/CTのみで局所再発が確認された例はありませんでした。61名（59.2%）が病理学的T3、42名（40.8%）がT4でした。表1に示した臨床的または病理学的変数のいずれにおいても、局所再発群と遠隔転移群の間で有意な差は認められませんでした（すべて p ≥ 0.064）。

意味的画像診断および治療関連変数の評価
腫瘍の葉、中心性か末梢性かの部位、主気管支への浸潤、および大血管への浸潤において、局所再発群と遠隔転移群の間に有意な差は認められなかった（すべて p ≥ 0.272; 表2）。術前補助療法、免疫療法、および放射線療法の分布は、2つのR0進行パターン群間で同様であった（すべて p ≥ 0.742; 表3）。分子標的治療の頻度は、遠隔転移群よりも局所再発群で低かった（2/33 [6.1%] 対 15/70 [21.4%]; 未調整 p = 0.0499）。術後の治療が再発パターンに影響を及ぼす可能性があるため、この不均衡は因果関係の証拠ではなく、潜在的な交絡因子として扱うべきである。

フォローアップパターンとエンドポイントの分布
切除断端が陰性であった103人の患者のうち、33人に局所再発（平均無増悪生存期間（PFS）16.36 ± 14.741か月）が認められ、70人に遠隔転移（平均PFS 11.39 ± 11.388か月）が認められた。局所再発群と遠隔転移群の間に統計的な有意差は認められなかった（p = 0.131）。これら2つの再発パターンの間で無増悪生存期間に有意な差は見られなかったが、本アプローチの目的は、術前画像診断によってR0切除後の初回疾患進行の解剖学的パターンを区別できるかどうかを検討することにある。このような術前のリスク層別化により、局所再発のリスクが高い患者に対して適切な局所治療の適用が可能となり、潜在的に予後の改善につながる可能性がある。しかし、この臨床的有用性については、今後の前向き研究によるさらなる検証が必要である。

腫瘍および腫瘍周囲のラジオミクス特徴量の挙動
再現性は25名の患者のサブセットで評価された。ICCに基づくフィルタリング後、腫瘍内ラジオミクス特徴量2,207個のうち1,820個、および3-mm腫瘍周囲ラジオミクス特徴量2,211個のうち1,856個がその後の解析に保持された。分散フィルタリングにより、腫瘍内特徴量124個と3-mm腫瘍周囲特徴量120個が除外された。続いて、閾値0.90でのペア相関フィルタリングにより、残りの腫瘍内特徴量から1,357個、残りの腫瘍周囲特徴量から1,395個が除外され、L1正則化特徴量選択に向けてそれぞれ339個と341個の特徴量が残った。L1手順により、最終的にモデル構築のために9つの腫瘍内特徴量と12の腫瘍周囲特徴量が選択された。腫瘍、腫瘍周囲、および統合領域から抽出されたラジオミクス特徴量は、それぞれ異なる予測挙動を示した。検証コホートにおいて、腫瘍モデル、3-mm腫瘍周囲モデル、および統合モデルのAUCは、それぞれ0.71 (95% CI, 0.61–0.81)、0.75 (95% CI, 0.65–0.85)、および0.80 (95% CI, 0.71–0.89)であった（表4および図2A）。腫瘍周囲距離の感度分析では、1-mm、3-mm、および5-mmモデルの見かけ上のAUCは、それぞれ0.62、0.75、および0.59であった。3-mmモデルと比較して、AUCの差は1 mmでは統計的に有意ではなかったが（ΔAUC = −0.13, p = 0.078）、5 mmでは有意であった（ΔAUC = −0.16, p = 0.040）（付録表1）。

初回疾患進行前に標的治療を受けた17名の患者を除外した後、局所再発31名、遠隔進行のみ55名を含む計86名の患者が残った。融合モデルのAUCは0.80（95% CI, 0.70–0.89）であり、これは主解析の結果（AUC, 0.80）と一致していた。 ΔAUC, −0.001; 95% CI, −0.034～0.033; p = 0.948)。これらの知見は、疾患進行前に投与された標的療法によって、融合モデルの性能が実質的に影響を受けなかったことを示唆している。

プロトコルの比較評価および臨床的有用性
ペアごとのDeLongテストでは、腫瘍モデルと3-mm腫瘍周囲モデル（p = 0.533）、腫瘍モデルと複合モデル（p = 0.168）、または3-mm腫瘍周囲モデルと複合モデル（p = 0.439）の間に統計的に有意な差は認められませんでした。決定曲線分析において、腫瘍、3-mm腫瘍周囲、および複合モデルは、それぞれ0.19–0.51、0.18–0.56、0.17–0.59の閾値確率にわたり、「すべて治療」および「誰も治療しない」という両方の参照戦略よりも高い正味の利益（net benefit）を示しました（図 2B）。予測確率の閾値を0.20としたとき、複合モデルは感度66.7%および特異度77.1%を達成しました。これらの範囲は、選択した進行コホートにおける見かけ上の有用性を示すものであり、検証済みの治療閾値ではありません。 図 3A–Dに示すように、AおよびBの2つの固形病変はモデルによって正しく分類されましたが、CおよびDの病変は誤分類されました。誤分類された両方の病変には腫瘍内壊死領域が含まれており、これがラジオミクス特徴量によって捉えられる減弱分布とテクスチャの不均一性を変化させ、その結果、不一致な予測につながった可能性があります。

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図1: 腫瘍セグメンテーション、ラジオミクス特徴量の選択、およびモデル開発のワークフロー。 (A) 原発腫瘍を半自動的にセグメンテーションした。腫瘍内関心領域（ROI）を腫瘍組織として定義し、腫瘍境界を外側に3 mm拡張し、腫瘍自体を除外することで腫瘍周囲領域を生成した。 (B) 腫瘍内および腫瘍周囲のラジオミクス特徴量を抽出し、読影者内および読影者間の再現性を評価し、相関分析およびL1正則化特徴量選択により数を削減した。 (C) 適格患者をランダムにトレーニングコホート（70%）と内部検証コホート（30%）に分けた。腫瘍および腫瘍周囲の個別のラジオミクスモデルを構築し、統合モデルに組み込んだ。略語：CT = コンピュータ断層撮影、L1 = LASSO（least absolute shrinkage and selection operator）に基づく正則化。図1は著者がMicrosoft PowerPointを用いて作成したものであり、著作権の許可は不要であった。 ここをクリックして、この図の拡大版を表示してください。

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図2: ラジオミクスモデルの受信者動作特性曲線および決定曲線分析。 (A) 検証コホートにおいて局所再発と遠隔転移を鑑別するための、腫瘍モデル、3-mm周囲モデル、および複合モデルの受信者動作特性曲線。それぞれのAUCは0.71 (95% CI, 0.61–0.81)、0.75 (95% CI, 0.65–0.85)、および0.80 (95% CI, 0.71–0.89)であり、95% CIは1,000回のブートストラップ再サンプリングを用いて推定した。 (B) 0.01–0.80の閾値確率における3つのモデルの決定曲線分析。「全員治療」および「誰も治療しない」戦略をリファレンスとして示す。略語：AUC = 受信者動作特性曲線下面積、CI = 信頼区間、DCA = 決定曲線分析、ROC = 受信者動作特性。 こちらのリンクをクリックして、この図の拡大版を表示してください。

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図3複合ラジオミクスモデルによる正解および不正解の分類例の代表的な図。 (A（）左肺扁平上皮癌で、4ヵ月後に局所再発をきたした50歳男性における、正しく分類された局所再発。B左肺下葉腺がんの44歳女性において、局所再発なく31ヶ月後に骨転移が発生した症例であり、遠隔転移のみの進行として正しく分類された。C) 局所再発が遠隔転移のみの進行として分類された偽陰性の例。 (D（）遠隔転移のみの進行が局所再発として分類された偽陽性の例。 こちらの図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。

表1：局所再発および遠隔転移を認めた患者の臨床的および病理学的特性 解析対象は103人の患者であり、その内訳は局所再発が33人、遠隔転移が70人であった。データは平均値で示す。 ± 標準偏差またはn（列%）。年齢は独立標本t検定を用いて比較した。カテゴリ変数は、期待度数が［以下の場合］、ピアソンのカイ二乗検定またはフィッシャーの正確確率検定を用いて比較した。 <5. 未加工データ p < 0.05. 略語：ADC = 腺がん、SCC = 扁平上皮がん、SD = 標準偏差、TNM = tumor-node-metastasis（腫瘍・リンパ節・転移） こちらをクリックしてこの表をダウンロードしてください。

表2：局所再発および遠隔転移を認めた患者の部位および浸潤特性 解析対象は、局所再発患者33名と遠隔転移患者70名の計103名であった。データはn（列％）で示す。カテゴリ変数の比較には、期待度数が低いセルがある場合はフィッシャーの直接確率検定を、それ以外はピアソンのカイ二乗検定を用いた。 <5. 欠損データはなかった。*生データ p < 0.05. 略語：CT = コンピュータ断層撮影。 こちらをクリックして、この表をダウンロードしてください。

表3：局所再発および遠隔転移を有する患者における周術期および術後の治療戦略 解析対象は103名の患者であり、そのうち33名に局所再発が、70名に遠隔転移が認められた。データはn（列％）で表記している。カテゴリ変数の比較には、期待度数が低いセルがある場合はフィッシャーの直接確率検定を、それ以外の場合はピアソンのカイ二乗検定を用いた。 <5. 欠損データはなかった。*生データ p < 0.05. こちらの表をダウンロードするには、ここをクリックしてください。

表 4：局所再発と遠隔転移を判別するためのラジオミクス、腫瘍周囲、および複合モデルの性能。解析には103人の患者（局所再発 33人、遠隔転移 70人）が含まれた。95% CIは1,000回のブートストラップ再サンプリングを用いて推定した。略語：AUC = 受信者動作特性曲線下面積、CI = 信頼区間。こちらのリンクから本表をダウンロードしてください。

補足図1：患者選択のフローチャート 2013年から2020年の間に少なくとも1回の胸部CT検査を受け、病理報告書に「lung（肺）」および「cancer（癌）」という用語が含まれている患者をスクリーニングした。病理報告書および病院情報システム（HIS）の記録に基づいた除外後、238名の患者が残った。さらに、治療前のCT画像が利用不能（n = 39）、炎症性癌（n = 4）、または画像解析に影響を及ぼすCTアーチファクト（n = 2）により、45名の患者を除外した。最終的に、R1切除（n = 12）、追跡不能（n = 43）、または追跡期間終了まで進行が見られなかった患者（n = 35）を除外した結果、トレーニングセットおよび検証セットとして103名の患者が得られた。CT：コンピューター断層撮影、HIS：病院情報システム、R1：顕微鏡的に断端陽性の切除。 こちらのファイルをダウンロードするには、ここをクリックしてください。

補足表1：異なる腫瘍周囲拡張距離におけるモデル性能の感度分析。 検証コホートにおいて、腫瘍周囲1、3、および5 mmの領域を用いてモデルの識別能を評価した。3 mmの腫瘍周囲モデルをリファレンスとした。 ΔAUCは、3 mmモデルに対するAUCの差を表しており、 p 値は両側DeLong検定を用いて算出した。AUC：受信者動作特性曲線下面積、CI：信頼区間。 こちらをクリックしてファイルをダウンロードしてください。

ディスカッション

本研究では、T3–T4 NSCLC（非小細胞肺がん）患者において、R0切除後の局所再発と遠隔転移を術前に鑑別するためのCTベースのラジオミクスプロトコルを提示します。提案するフレームワークは、単なる転帰予測に焦点を当てるのではなく、ルーチンの造影CT画像から得られる腫瘍内および腫瘍周囲のラジオミクス表現を統合することで、局所再発リスクを実用化します。このプロトコルは代表的な手術コホートにおいて安定した性能を示し、腫瘍と腫瘍周囲を組み合わせたモデルが最高のAUCを達成しました。NSCLCにおける術後再発リスクの推定には、臨床放射線学的モデル、18F-FDG PET/CT由来の代謝パラメータ、ハンドクラフトCTラジオミクス、ディープラーニングなど、いくつかの術前アプローチが検討されてきました。PET/CT由来の代謝腫瘍体積（MTV）および総病変糖代謝（TLG）は、外科的切除後の予後情報を提供しますが、追加の分子イメージング検査が必要であり、また撮像および再構成プロトコルの影響を受けます15。CTベースのラジオミクスおよびディープラーニングモデルは、再発リスクや無病生存期間を非侵襲的に推定でき16、これまでの研究で腫瘍周囲情報の組み込みや、画像と臨床変数の組み合わせの有用性が示されています17,18。しかし、これまでのアプローチは、主に早期肺腺がんにおいて、再発が起こるか、あるいはいつ起こるかに焦点を当てており、初回疾患進行の解剖学的パターンについては重点を置いていませんでした。本フレームワークの潜在的な利点は、ルーチンに取得される術前造影CTを使用し、腫瘍内および直近の腫瘍周囲情報を統合することで、T3–T4 NSCLC患者のR0切除後における局所再発と遠隔転移による進行を区別できる点にあります。

方法論的な観点から、本プロトコルの臨床的な動機は、病理学的断端評価に固有の限界があることに由来します。組織病理学は依然として参照標準ですが、サンプリングバイアスや外科的断端の空間的なカバー範囲が不十分であるという本質的な制約があります。ステージIAの非小細胞肺癌（NSCLC）において、楔状切除後の局所再発率は肺葉切除後よりも有意に高いことが研究で明らかになっています19。これは主に、外科的断端における残存腫瘍細胞の見落としや、不完全な切除による局所再発率の上昇が原因であると考えられています。さらに、局所再発したNSCLC患者の病理切片を再検討することで、外科的断端に腫瘍細胞が観察されることがあります20。先行する外科的シリーズでは、不完全な切除および潜在的な残存疾患が局所再発リスクを大幅に増加させ、長期生存に悪影響を及ぼすことが示されており、一方で画像診断では手術前に腫瘍の肉眼的および空間的な特性を調べることが可能です。したがって、本プロトコルは病理学的断端検査の代替法ではなく、再発パターンを特徴付けるための補完的な研究手法として捉えられるべきです。この区別により、R0の局所再発を、陽性断端または本質的に高リスクな外科的断端の証拠として遡及的にラベル付けすることを避けることができます。

提案されたフレームワークの中心的な設計要素は、腫瘍周囲のラジオミクス特徴量を明示的に組み込んだことです。事前に規定された3 mmのリングは、腫瘍と肺の直接的な界面をサンプリングしており、そこでの画像パターンは、浸潤、脱塑性反応、浮腫、血管変化、または腫瘍と宿主の相互作用を反映している可能性があります。感度分析において、1 mm、3 mm、および5 mmモデルの見かけ上のAUCは、それぞれ0.62、0.75、0.59でした。1 mmモデルは数値的に3 mmモデルよりも低く、両者の間に統計的な有意差は認められませんでしたが、5 mmモデルの性能は有意に劣っていました。これらの結果は、本コホートにおける事前規定の3 mmという定義を支持するものですが、3 mmが普遍的に最適な距離であることを立証するものではありません。より幅の広いリングでは、T3〜T4腫瘍において、非肺実質や隣接する解剖学的構造が含まれる可能性があります。

術後治療は再発の部位や時期を変化させる可能性があり、そのため潜在的な交絡要因となる。局所再発群における分子標的薬による治療の頻度は、遠隔転移群よりも低かった（6.1%対21.4%；未調整 p = 0.0499)であったが、その他の治療群の分布に有意な差は認められなかった。疾患進行前に標的治療を受けた17名の患者を除外した感度分析においても、融合モデルのAUCは0.80（95% CI: 0.70–0.89）を維持しており、これは主解析の結果とほぼ同一であった（ΔAUC = −0.001; 95% CI, −0.034 ～ 0.033; p （= 0.948）。これらの知見は、融合モデルの識別能が、進行前の標的治療によって実質的に左右されたわけではないことを示唆している。

ラジオミクス手法において、特徴量の安定性と再現性は極めて重要な検討事項である。本プロトコルにおける特徴量抽出は、Image Biomarker Standardization Initiativeのガイドライン21に準拠して行われた。堅牢性は、読影者間および読影者内再現性試験を用いて系統的に評価された。統合モデルにおいて最も影響力のあった特徴量は、主に腫瘍周囲領域から得られたものであり、これは標準化された腫瘍周囲の描出という手法的な重要性を裏付けるものである。これらの手順を統合することで、提案されたプロトコルの信頼性と転移性が向上する。

本プロトコルのいくつかの限界について言及する必要がある。第一に、本フレームワークは単一施設からのデータを用いて開発および検証されており、患者の選択に施設固有の手術慣行が反映されている可能性がある。第二に、フォローアップの間隔が一定ではなく、追跡不能例が再発の特性評価に影響を及ぼした可能性がある。第三に、本プロトコルは切除縁に関連する再発リスクに寄与するラジオミクス特徴量を特定するが、その根底にある病理学的メカニズムを直接的に解明するものではない。今後の研究では、ラジオミクス特徴量の生物学的解釈可能性をさらに高めるために、多施設共同での検証、画像プラットフォーム間のハーモナイゼーション、および病理学的・分子的な相関関係との統合に重点を置くべきである。結論として、本研究は T3-T4 NSCLC における再発パターンの術前特性評価のための、標準化された CT ベースのラジオミクスプロトコルを導入するものである。腫瘍周囲のラジオミクス情報を明示的に統合することで、本フレームワークは再現可能な研究プロトコルとして意図されている。臨床への導入や治療方針の決定に先立ち、多施設での外部検証および非選択的な術後コホートでの評価が必要である。

開示事項

著者らに利益相反はありません。本原稿の図の作成または修正に、生成AIツールは使用されていません。

謝辞

本原稿の作成にあたり、言語的な支援をいただいた LetPub (www.letpub.com.cn) に感謝いたします。本研究は、Science and Technology Innovation 2030-Major Projects (2020AAA0109500) の支援を受けて行われました。

材料

この記事で使用された材料の一覧
名前会社カタログ番号コメント
Deepwiseマルチモーダル研究プラットフォームディープワイズバージョン 3.1.3セグメンテーション、ラジオミクス特徴量抽出、およびモデル構築に使用される
PythonPython Software Foundationhttps://www.python.orgバージョン 3.9.13
RR Foundationhttps://www.r-project.orgバージョン 4.3.2
Somatom Definitionシーメンス翻訳するテキストを提供してください。CT画像の撮像に使用
Somatom Definition Flashシーメンス翻訳するテキストをご提示ください。CT画像の撮像に使用
Somatom Emotionシーメンス翻訳対象のテキストが提供されておりません。翻訳する英文をご提示ください。CT画像収集に使用
Somatom Perspectiveシーメンス翻訳するソーステキストが提供されていません。翻訳を希望されるテキストを入力してください。CT画像の取得に使用

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