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方法論記事

難治性マクロファージ活性化症候群と全身性若年性特発性関節炎におけるトシリズマブの治療およびモニタリングプロトコル

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DOI:

10.3791/70988

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2026年5月15日

 , 
1Pediatrics Department, Maternity and Child Healthcare Hospital, 2Pharmacy Department, Maternity and Child Healthcare Hospital

この記事について

サマリー

このプロトコルは、トシリズマブをグルココルチコイドおよびシクロスポリンAと組み合わせて、系統性若年性特発性関節炎を持つ小児の難治性マクロファージ活性化症候群に対する救済療法として用いることを説明しています。

要約

本研究は、若年性特発性関節炎(sJIA)に関連する難治性マクロファージ活性化症候群(MAS)患者におけるトシリズマブ(TCZ)の治療効果と安全性を評価しました。2021年から2022年の間に診断された合計100名の患者が対象となりました。標準療法(グルココルチコイドとシクロスポリンA)を行っている患者は対照群に割り当てられ(n=30)、追加TCZを受けている患者は研究群に割り当てられました(n=70)。治療プロトコルには、静脈内メチルプレドニゾロンのパルス投与の後、経口プレドニゾンの減薬、シクロスポリンAとトラフモニタリング、および2週間ごとにTCZ投与が含まれていました。アウトカムには、検査パラメータ、サイトカインプロファイル(IL-6、IL-18、IFN-γ、sCD25、sCD163)、sJADAS27スコア、臨床反応、および24か月間の有害事象が含まれていました。TCZ群は、実験室指数の正規化が速く、炎症性サイトカインの減少がより大きく見られました(P < 0.05)。寛解率は高く(71.4%対14日目の33.3%)、再発率が低く、グルココルチコイド曝露も減少しました。TCZ群では有害事象発生率が低く(25.7%対46.7%、P.<0.05)、これらの発見は、TCZベースの併用療法が難治性sJIA-MASに対して効果的かつ耐容性の高いサルベージ戦略を提供し、このプロトコルのさらなる前向き評価を支持していることを示しています。

概要

若年性特発性関節炎(sJIA)は自己炎症性の亜型で、若年性特発性関節炎(JIA)の診断の約10〜15%を占め、日常的な発熱、一時的なサーモン色の発疹、関節炎1型を特徴とします。マクロファージ活性化症候群(MAS)は、sJIAの生命を脅かす合併症であり、過剰なT細胞およびマクロファージの活性化によって引き起こされ、サイトカインストームおよび多臓器不全を引き起こす2。sJIA患者の約10%が明らかなMASを発症し、重症例では死亡率が20%〜40%に達します3,4。診断上の課題は依然として存在し、MAS症状はsJIAのフレアとしばしば重複し、2016年の分類基準では感度が向上したものの、非定型または初期段階の症例を特定できない可能性があります5。

sJIA関連MAS(sJIA-MAS)の現在の治療戦略は、高用量グルココルチコイド(GC)とシクロスポリンA(CsA)を第一選択療法として組み合わせることを中心にしています。6.標準的なレジメンは、静脈内メチルプレドニゾロンパルス(15–30 mg/kg/日3日間投与)と経口プレドニゾン(1–2 mg/kg/日)の投与で構成され、経口CsA(4–6 mg/kg/日)と同時に投与され、トラフ濃度モニタリング7。しかし、この従来のアプローチには大きな制約があります。約30%の患者が第一選択療法に十分に反応せず、長期の免疫抑制は重篤な感染症、腎毒性、成長障害のリスクを高めます8。反応が不十分な患者には、エトポシド、アナキンラ、エマパルマブ(抗インターフェロン・γモノクローナル抗体)やラパマイシン(mTOR阻害薬)などの新興薬剤が2選目薬として挙げられますが、小児MASの臨床経験は依然として限られています7,9。

トシリズマブ(TCZ)は、インターロイキン6(IL-6)受容体を標的とする組換えヒト化モノクローナル抗体であり、sJIA治療10の基盤です。sJIA-MASにおけるその役割は依然として議論の的であり、一部の研究ではMAS11,12の降水や悪化の可能性が報告されています。しかし、新たな証拠は選択された集団において治療効果があることを示唆しています13,14。中国の多施設研究(ChiCTR2300070171)で提唱された「炎症負荷層化」の概念は、インターフェロンγ優勢な免疫不均衡を防ぐための早期TCZ介入を支持していますが、結果はまだ未定です。最近の症例報告では、TCZ失敗後のルキソリチニブを含む連続的標的遮断が急速な寛解15を達成したことが示されました。長期追跡研究では、TCZが炎症の制御を維持し、グルココルチコイド曝露を減少させ、成長アウトカムを改善することが示されています16。

sJIA-MASの管理には依然として大きなギャップがあります。TCZ反応やMAS再発の信頼できる予測因子は存在しません。可溶性分化クラスター25(sCD25)や可溶性分化クラスター163(sCD163)などのバイオマーカーは疾患活動と相関しています。しかし、動的監視における彼らの役割は依然として不明です。さらに、西洋諸国で第一選択療法として推奨されているインターロイキン1阻害薬は、アジアの集団では限定的な効果を示しているようです17,18。ルキソリチニブは治療の可能性を示していますが、小児の安全性についてさらなる評価が必要です。さらに、MASのコントロールが成功した後も、骨粗鬆症、成長遅延、心血管合併症などの後遺症を発症する可能性があり、包括的なリハビリテーションと代謝管理が必要となることがある19。

この背景に基づき、本研究は100件の難治性sJIA-MAS症例を回顧的に分析し、トシリズマブの治療効果および安全性プロファイルを包括的に評価します。従来の研究が主に単一臨床評価項目に焦点を当てていたのに対し、本研究は連続的な検査パラメータ(血液学的、生化学的、凝固、炎症マーカー)、動的サイトカインプロファイリング(IL-6、IL-18、IFN-γ、腫瘍壊死因子-α、sCD25、sCD163)、疾患活性スコアリング(sJADAS27)、およびグルココルチコイドの減量や再発率を含む長期臨床アウトカムを取り入れた多次元評価を提供します。TCZを標準治療(GC + CsA)に加えることで、発熱の改善、検査室指標の正常化の加速、臓器機能障害の逆転促進の可能性が評価されます。炎症マーカーとサイトカインネットワークの時間的動態を体系的に追跡することで、本研究は中国における小児難治性MASに対する標的治療における既存のエビデンスギャップを解消し、この高リスク集団における長期生存率と予後を改善するための階層的かつ精密な介入戦略を策定することを目的としています。

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プロトコル

匿名化された臨床アーカイブを分析したこの回顧的研究は、ヘルシンキ宣言に基づき秦皇島産児保健病院倫理委員会(承認番号:QFY000286)により承認されました。研究の後ろ向き性と既存の匿名化臨床データの使用により、倫理委員会はインフォームドコンセントの要件を免除しました。使用される試薬、化学物質、ソフトウェアは 材料表に記載されています。

1. 患者選択とコホート形成

  1. 2021年2月から2022年12月の間にsJIAと診断されたすべての子どもを特定するために、電子カルテシステムを確認します。MASの合併症が確認されている患者を選択。
  2. 包含基準を順次適用する:
    1. 国際リウマチ学会(ILAR)2004年の分類基準20に基づきsJIA診断を確定してください。
    2. 2016年のsJIA-MAS分類基準21を用いてMAS診断を検証します。発熱の記録に加え、血清フェリチン>684 ng/mL、および以下の2つが必要です:血小板数≤181×109/L、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)>48 U/L、トリグリセリド>1.76 mmol/L、またはフィブリノーゲン≤3.6 g/Lのいずれか。
    3. 初期治療に対する不十分な反応を持つ患者を特定します。トシリズマブは標準的な第一選択療法で不十分な反応を示す患者にのみ追加してください。
    4. 不十分な反応とは、持続的な発熱(温度>38.5°C)および標準治療を≥7日間経過した後、治療前のピークから血清フェリチンが<50%減少することと定義します。
    5. 標準療法を、静脈内メチルプレドニゾロンパルス(累積用量≥30 mg/kg)と経口CsA≥(5 mg/kg/22日)を組み合わせて定義します。
    6. 反応が不十分と確認された直後、通常は評価日から24〜72時間以内にトシリズマブを開始します。
      注:アナキンラ(インターロイキン1阻害剤)は、研究期間(2021–2022年)に中国での入手可能性が限られていたことと、この適応症における小児使用の規制承認が得られなかったため、本コホートでは使用されませんでした。その結果、CsAおよびトシリズマブは不十分な反応の管理における利用可能な第二選択の選択肢となりました。
    7. 患者年齢は2歳から16歳の間であり、症状の持続期間は不十分な時点で≥3ヶ月であることを確認しましょう。
  3. 除外基準の適用:
    1. 細菌性(血液培養陽性)、ウイルス性(エプスタイン–バーウイルスまたは巨細胞ウイルスPCR陽性)、真菌感染、活動性結核、ヒト免疫不全ウイルス血清陽性を含む、活動性の感染を有する患者は除外します。
    2. 悪性腫瘍、先天性免疫不全障害、重度心不全(ニューヨーク心臓協会クラスIII–IV)、または肝硬変(チャイルド–パグクラスBまたはC)の患者は除外します。
    3. 重度の細胞減少症(絶対好中球数<1.0 × 109/L または血小板数<50 ×10 9/L)または重度の肝損傷(アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)またはAST >10 × ULN)の患者を除外します。
    4. 難治性MAS発症の3か月前に生物学的製剤(例:抗インターロイキン-1、抗インターロイキン-6、ジャヌスキナーゼ阻害薬)を投与された患者を除外します。
    5. 重要データ(例:連続フェリチン測定、グルココルチコイド投与記録)が>20%欠損している患者は除外します。
  4. 治療グループを形成する:
    1. 難治性MAS基準を満たした後、治療に基づいて患者を2つのグループに分類します。
    2. 対照群の定義:グルココルチコイドおよびCsAのみを投与されている患者。
    3. 研究群の定義:グルココルチコイドおよびCsAに加えてトシリズマブを投与されている患者(図1)。

2. 統合免疫調節療法の投与

  1. 高用量グルココルチコイド療法を開始してください23:
    1. 静脈内メチルプレドニゾロンを15〜30 mg/kg/日(最大1 g/日)3日間投与します。
    2. 経口プレドニゾンに切り替え、1〜2 mg/kg/日、2〜3回の分割用量(最大60 mg/日)に分けて投与します。
  2. CSA療法を開始し、モニタリングする:
    1. 経口CsAを4〜6 mg/kg/日、2回に分けて投与します。
    2. トラフ濃度を定期的に監視してください。
    3. 用量を100〜200 ng/mLを維持するように調整します。
  3. TCZを準備し、投与してください。
    1. 不十分な反応が確認されてから24〜72時間以内にTCZを開始してください。
    2. 用量の計算:<30 kg→ 12 mg/kg;≥30 kg→8 mg/kg。
    3. 100 mLの滅菌0.9%塩化ナトリウムに希釈します。
    4. ≥60分間静脈内輸注。
    5. これを2週間ごとに繰り返します。
  4. モニタリングスケジュールの設定:
    1. 全血球計数、ALT、AST、腎機能の週次モニタリングを行います。
    2. 安定化後はモニタリングを2週間ごとに減らしましょう。
  5. グルココルチコイドのテーパリングを実施する:
    1. MASコントロール後にテーパリングを開始します(≥72時間は発熱なし、フェリチン>は50%減少)。
    2. プレドニゾンを7〜10日ごとに0.2 mg/kg/日減らし、最終的に0.5 mg/kg/日まで減らします。
    3. さらに2週間ごとに10%ずつ減らしましょう。
  6. 毒性の管理:
    1. 肝毒性:ALT/ASTが3–5×ULNの場合、TCZを50%減少させる。ULNが>5×の場合は停止します。回復後は半量から再開してください。
    2. 血液毒性:好中球<1.0 ×10 9/L、または血小板<100 ×10 9/Lの場合はTCZを懸濁してください。回復後は減用量で再開してください。
    3. 感染:重篤な感染時にはTCZを停止;解決後に再起動してください。
  7. 治療期間と失敗の定義:
    1. 毒性がない限り≥回の点滴を行ってください。
    2. 効果が得られれば12週間まで治療を継続します。その後は4週間ごとにメンテナンスを検討してください。
    3. 失敗とは、持続的な発熱、フェリチンの減少なし、または4週間経過後の臓器の劣化です。
  8. 検査室での正規化および寛解閾値の定義:
    1. 秦皇島産児保健病院の機関基準範囲に基づいて正常化および寛解閾値を定義します。
    2. C反応性タンパク質(CRP):正常範囲<0.8 mg/dL;寛解閾値は≤0.8 mg/dLと定義されます。
    3. 血清フェリチン:正常範囲20–200 ng/mL;寛解閾値はMAS解決のコンセンサス基準に基づく<500 ng/mLと定義されます。
    4. フィブリノーゲン:正常範囲2〜4 g/L;寛解閾値は> 2 g/Lと定義されます。
    5. 血小板数:正常範囲150–450×109/L;正規化は150×109/L≥定義されます。
    6. ASTおよびALT:正常範囲<40 U/L;寛解閾値は肝障害の解消における正常×上限(ULN)の≤2と定義されます。
  9. トシリズマブの投与プロトコルの遵守:
    1. トシリズマブは、2.3節で記載された体重ベースのプロトコルに厳格に従って投与してください。
    2. 用量調整や治療中断は、2.6節に記載されたあらかじめ定められた毒性基準(肝毒性、血液毒性、または感染)の範囲内でのみ許可します。
    3. プロトコルからのすべての逸脱、用量の減少、遅延、早期中止などを記録してください。
    4. 結果セクションでプロトコルの逸脱を報告してください。

3. データ収集とアウトカム測定

  1. Day 0の定義:
    1. 勉強会:初めてのTCZ点滴。
    2. 対照群:救済療法の適格性。
  2. ベースライン評価を行う:
    1. Day 0の前に評価を実施してください。
    2. 人口統計、臨床データ、検査パラメータ、サイトカイン、スコアを収集します。
  3. スケジュールのフォローアップ:3日目、7日目、14日目、28日目、6ヶ月目、12ヶ月目、24ヶ月目。
  4. 血液サンプルの採取:
    1. 空腹時静脈血を集めてください。
    2. サイトカイン測定のための血清サンプルを処理します。
      1. 血液を血清分離管に集めます。
      2. サンプルを室温で30分間凝固させます。
      3. 採取後2時間以内に1,500 × g で4°Cで15分間遠心分離機を用います。
      4. アリコートは血清をクライオバイアルに分離し、直ちに−80°Cで保存して分析します。
      5. サイトカイン測定前に凍結・解凍サイクルを許可しないでください。
    3. 完全な血球数および凝固パラメータのプロセスサンプル。
      1. EDTAを含むチューブに血液を採取し、完全な血球計数を行います。
      2. 血液をシトレートナトリウムチューブに集めて凝固パラメータ(フィブリノーゲン、D-二量体)を調べます。
      3. 採取後4時間以内に分析してください。
    4. 血液学的、炎症性、肝臓、凝固、代謝の指標を分析します。
  5. サイトカインの測定:
    1. ELISAキットを使って測定してください。
      注:IL-6、IL-18、TNF-α、IFN-γ、sCD25、sCD163のアッセイは製造元の指示に従って実施されました。すべてのサイトカイン測定は各サンプルごとに重複して実施されました。
      注:アッセイ間ばらつきを最小限に抑えるため、可能な限り各患者のすべての時点の血清サンプルを同一のアッセイバッチで分析しました。バッチ化できないサンプルについては、各プレートに品質管理基準を適用することで、アッセイ間変動係数を10%未満に保ちました。重複測定の平均は統計解析に用いられました。
    2. IL-6、IL-18、TNF-α、IFN-γ、sCD25、sCD163を定量化します。
  6. 病気の活動を評価する:
    1. sJADAS27は各時点で24 点を計算します。
  7. 記録的な結果:
    1. グルココルチコイドの投与量、寛解、発熱の下退、再発を記録します。
    2. すべての基準25 (発熱なし、関節の改善≥90%、正常化検査)を用いて寛解を定義します。
  8. 有害事象の記録:
    1. すべての出来事を記録してください。
    2. 感染症、肝機能障害、細胞減少症、アレルギー反応、高血圧、消化器イベントを分類します。

4. サンプルサイズの計算

  1. 統計ソフトウェアを用いてパワー解析を行います。
  2. パラメータ設定:d = 0.65、α = 0.05、パワー = 0.8。
  3. 最小サンプル数を計算してください:88(対照26件、研究62件)。
  4. 最終コホートの確定:参加者数100名。

5. 統計分析

  1. 統計ソフトウェアを用いて分析を行います。
  2. 図式ソフトウェアを使ってフローチャートを作成しましょう。
  3. 分布評価:シャピロ–ウィルク;レヴェーンのテスト。
  4. 連続変数を分析する。
    1. 正規分布データを平均±標準偏差(SD)として提示し、独立したサンプルt検定を用いて2つの独立したグループ間の平均を比較します。同一群内の平均を、対本t検定を用いて時点を比較します。
    2. 非正規分布データを四分位範囲の中央値(IQR)として提示し、Mann–Whitney U検定を用いて2つの独立したグループ間の分布を比較します。ウィルコクソン署名順位検定を用いて、同一グループ内の分布を時点で比較します。
  5. カテゴリー変数を分析する。
    1. カテゴリデータをカウントとパーセンテージ[n(%)]として提示します。
    2. カイ二乗(χ2)検定を用いてグループ間の割合を比較します。期待される細胞数が<5の場合、フィッシャーの正確検定を用いてください。
  6. 時間点ごとの縦断データをまとめてください。
  7. 欠損データの処理。
    1. 欠損データがすべての主要変数で<5%の場合、変数ごとに欠損データを除外します。データ補完は行わないでください。
  8. 統計的有意性を定義してください。
    1. 両側P値が<0.05の場合、統計的に有意な結果と考えます。

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結果

本研究には合計100人のsJIA-MAS児童が含まれ、治療法に応じて対照群30例、研究群70例に分けられました。ベースライン比較では、人口統計的変数(年齢、性別、体格指数)、臨床的特徴(発熱、発疹、肝腫大、脾腫大、リンパ節腫脹、肝機能障害、脳症、肺水腫、循環不全、関節炎)、検査指標(PLT、WBC、NEU、LYM、NLR、PLR、CRP、ESR、SF、FIB、AST、ALT、D-二量体、トリグリセリド)、サイトカインマーカー(IL-6、IL-18、IFN-γ、TNF-α、 sCD25、sCD163)、疾患活動性(sJADAS27スコア、グルココルチコイド用量)およびその他のベースライン指標(いずれもP > 0.05)は、両群が治療前に類似していたことを示しています(表1)。

合計100名の患者が選考基準を満たしました(図1)。研究グループの全70名の患者は、トシリズマブ4回投与の最低計画投与コース≥完了しました。2名(2....

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ディスカッション

この回顧的対照解析は、トシリズマブ(TCZ)とグルココルチコイドの組み合わせが難治性sJIA-MASにおいて有意な治療効果をもたらし、検査パラメータの正常化を加速し、臨床寛解を促進し、グルココルチコイド依存症および長期再発のリスクを低減することを示しています。連続的な検査パラメータ、動的サイトカインプロファイリング(IL-6、IL-18、IFN-γ、TNF-α、sCD25、sCD163)、疾患活動スコア、長期的アウトカムを統合した多次元評価により、TCZがどのように炎症カスケードを調節し、その調節を臨床的利益に変換するかを理解するための包括的な枠組みを提供します。

MASの高い死亡率は主に制御不能な炎症による多臓器損傷によって引き起こされます。したがって、異常な検査結果の早期逆転は予後改善に極めて重要です。標準療法と比較して、TCZは血液学的、生化学的、凝固のパラメータにおいて優れた改善を示しました。研究群の血小板数は7日目までに有意に増加し、14日目には臨界閾値を超...

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開示事項

著者たちは何も明かすことはありません。

材料

この記事で使用された材料の一覧
名前会社カタログ番号コメント
薬剤
トシリズマブShanghai Roche Pharmaceutical Co., Shanghai, ChinaS20130020組換えヒト化抗IL-6受容体モノクローナル抗体; 80 mg/4 mLあたりバイアル1本
メチルプレドニゾロンPfizer Manufacturing Belgium NV, Puurs, BelgiumH20130301バイアル1本あたり40 mg; 静脈内パルス療法に使用
シクロスポリンARoche Pharma (Schweiz) LtdS20130020免疫抑制剤; 80 mg/4 mL経口溶液
血液採取材料
血清分離チューブBecton, Dickinson and Company, Franklin Lakes, NJ, USA3679835 mL、凝固活性化剤とゲル分離剤付き
EDTAチューブBecton, Dickinson and Company, Franklin Lakes, NJ, USA3678553 mL、完全血球数検査用K2 EDTA
クエン酸ナトリウムチューブBecton, Dickinson and Company, Franklin Lakes, NJ, USA3630833 mL、凝固検査用3.2%バッファードクエン酸ナトリウム
クリオバイアルCorning Inc., Corning, NY, USA4306592 mL、滅菌済み、-80℃での血清保存用
サイトカインアッセイプラットフォーム
ProcartaPlex Human Cytokine Panel 1B 25plexInvitrogen (Thermo Fisher Scientific), San Diego, CA, USAEPX250-12166-901Luminexベースの多重免疫アッセイ; IL-6、IL-18、IFN-γ、TNF-α、および21の他のサイトカインを検出; 25 μLの血清を必要とする
Luminex機器Luminex Corporation, Austin, TX, USALuminex 200多重サイトカイン検出用; xMAP技術
sCD25用ELISAキットBoster BioEK0400感度: 5 pg/mL
sCD163用ELISAキットR&D Systems, Minneapolis, MN, USADC1630サンドイッチELISA; 検出範囲: 1.6–100 ng/mL; 感度: 0.613 ng/mL; ヒト血清用
ELISA機器
マイクロプレートリーダーShanghai Kehua Laboratory System Co., Ltd., Shanghai, ChinaST-3608チャンネル吸光度リーダー; フィルターは405、450、492、630 nm; 読み取り速度: 5 s/96ウェル; ELISA検出用
自動プレートウォッシャーShanghai Kehua Laboratory System Co., Ltd., Shanghai, ChinaST-36W96チャンネルプレートウォッシャー; 残留量≤1 μL/ウェル; 調整可能な分注量0–3000 μL; ボトムウォッシュ機能付き
インキュベーターShanghai Xin Nuo Instrument Group Co., Ltd., Shanghai, ChinaEHP-55K強制空気対流インキュベーター; 温度範囲: Amb+5–70 ℃; 温度変動≤±0.2 ℃; 37 ℃でのELISAインキュベーション用
調整可能なピペットDlab Scientific (Beijing) Co., Ltd., Beijing, ChinaHiPette/TopPetteシリーズ単チャンネルピペット; 体積: 0.5–10 μL、10–100 μL、100–1000 μL; 試薬およびサンプルの分注用
臨床検査機器
自動血液検査装置Mindray, Shenzhen, ChinaBC-6800Plus完全血球数検査(CBC)を含むPLT、WBC、NEU、LYM
化学分析装置Siemens Healthineers, Erlangen, GermanyADVIA 1800CRP、ESR、肝酵素(ALT、AST)、トリグリセリド、フィブリン原、D-ダイマー、フェリチン用
凝固分析装置
ESR測定システム
統計ソフトウェアIBM SPSSバージョン 25.0すべての統計分析に使用
ダイアグラム作成ソフトウェアLucidchartオンライン版研究フローチャートの作成に使用
G*PowerソフトウェアHeinrich-Heine-Universität Düsseldorfバージョン 3.1.9.7サンプルサイズの計算に使用
遠心分離機Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA75007201Sorvall™ ST 8ベンチトップ遠心分離機; 血清分離用1,500 × g; 4 ℃対応
超低温冷凍庫Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USAForma™900長期血清保存用-80 ℃冷凍庫
ソフトウェア
統計ソフトウェアIBM Corp., Armonk, NY, USASPSS Statisticsバージョン 25.0すべての統計分析に使用
サンプルサイズ計算ソフトウェアHeinrich Heine University Düsseldorf, Düsseldorf, GermanyG*Powerバージョン 3.1.9.7パワー分析とサンプルサイズの計算に使用
ダイアグラム作成ソフトウェアLucid Software Inc., South Jordan, UT, USALucidchart (オンライン版)研究フローチャートの作成に使用

参考文献

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