脳卒中患者における小脳軟管核の磁気共鳴画像誘導時間干渉刺激によるバランス維持

サマリー

このプロトコルは、脳卒中患者の小脳前節核を選択的に標的とする標準化された磁気共鳴画像法ガイド付き時間干渉刺激法を記述しています。解剖学的に正確かつ再現可能な深部小脳神経調節を可能にすることで、姿勢の制御とバランス回復の向上を目指します。

要約

下肢の運動障害やバランス障害は、脳卒中後によく見られる機能障害です。非侵襲的な脳刺激は神経リハビリテーションの補助として有望であることが示されていますが、姿勢制御や運動協調に寄与する小脳の断筋核のような深部脳標的ではなく、表層皮質領域に限定されています。時間干渉刺激は、深部神経構造を標的とした非侵襲的な脳刺激の新たな戦略を示しています。頭皮を通して、わずかに異なる搬送波周波数の2つの高周波電界を供給します。計算モデルや初期の実験研究は、時間的干渉刺激が深層標的を優先的に変調しつつ、表層組織の刺激を減らす可能性があることを示唆しています。本研究では、脳卒中患者における小脳前鎖神経核の時間干渉刺激のための標準化された画像誘導プロトコルを導入します。このプロトコルは、高分解能構造的磁気共鳴画像法、個別化された電場モデリング、計算最適化を組み合わせ、被験者固有の電極モンタージュを小脳快核に集中させて設計します。このプロトコルは深部小脳神経調節の再現可能な枠組みを提供し、脳卒中後の運動およびバランス機能障害の将来の機構的およびリハビリテーション研究を支援する可能性があります。

概要

下肢の運動障害やバランス障害は、脳卒中後に最も一般的な機能障害の一つです。これらの障害は臨床リハビリテーションにとって依然として大きな課題となっています。従来のリハビリテーション戦略の進歩にもかかわらず、姿勢のコントロールや歩行の回復はしばしば不完全です。したがって、非侵襲的脳刺激(NIBS)は脳卒中回復の有望なアプローチとして検討されています。ランダム化比較試験を含む臨床研究では、反復経頭蓋磁気刺激(rTMS)のような技術が、^{運動制御に}関与する神経ネットワークを調節することで、慢性脳卒中患者の下肢フグル・マイヤースコアやバランススケールを向上させることが示唆^{されています。}

小脳は姿勢の制御とバランスの中心であり、ファスチギア核(FN)は重要な深部出力核として機能します。FNは前庭系および脊髄からの感覚入力を受け取り、前庭脊髄および網状脊髄経路を通じて体幹および近位肢の筋肉活動を調節^します。これらの接続を通じて、FNは静的および動的状態(例えば歩行)における身体の安定性に寄与します。動物モデルの前臨床的研究により、直接的なFN刺激が神経学的回復を促進し、虚血性脳損傷を軽減し、神経可^塑性を支持することが示されています5,6,7,8。これらの発見はFNが生物学的に関連性の高い標的であることを支持していますが、ヒトでの有効性を確立するものではありません。しかし、この方法は侵襲的であり、人間での手術が必要であり、出血、感染症、ハードウェア関連の合併症などのリスクがあります。

経頭蓋直流刺激(tDCS)やrTMSなどの従来のNIBS法は、主に表層皮質領域を調節し、深部小脳ターゲに対して限定的な空間的選択性^{を提供します。}時間干渉(TI)刺激は、これらのより深い構造を変調させるための非侵襲的な代替手段として提案^{されています。}グロスマングループによって導入されたこの手法は、頭皮に複数のキロヘルツ電流を流し、脳内で振幅変調された電場を生成^します。重要なのは、この変調が深部に限定されず、頭部全体に分布しており、その大きさは電極配置や個々の解剖学によって異なることです(^9,11)。計算研究および初期の人間研究は、ピーク変調を従来の経頭蓋刺激よりもより深い構造へと効果的にシフトできることを示唆しています(^10,12)。初期のマウスモデルでは、海馬⁹における直接的な神経細胞活性化が示唆されていました。その後の研究では、TI刺激が人間の運動機能を調節する可能性がさらに支持されています13,14,15。この手法の基本原理は図1に示されています。しかしながら、正確な基礎メカニズム、達成可能な選択性の度合い、そして時間干渉刺激の決定的な臨床的有効性は、依然として活発に研究されている課題です。人間研究ではこれらの発見が臨床現場にもますます拡大されています。具体的には、TI刺激は健康な高齢者や認知障害患者の海馬を標的とすることで記憶力の向上の可能性を示している¹⁰。運動機能障害においても、線条体を調節し、運動学習と協調を改善することが報告されています¹⁶。これらの結果は励みになりますが、TI刺激の根本的なメカニズム、選択性の度合い、長期的な臨床的有効性は依然として不明です。

TI刺激は深層ターゲットに対してモデリングベースのアプローチを提供しますが、人間の応用にはいくつかの重要な課題が残っています。このプロトコルでは、高分解能の構造MRIを用いて被験者特有の頭部モデルを構築することで、個々の解剖学的変動に対応します。電極配置は計算場モデリングにより最適化され、小脳深部核の標的化を改善しつつ表層曝露を制限します。安全性は、標準化された画像診断に基づく刺激、あらかじめ定義された刺激パラメータ、刺激中の定期的なモニタリングによって実現されます。したがって、このアプローチは深部小脳神経調節のための再現可能かつ個別化された枠組みを提供します。これは、脳卒中後の運動およびバランス機能障害の将来の機構研究と的確なリハビリテーションの基盤を提供することを目的としています。

プロトコル

研究プロトコルの承認は、倫理審査委員会(IRB)または倫理委員会から得られました。人間参加者を含むすべての研究手順は、ヘルシンキ宣言に定められた倫理原則に厳格に従って実施されました。

1. 参加者スクリーニング

1. 妊娠、てんかん、埋め込み型金属または電子機器(例:頭蓋内金属異物、心臓ペースメーカー、人工内耳など)、頭蓋内高血圧症、頭蓋内腫瘍、電極設置部位の皮膚病変などの禁忌を除外するために、参加者の病歴を確認します。さらに、重度の心臓、肝臓、腎疾患を有し、試験への耐性を制限する可能性のある参加者も除外します。大うつ病や統合失調症などの精神疾患を持つ人、頭蓋骨欠損のある者は除外される^17、18、19。
2. 予防的要因を評価するために、セッション前に標準化された非侵襲的脳刺激安全性スクリーニング質問票を実施し、最近の頭部外傷や神経興奮性に影響を与える可能性のある薬剤の使用(例:抗けいれん薬)を含めて評価します¹⁹。
3. 研究の目的、手続き、潜在的なリスクと利益、代替案、参加者の権利(参加の任意性や、いつでも撤退できる権利など)について包括的な情報を提供した後、すべての参加者から書面によるインフォームドコンセントを取得してください。

2. ターゲット指定のためのMRIデータ取得および処理

1. 参加者をMRIスキャナー内で仰向けに位置させ、フォームパッドを使って頭部を安定させて動きを最小限に抑えます。
   注意:MRI検査のリスクあり。MRIユニットに入る前に、弾丸の危険を防ぐために、参加者からすべての金属製品を取り除くことを確実にしてください。閉所恐怖症のスクリーニングを行い、スキャナーの騒音を軽減するための十分な聴覚保護を提供します。
2. 頭皮を含む頭部全体をカバーする高解像度のT1加重構造画像を取得します。視野は矢状面、冠状面、軸面の頭部境界を少なくとも10mm超えて広が^{るべきです。}画像解像度は1 mmの等方性に設定し、信号対雑音比は20以上に設定する必要があります。
   注意:すべての参加者にT1加重MRIは必須です。T1加重MRIでは後窩組織界面、脳脊髄液空間、病変・腔域の確実な可視化が不十分な場合は、補助的なT2加重画像検査を受けるべきです。MRIに基づく頭蓋骨の断片が正確なモデル構築に不十分な場合にのみ、補足CTを実施すべきです。
3. T1加重MRIデータを準備するには、ファイルが標準のNIfTI形式(.nii)であることを確認し、指定されたアップロードインターフェースを通じて計算脳変調プラットフォームにデータをインポートします。私たちは、 Table of Materialsに詳述されている脳調節プラットフォームを用いて、参加者のMRI画像から全脳組織モデリングを行い、自動的に刺激プロトコルを決定しました。
4. 個別化された頭部および脳モデル生成
   1. まず、計算プラットフォーム内のモデリングメニューから「ビルドモデル」機能を選択します。ソフトウェアのデフォルトの前処理ワークフローを使って、強度の不均一性を自動的に補正し、MRIデータに対して空間座標変換を行います²¹。
   2. 次に、標準的な神経画像^{解析ソフトウェア内の}デフォルトの組織確率マップを用いて、参加者のT1加重MRI画像を6つの異なる組織タイプ(頭皮、頭蓋骨、脳脊髄液、白質、灰白質、空洞)に分割します。
   3. 分割画像をスライスごとに目視で確認し、組織境界の正確さを検証します。次に、有限要素計算のために各組織タイプに以下の伝導率値を割り当てます:頭皮(0.0002 S/m)、頭蓋骨(0.0202 S/m)、脳脊髄液(2 S/m)、白質(0.064 S/m)、灰白質(0.103 S/m)、および空洞(2.5e-14 S/m)²³。
   4. 第三に、頭皮モデルに10-10の脳波電極システムが登録されました。第四に、iso2mesh²⁴を用いて四面体有限要素メッシュを生成しました。
   5. 最後に、有限要素ソルバーGetDPを用いて、各刺激電極の電場強度を単位強度で計算し、先行の電場行列Leadfield²⁵を得ました。期待される出力:セグメント化された組織、電極位置、有限要素メッシュを備えた参加者特有の3D頭部モデル。
5. ターゲット座標の定義と空間的登録
   1. 計算プラットフォームのターゲティングツールインターフェース内の座標入力フィールドへ移動します。小脳前線神経核(FN)の特定の標準MNI空間座標を、それぞれのX、Y、Zのテキストボックスに手動で入力します(例:右FNは入力[2, -55, -29]、左FNは[-5, -55, -30]。
   2. プラットフォームの自動空間登録モジュールを実行してください。このアルゴリズムはまず、参加者のT1加重MRI画像をICBM 152の非線形アトラス(2009年)標準ヘッドモデルに非線形的に登録します。
   3. ソフトウェアが自動的に逆非線形空間変換を適用できるようにします。このステップでは、事前に定義されたMNIターゲット座標を参加者のネイティブT1空間にマッピングし、個別化された脳モデル内で個別化されたFNターゲット座標を生成し、その後の電場シミュレーションに成功させます。
6. 電極モンタージュと電流最適化
   1. 最適化アルゴリズムによって生成された最終モデリング結果を評価してください。ソフトウェアが有効な電極モンタージュを返し、予測されたFNエンベロープ振幅があらかじめ定められたモデリング基準レベルを超え、ホットスポットが個別のFNターゲットの中心または隣接している場合にのみモデリング結果を受け入れます。
   2. FN強度がこの基準レベルを下回る、外膜が空間的に拡散しているように見える、またはホットスポットが浅い小脳または後頭領域にずれている場合、結果を最適とは分類し(必要に応じてパラメータを調整して再計算)²⁶。
   3. TI最適化パラメータを設定し、あらかじめ定義されたFNターゲット座標、現在の制約、焦点最適化モードを含みます。最適化結果を受け入れるのは、ソフトウェアが電極位置、チャネルごとの電流振幅、そしてFNターゲット付近での最大予測エンベロープ強度を示すシミュレーション場マップを含む有効なモンタージュを返す場合のみです。本稿では、ワークフローの説明として標準ヘッドモデルの代表例が示されています(図2)。
   4. 最適化アルゴリズムによって生成された最終モデリング結果を評価してください。ソフトウェアが有効な電極モンタージュを返し、予測されたFNエンベロープ振幅があらかじめ定められたモデリング基準レベルを超え、ホットスポットが個別のFNターゲットの中心または隣接している場合にのみモデリング結果を受け入れます。
   5. FN強度がこの基準レベルを下回る、エンベロープが空間的に拡散しているように見える場合、またはホットスポットが浅い小脳または後頭領域にずれている場合、結果を最適でないと分類し(必要に応じてパラメータを調整して再計算)してください。

3. 電極キャップの準備と配置

1. 柔軟なメジャーを使って、眉の稜線から後頭隆起までの頭部周囲を測定します。
2. 個別の電場モデ^{リング結果によって}決定された位置に、72位置の電極キャップに円形のゴム電極を取り付けます。
3. 刺激時の動きを最小限に抑えるため、適切な頭部サポートを付けて、参加者を快適に直立させて座らせます。
4. 国際的な10–20 EEGシステムに従って電極キャップを位置づけ、鼻-直線および両側の耳前ランドマークに正確な位置合わせを確保します。過度な圧縮なしに確実にフィットさせるためにキャップの張力を調整し^{てください。}
5. キャップの空の電極ホルダーを通してターゲット電極の位置を特定します。綿棒の木の端を使って、各部位の髪を分けて下の頭皮を完全に露出させます。少量の研磨ペーストを綿先端に塗り、空のホルダーから挿入し、露出した皮膚を円を描くように優しく擦って表層の古い角質を取り除き、妨害を軽減します。
   注意:頭皮準備のリスクがあります。過度な皮膚の擦り傷を避けるために、研磨ペーストを慎重に塗りましょう。過度な擦り傷は刺激時の痛みややけど、感染のリスクを高める可能性があります。
6. 各電極に導電性ゲルを注入し、頭皮に十分な接触が得られるまで続けます。
7. 参加者はブロックランダム化を用いてアクティブTI刺激群または偽対照群にランダムに割り当てられます。二重盲検が実施されており、参加者は能動プロトコルを模倣した偽刺激を受け、評価を行う実験者はグループ割り当てを盲検します。

4. TI刺激システムのセットアップとパラメータ調整

1. 電極キャップをTI刺激装置に接続し、TIは最低2つの独立した刺激チャネルをサポートする^{必要があります。}
2. デバイス制御インターフェースを開き、刺激パラメータ設定メニューに移動します。手動で搬送波周波数をそれぞれの入力フィールドに入力してください。チャンネル1を2.000 kHz、チャンネル2を2.005 kHzに設定すると、5 Hzのエンベロープ周波数が得られます。
   1. インターフェース内で現在の振幅入力フィールドを特定します。インターフェースコントロールを使って、計算プラットフォームが生成したチャネル1とチャネル2の最適化された電流振幅を正確に入力します。
   2. インターフェース画面とエクスポートされた最適化レポートを視覚的に照合し、すべての設定を確認してください。両方のチャンネルが「アクティブ」として表示され、すべての入力パラメータがメインコントロールパネルに正しく表示されているかを確認してから進めてください。
3. 刺激装置のインピーダンス監視を作動させ、すべてのチャネルインピーダンスが8 kΩ³⁰を下回るまで電極接触を調整します。インピーダンスが8 kΩ以上に残る場合は、頭皮準備を繰り返し、電極接触を調整してから続けます。
4. 参加者の耐性を評価するために短いプレ刺激フェーズを実施します。
   注意:電気刺激のリスクがあります。刺激は常に低強度で始め、徐々に強めていき、突然のショックや苦痛を防ぎましょう。
5. 必要に応じて、チャネル間の相対的なバランスを維持しながら電流振幅を比例的に調整します。参加者が耐え難い不快感を報告しない場合のみ、正式なセッションに進みましょう。中程度から重度の不快感がある場合は、チャネルごとに電流を比例して減らすか、刺激を停止してください。活動的および偽の状態に対する刺激設定は 表1にまとめられています。

5. 刺激手順

1. 刺激を始める前に、参加者に静かに座ったままで、頭や体の動きを最小限に抑えるよう指示してください。すべての刺激パラメータを確認した後、デバイスインターフェースで「スタート」を選択して正式な刺激セッションを開始します。正弦波形は両チャネルを通じて伝わり、小脳FNに時間的干渉を発生させます。
2. デバイスインターフェースを通じて電極インピーダンスを継続的に監視し、安全な運用範囲内に収まっていることを確認します。セッション開始前に、参加者に刺激中いつでも予期せぬチクチク感や頭痛などの副作用や不快感を自発的に報告するよう指示してください。
   注意:電気刺激のリスクがあります。電気刺激は頭皮の火傷や過度の痛みのリスクがあります。
3. 電極インピーダンスが8 kΩを超える場合、または参加者が重度の不快感を報告した場合は、直ちに刺激を一時停止または終了してください。³¹。
4. 刺激セッション終了後、「停止」を選択して刺激を終了し、電極キャップを慎重に外し、水で頭皮を洗浄し、皮膚の刺激の兆候を検査してください。

結果

電場モデリングの例
個別化されたMRI誘導ワークフローが、時間的干渉刺激を小脳の断熱核(FN)に誘導するという研究目的を達成できるかどうかを評価するため、モデル生成からフィールド局在まで論理的な順序で代表的な結果を解析しました。高解像度のT1加重MRIデータは6つの組織区画に分割され、後のモンタージュ最適化のための個別化された電場モデリングが可能となり^ました。

主なモデリング成果は、計算最適化によってFNターゲティングのための有効な2チャネル電極モンタージュが生成されたことです(図3A)。このモンタージュの下では、高周波搬送波場は表層領域で最も強く残りましたが、低周波振幅変調(AM)エンベロープはFNターゲットの中心またはそのすぐ隣接に位置していました(図3B)。FN内の予測AM場強度は0.2 V/mを超え、ワ...

ディスカッション

方法論的概要と主要な実装上の考慮事項
本研究は、個別化されたTI刺激を用いた非侵襲的小脳FN調節のための標準化されたプロトコルを提示します。高分解能構造MRI、計算電場モデリング、多チャネル刺激インターフェースを統合することで、提案されたプロトコルは解剖学的に情報に基づいた正確なFNのターゲット化を可能にします。このアプローチは、侵襲的な神経外科手術に伴うリスクなしに、深部小脳核が運動制御とバランスに与える機能的貢献を調査するための新しい方法論的枠組みを確立します。TIの一般的な説明が広範な原理に焦点を当てるのに対し、当プロトコルは後窩の特定の解剖学的制約と、FNに達するための個別最適化の必要性を強調しています。

このプロトコルにおけるFNターゲティングの成功を決定づける重要な要素は、個別化された電場モデリングとその後の電極モンタージュの最適化です。FNは、脳脊髄液の分布や頭蓋骨の厚さに変化が特徴の複雑な解剖学的環境に埋め込まれた小さく深く位置する構造であり、一般的な電極構成では信頼性の高い刺激には不十分

材料

この記事で使用された材料の一覧

名前	会社	カタログ番号	コメント
72チャンネル電極キャップ	蘇州ニューロドーム医療技術有限公司	中国、蘇州	脳刺激用の72ポイント電極キャップ
導電性ゲル	該当しません	該当しません	電極と皮膚の接触を強化するためのゲル
柔軟なメジャー	該当しません	該当しません	電極キャップのフィッティング用に頭部周囲長を測定するために使用されました。
NervioWebソフトウェアプラットフォーム	蘇州ニューロドーム医療技術有限公司	中国、蘇州	オンライン脳調節実験プラットフォーム
NervioX-1000刺激装置	蘇州ニューロドーム医療技術有限公司	中国、蘇州	非侵襲的深部脳刺激システム
Nuprepスキンプレップジェル	ウィーバー&カンパニー	アメリカ合衆国コロラ州オーロラ	皮膚の伝導性を高めるための研磨剤のペースト