方法論記事

小児血液透析における分節的地域的クエン酸抗凝固療法の有効性

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DOI:

10.3791/71002

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2026年9月3日

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1Department of Pediatric Nephrology, Guiyang Maternal and Child Health Hospital (Guiyang Children's Hospital)

この記事について

サマリー

本プロトコルでは、小児血液透析におけるセグメント分けされた領域性クエン酸抗凝固法と単一セグメントの領域性クエン酸抗凝固法を評価する方法について述べ、臨床研究のための標準化されたアプローチを提供します。

要約

本研究では、小児血液透析における分節的地域的クエン酸抗凝固法（S-RCA）と単一分節RCA（SS-RCA）の有効性と安全性を後方視的に比較しました。52名の患者をS-RCA群（n = 26）とSS-RCA群（n = 26）に分けました。治療パラメータ、イオン化カルシウム、pH、重炭酸塩、ダイアライザーおよび静脈エアトラップ内の凝固状態、血中尿素窒素（BUN）、クレアチニン（Cr）、電解質、総カルシウム、凝固能、および合併症を評価しました。血流量、透析液流量、または除水量の間に群間での有意差は見られませんでした。ダイアライザー内の抗凝固効果は同等でしたが、静脈エアトラップ内の抗凝固状態はS-RCAの方が有意に良好でした（p = 0.030）。透析後、BUNおよびCr値はS-RCA群でより有意に低下しました（p < 0.001）。電解質、総カルシウム、および凝固パラメータは安定しており、重篤な有害事象は認められませんでした。結論として、小児血液透析においてS-RCAはSS-RCAと比較して優れた抗凝固効果と透析効率を提供し、この患者群に対する代替的な抗凝固療法となり得ることが示されました。

概要

血液透析（HD）は、拡散と対流の原理を用いて血液から代謝廃棄物、有害物質、および過剰な水分を除去することであり、末期腎不全患者に対する最も一般的な腎代替療法の一つであるほか、急性腎障害や薬剤・毒物中毒の治療にも用いられる1。体外循環における抗凝固療法の有効性と安全性は、安全で効果的な血液透析を保証するものである2。血液透析における主な抗凝固法には、ヘパリンフリー、通常ヘパリン抗凝固、低分子ヘパリン抗凝固、クエン酸抗凝固などが含まれる。現在、血液透析ではヘパリン抗凝固法が最も一般的に用いられているが、出血のリスクを高め、ヘパリン誘発性血小板減少症（HIT）を引き起こす可能性がある3。

局所クエン酸抗凝固法（Regional citrate Anticoagulation: RCA）とは、ダイアライザーの前段でクエン酸を注入し、体外循環回路中の血清イオン化カルシウムをキレートすることで、プロトロンビンのトロンビンへの変換を阻止し、抗凝固効果を得る手法である。同時に、クエン酸は体内においてトリカルボン酸回路を通じて生理学的代謝産物に代謝されるため、優れた生体適合性を有している4。RCAは体外循環における抗凝固効果が高く、出血性合併症の発生を回避できるだけでなく、ろ過膜の生体適合性を向上させるなどの利点もあり、患者の体内の凝固状態に影響を与えない。そのため、近年では出血傾向が強い重症患者や、ヘパリンなどの抗凝固薬が禁忌である患者において広く用いられている5,6。小児の血液透析患者は、主に急性腎障害や急性中毒などの重症疾患を患っており、凝固機能不全を併発していることが多い。RCAは出血のリスクを効果的に低減できるため、小児の血液透析への応用を推進する価値がある5,7。

RCAは、重度の出血傾向がある患者への血液透析において明白な利点を持っています。これまでの開発の多くは、クエン酸抗凝固療法にカルシウム含有透析液を使用するという簡便な手法を採用してきました。これにより操作が簡略化され、追加のカルシウム補充が不要になりますが、この簡便なRCA法では抗凝固効果が不十分なことが多く、静脈側エアトラップで凝固が頻発します8,9。従来のRCAでは、血液がダイアライザーを通過する際に血液中のクエン酸根が除去される一方で、カルシウム含有透析液中のカルシウムイオンが血液中に拡散し、回路内のカルシウムイオン濃度が上昇します。その結果、抗凝固効果が低下し、静脈側エアトラップでの凝固がしばしば見られます。これは患者の有効治療時間を短縮させ、治療コストを増大させるだけでなく、より大きな失血を招くことになります10。

クエン酸の注入部位の違いに基づき、局所クエン酸抗凝固療法は「シングルセグメント」モード（SS-RCA）と「セグメント」モード（S-RCA）に分類されます。文献ではS-RCAの方が安全性と有効性が高いと報告されていますが11、小児血液透析におけるS-RCAの手技に関する臨床研究の報告は少ないのが現状です。本研究は、小児血液透析におけるS-RCAの臨床応用を検討するために行われました。SS-RCAと比較することで、この特定の集団におけるS-RCAの実現可能性、有効性、および安全性を評価することを目的としました。主な目的は、回路内、特に静脈側エアトラップにおける抗凝固作用への影響と、BUNやCrなどの小分子のクリアランスで測定される透析効率への影響を評価することでした。S-RCAはSS-RCAと比較して優れた抗凝固作用と透析効率を提供し、血液透析を受ける小児にとって安全で効果的な代替抗凝固戦略になると仮説を立てました。

したがって、本研究の主な目的は、小児血液透析患者において、S-RCAの実現可能性、有効性、および安全性をSS-RCAと比較して評価することであった。S-RCAは、特に静脈回路においてより優れた抗凝固作用を提供し、有害事象のリスクを増加させることなく、より良好な透析効率を達成し、それによって小児にとって最適化された抗凝固戦略を提供できるという仮説を立てた。図1 に、本研究のデザインフローチャートを示す。

プロトコル

このレトロスペクティブ比較研究のためのプロトコルは、貴陽市婦幼保健院（貴陽市児童病院）の倫理委員会によって承認されました（承認番号：2022-36）。本研究はヘルシンキ宣言の原則に従って実施されました。すべての小児参加者の法定後見人から署名済みのインフォームドコンセントを得ました。使用した試薬および装置は材料表に記載されています。

1. 患者の選択および群への割り付け

  1. 適格患者を特定する
    注：2023年1月から2025年2月の間に、当施設において急性腎障害（AKI）および末期腎不全（ESRD）のため血液透析を受けたすべての小児患者を対象に、電子カルテのレトロスペクティブなレビューを実施した。
    1. 以下の組み入れ基準を検討する：(1) 血液透析の臨床的適応があること、(2) 出血傾向があるが凝固機能は正常であること、(3) 法定後見人から署名済みのインフォームドコンセントを得ていること。
    2. 以下の除外基準を検討する：重度の肝不全、不可逆的な低酸素血症（PaO2 < 60 mmHg）、低血圧性ショック、重度の酸塩基平衡異常、高ナトリウム血症、または凝固異常や活動性出血の存在12,13。
  2. 患者を研究グループに割り当てる。
    1. 適格患者52名を、記録された抗凝固法に基づいて、分節的地域クエン酸抗凝固（S-RCA）群（n = 26）と単一分節的地域クエン酸抗凝固（SS-RCA）群（n = 26）の2群に分ける。
      注：本プロトコルはレトロスペクティブな分析について記述している。抗凝固法（S-RCAまたはSS-RCA）は透析時の担当医によって決定されたものであり、研究者がプロスペクティブに割り当てたものではない。

2. 血液透析の準備および抗凝固セットアップ

  1. 血液透析回路を準備する。
    1. 製造元の指示および標準的な臨床プロトコルに従い、血液透析装置、血液回路セット、ダイアライザー、および静脈側エアトラップをセットアップする。
    2. すべての接続が確実であることを確認する。すべての透析セッションにおいて、カルシウム濃度 1.5 mmol/L の市販のカルシウム含有透析液を使用した。
  2. クエン酸溶液およびカルシウム溶液を準備する。
    1. 抗凝固剤として、市販の 4% クエン酸三ナトリウム溶液を使用する。全身性のカルシウム補充が必要な場合に備えて、塩化カルシウムまたはグルコン酸カルシウム溶液を用意しておくが、カルシウム含有透析液を使用している場合は通常は必要ない。
  3. 回路をプライミングする。
    1. 標準的な手順に従い、生理食塩水で体外回路をプライミングして気泡を除去し、患者への接続準備を整える。
  4. クエン酸注入用にシリンジポンプをプログラムする。透析装置に組み込まれたシリンジポンプにクエン酸溶液を装填する。
    1. S-RCA群では、2台の独立したシリンジポンプをプログラムする。
      1. ポンプ1（動脈側）：注入速度 (mL/h) を (0.5 – 1.0) × 血液流量 (mL/min) に設定する。このポンプをダイアライザー入口直前の血液ラインに接続する。
      2. ポンプ2（静脈チャンバー）：注入速度 (mL/h) を (0.3 – 0.5) × 血液流量 (mL/min) に設定する。このポンプを静脈側エアトラップに接続する。
    2. SS-RCA群では、1台のシリンジポンプをプログラムする。
      1. 注入速度 (mL/h) を (0.9 – 1.13) × 血液流量 (mL/min) に設定する。このポンプをダイアライザー入口直前の血液ラインに接続する。
        注意：指定範囲内の正確な乗数は、患者の特性および施設のプロトコルに基づき、臨床医が決定する。血液流量 (BFR) は、患者の体格および臨床状態に基づいて処方される。

3.血液透析セッションの実施

  1. 透析を開始してください。
    1. プライミング済みの透析回路を患者に接続する。血液ポンプの流量を、規定の速度（小児では通常3～5 mL/kg/min）まで徐々に上げる。処方に基づき、透析液の流れと超濾過を開始する。
  2. クエン酸注入を開始してください。
    1. 割り当てられたグループに従い、プログラム設定済みのクエン酸注入を直ちに開始する（ステップ2.4）。
  3. 治療パラメータをモニタリングしてください。
    1. セッションの間、以下のパラメータを継続的にモニタリングし、記録してください。
      1. 血流量（mL/min）をモニターする 〜経由で 超音波ドップラー血流計
      2. 透析装置の内蔵流量計から、透析液流量（mL/min）を記録する。
      3. 超濾過量（mL/kg/h）をモニタリングする 〜経由で 透析装置の容量制御システム。
      4. 各ポンプのクエン酸注入速度（mL/h）を記録する 〜経由で ポンプ内蔵の流量センサー。
      5. 透析装置から膜間差圧（TMP）および静脈圧（VP）を測定する。
        注意：TMP（膜間差圧）の急激かつ持続的な上昇は、>（250 mmHg）または静脈圧（VP）の上昇は、回路内血栓形成のリスクが高いことを示唆しています。このような状況が発生した場合は、速やかにダイアライザーおよび静脈チャンバーを点検してください。

4. 検体採取およびポイントオブケア検査

  1. 標準的な4時間の血液透析セッション中、以下のタイムポイントで血液サンプルを採取する：透析開始直前（透析前ベースライン）、透析開始2時間後（プレフィルター、ポストフィルター、およびポスト静脈チャンバーラインからのサンプル）、および透析直後。
  2. 各タイムポイントにおいて、指定のサンプリングポートから、あらかじめヘパリン処理された血液ガス用シリンジに約0.5 mLの血液を採取する。
  3. 血液ガス分析装置を用いてサンプルを直ちに分析し、電離カルシウム（iCa2+）、pH、二酸化炭素分圧（PaCO₂）を測定する。ヘンダーソン・ハッセルバルヒ式（HCO₃⁻ = 0.03 × PaCO₂ × 10^(pH - 6.1)）を用いて重炭酸塩濃度を算出し、その値を記録する。

5. 回路凝固の評価

  1. 体外回路の視覚的モニタリングを開始してください。
    1. 透析開始直後から4時間のセッション終了まで、ダイアライザーおよび静脈側エアトラップの定期的な目視点検を行ってください。
  2. ダイアライザーを目視で検査します。
    1. 30〜60分ごとに、白色光を背景としてダイアライザーのファイバーバンドルを目視で確認してください。
    2. 繊維の色が濃くなる、筋状の凝固物が生じる、あるいは全体的な凝固などの兆候がないか確認してください。 "結霜" 外観を確認する。凝固現象があればすべて記録する。
  3. 静脈側エアトラップを目視で確認します。
    1. 30〜60分ごとに静脈エアトラップを確認し、壁面への血栓形成や、血液と空気の界面におけるフォーム層の肥厚がないか点検してください。凝固現象が認められた場合はすべて記録してください。
  4. 抗凝固療法の有効性を分類する。
    1. 透析セッションの終了時に、回路構成要素を分類します。
      1. 各セッションの終了時に、ダイアライザーおよび静脈チャンバーの抗凝固効率を、「有効」（有意な凝固がない、繊維状の線状凝固が最小限である、または回路への介入を必要としない程度の小さな血栓が静脈チャンバーにある）または「不十分」（目に見える損失を招く凝固）に分類する。 >（ダイアライザー内での1 cmにわたる線維化、チェンバー交換を要する静脈側チェンバー内の巨大血栓、または回路凝固による透析セッションの早期終了）。
      2. 有効率を次のように算出する：（有効症例数 / 全症例数） × 100%.

6. 血清サンプルの採取および処理

  1. 透析前および透析後の時点で、血清分離管に静脈血を3–5 mL採取する。採取直後に、チューブを5–8回静かに転倒混和させる。完全な凝固を促すため、チューブを室温で30分間直立させたまま静置する。
  2. サンプルを4 °C、1500 × gで10分間遠心分離する。バフィーコートや赤血球を避けて、ピペットを用いて透明な上清血清を慎重に吸引する。血清をあらかじめラベルを貼ったクライオバイアルに移す。
    注：ここで実験を中断することができる。バッチ解析を行う場合は、血清分注サンプルを-80 °Cで保存する。

7. 生化学的および凝固分析

  1. 透析効率の指標について分析する。
    1. 凍結保存した血清検体を氷上で融解させる。全自動生化学分析装置を用いて、血中尿素窒素（BUN）およびクレアチニン（Cr）を測定する。
  2. 血清電解質および総カルシウムを分析する。
    1. 同一または別の血清分注検体を用い、イオン選択性電極を備えた全自動生化学分析装置を使用して以下を測定してください：カリウム（K+）⁺）、ナトリウム (Na⁺）、塩化物（Cl⁻）、総カルシウム (tCa2+) ～経由で 比色法（例：Arsenazo III）。
  3. 凝固機能を分析する。
    1. 血漿サンプルを採取する。透析前および透析後に、3.2%クエン酸ナトリウム抗凝固剤入り採血管に静脈血2 mLを採取する。2500で遠心分離し、 × g 15分間、～で 4 °C 血小板減少血漿を得るために。
    2. 凝固能試験を実施する。全自動凝固分析装置を用いて、活性化部分トロンボプラスチン時間（APTT）、プロトロンビン時間（PT）、およびトロンビン時間（TT）を測定する。

8. 合併症のモニタリングと記録

  1. 臨床症状をモニタリングする。
    1. 透析セッションの間および直後の回復期において、患者に聞き取りを行い、症状の有無を観察してください。
    2. 以下の症状の発生を記録してください：唇・口周囲または四肢のしびれ、筋痙攣、悪心または嘔吐。
  2. 血行動態をモニタリングする。
    1. 15～30分ごとに血圧を測定し、記録する。収縮期血圧の低下と定義される低血圧の発現を記録する。 >ベースラインから20 mmHgの変化、または絶対値 <90 mmHg
  3. クエン酸の蓄積を評価する。
    1. 測定した透析後のtCaを用いて2+ （ステップ 7.2より）およびiCa2+ （ステップ4.2からの）値を用いて、tCaを算出します。2+ / iCa2+ 比。比率 > 2.5は、クエン酸が蓄積している可能性を示唆している14.

9. データ管理および統計解析

  1. データを整理してください。
    1. 記録および測定したすべてのデータを、構造化された電子データベースにまとめる。機密保持のため、患者識別子が削除されているか、あるいはコード化されていることを確認する。
  2. 統計解析を行う。
    1. 統計解析ソフト（例：SPSS 26.0）を用いて解析を行う。正規性を検定する。すべての連続データに対して正規性検定（例：Shapiro-Wilk検定）を実施する。連続変数を比較する。
    2. 正規分布するデータは平均値で表記する ± 標準偏差（x̄ ± s)。独立サンプルのt検定を用いて、パラメータ（例：iCa）を比較する。2+異なる時点におけるS-RCA群とSS-RCA群間の（BUN、Crを含む）値を比較する。群内比較（透析前 vs 透析後）には対応のあるt検定を用いる。カテゴリー変数の比較を行う。
    3. カウントデータ（例：抗凝固療法の有効性、合併症発生率）は、件数（パーセント）で表記すること。カイ二乗（χ2)検定を用いて、これら2群間で変数を比較する。有意水準を設定し、P値を〜と考える。 < すべての検定において、0.05を統計的に有意な値とした。

結果

組み入れ基準を満たした計52名の小児患者を登録し、S-RCA群（n=26）とSS-RCA群（n=26）に分けた。表1に示す通り、ベースラインの人口統計学的および臨床的特性は、群間で同等であった（P>0.05）。

表2に示されるように、総クエン酸投与量はSS-RCA群よりもS-RCA群で有意に高く（P<0.001）、これはS-RCAプロトコルにおける静脈側チャンバーへの追加注入を反映している。動脈側クエン酸注入速度、血流量、透析液流量、および超濾過量は群間で同等であり（P>0.05）、体外回路のパラメータが適切に一致していたことが確認された。

透析開始から2時間後、フィルター前で測定したiCa2+濃度は、両群ともに透析前値よりも有意に低く、体外回路内での効果的な局所抗凝固作用が確認された。S-RCA群のフィルター前iCa²⁺は0.43 ± 0.14 mmol/L、SS-RCA群は0.39 ± 0.15 mmol/Lであり、いずれも透析前のベースライン値（それぞれ1.13 ± 0.21 mmol/Lおよび1.12 ± 0.22 mmol/L）と比較して著しく減少していた。さらに、静脈チャンバー後のiCa²⁺濃度は、S-RCA群の方がSS-RCA群よりも有意に低く（0.85 ± 0.11 vs. 1.03 ± 0.14 mmol/L, P < 0.001）、分割注入戦略により静脈セグメントにおける抗凝固状態がより良好に維持されていることが示された。全身性のiCa²⁺は、両群ともに透析前から透析後にかけて安定しており（P>0.05）、処置による低カルシウム血症は認められなかった。

2時間後のフィルター前および静脈チャンバー後のpH値は、S-RCA群でわずかに高かったが（それぞれP=0.027およびP=0.017）、フィルター後のpHおよび全身性のpH変化は同等であった。重炭酸塩（HCO₃⁻）値は、すべてのタイムポイントで群間に差はなく（P>0.05）、両群ともに透析期間を通じて安定した酸塩基平衡を示した。表3を参照。ダイアライザーにおける抗凝固効果は、S-RCA群（92.31%）とSS-RCA群（84.62%）で同等であった（P=0.664）。しかし、静脈エアトラップにおける抗凝固作用は、S-RCA群の方が有意に効果的であった（100.00% vs. 76.92%, P=0.030）。詳細は表4に記載されている。

透析前の血中尿素窒素（BUN）およびクレアチニン（Cr）値は、群間で同様であった。透析後、BUNおよびCrの両方において、S-RCA群はSS-RCA群よりも有意に大きく減少しており（ともにP<0.001）、小分子のクリアランスがより優れていることが示された（表5）。

透析後の血清カリウム、ナトリウム、クロール、および総カルシウム値は、群間で同等であった（P>0.05）。両群ともに、透析後にHCO₃⁻の予想される上昇を示し、群間に有意な差は認められなかった（表6）。

活性化部分トロンボプラスチン時間（APTT）、プロトロンビン時間（PT）、およびトロンビン時間（TT）は、透析前後ともに群間で同様であり（P>0.05）、全身性凝固への差異のある影響は認められなかった（表 7）。

いずれの群においても重篤な有害事象は認められなかった。S-RCA群では、低カルシウム血症に関連する症状（口唇・四肢のしびれ、筋痙攣）、悪心・嘔吐、低血圧、およびクエン酸蓄積の発現率が低くなる傾向が見られたが、これらの差は統計的に有意ではなかった（P>0.05、表8）。

小児血液透析患者のリクルートフローチャート。SS-RCA治療の安全性および有効性に関する研究。
図1: デザインフローチャート. こちらのリンクをクリックして、この図の拡大版を表示してください。

表1：一般情報の比較BMI：ボディマス指数、S-RCA：セグメント化SS-RCA、SS-RCA：シングルセグメントSS-RCA。以下同様。 こちらの表をダウンロードするには、ここをクリックしてください。

表2：処理パラメータ指標の比較。 こちらのリンクからこの表をダウンロードしてください。

表3：iCa2+、pH、およびHCO3-濃度の比較。 こちらをクリックしてこの表をダウンロードしてください。

表4：ダイアライザーおよび静脈側エアトラップにおける凝固度の比較。 こちらのリンクから本表をダウンロードしてください。

表5：BUNと［以下、原文欠落］の比較 透析前後のCr値 処置. こちらの表をダウンロードするには、ここをクリックしてください。

表 6：透析前後の血清電解質および in vivo tCa2+ の比較。 こちらのリンクからこの表をダウンロードしてください。

表7：透析前後の凝固機能（APTT、PT、TT）の比較。 この表をダウンロードするには、ここをクリックしてください。

表 8：合併症指標の比較。 こちらのリンクから本表をダウンロードしてください。

ディスカッション

小児血液透析における抗凝固管理は、臨床現場において常に大きな課題となってきました。小児患者は血管が細く、血液量が少なく、また代謝特性が成人とは大きく異なるため、従来の全身性抗凝固療法（例：ヘパリン）では出血性または血栓性の合併症が起こりやすく、特に出血傾向のある小児、周術期、または低体重の小児においてそのリスクが高くなります15,16。クエン酸抗凝固法は、カルシウムイオンを局所的にキレートすることでトロンビン活性を抑制し、理論的には体外循環のみを選択的に抗凝固させ、全身性出血のリスクを低減させることができます17。しかし、透析液にはカルシウムが含まれているため、血液はフィルターを通じてイオン交換を受けます。キレートされていた血液中のイオン化カルシウムが補正されることで凝固能に影響を与え、さらに小児では血流速度が遅いため、薬剤投与の1セクションあたりに凝固が発生するリスクが成人よりも高くなります。小児の生理学的特性（例：クエン酸の代謝能の制限、酸塩基平衡の乱れやすさ）により、その適用には技術的な複雑さが伴います18。S-RCAは、クエン酸の注入量とカルシウム補給量をダイナミックに調節することで、抗凝固の効果と安全性のバランスを最適化できます19,20。小児血液透析におけるS-RCAの有効性を探究することは、アウトカムの改善、合併症の減少、および小児における個別化された抗凝固療法の推進にとって重要です。本研究では、S-RCAおよびSS-RCAのいずれにおいても、小児血液透析における有意な電解質異常、酸塩基平衡の乱れ、または凝固機能障害は認められませんでした。さらに、クエン酸蓄積に関連する深刻な副作用も観察されませんでした。これらの結果は、小児において両方の抗凝固法が同等に安全かつ有効であることを示しています。

クエン酸抗凝固療法のパラメータ最適化は、血液透析の安全性と有効性を確保するための重要な要素である。近年、精密医療の概念の普及に伴い、S-RCAはその独自の投与方法により、臨床応用において潜在的な利点を示している。 21従来のSS-RCA（定常状態クエン酸地域血液浄化法）では、クエン酸を一定速度で注入するため、局所的な抗凝固不全や代謝性合併症のリスク増加を招く可能性があります。2クエン酸の投与量と抗凝固効果の間には非線形な関係があることが複数の研究で示されており、投与量が閾値を超えると代謝性アルカローシスおよび低カルシウム血症のリスクが高まる可能性がある。22一方、透析中の血行動態パラメータの変化が薬物代謝速度に影響を及ぼすため、より精緻な投与設計の必要性が示唆されている。23,24本研究により、クエン酸の総投与量はSS-RCA群よりもS-RCA群において有意に高いことが明らかになった（P<0.001)。特筆すべき点として、有意な差は認められなかった（P>2群間の基礎治療パラメータ（血流量、透析液量、除水量）に有意差はなく（p > 0.05）、これらの要因が研究結果に及ぼす影響は排除された。S-RCA群では、ポンプ速度を分化した設定とし、ポンプの動脈側速度を68.42とした。 ± 15.22 mL/hであり、静脈側エアトラップの圧力末端は50.23まで低下した。 ± 10.05 mL/h。手順上の観点から、フィルター前での十分な抗凝固作用を得つつ、全身性の低カルシウム血症を誘発しないようにするためには、動脈側のクエン酸注入速度を血液流量（BFR）に対して正確に調整することが極めて重要であり、通常はBFR（mL/min）の0.5〜1.0倍の範囲内に維持される。臨床医は、クエン酸ポンプがプレダイアライザーラインに正しく接続されていること、および流量を妨げる閉塞や屈曲がないことを確認する必要がある。さらに、静脈チャンバー注入ラインの適切な配置と開通性を定期的に点検しなければならない。正しい注入速度であるにもかかわらず静脈チャンバーに凝固が認められる場合は、機械的な閉塞の有無の確認、静脈チャンバーに泡や血栓が充満していないかの確認、および推奨範囲（0.3〜0.5）内での静脈側クエン酸注入速度の一時的な増量を検討するなど、トラブルシューティングを行うべきである。 × BFR)。総カルシウム対イオン化カルシウム比の上昇によってクエン酸蓄積が疑われる場合 >2.5の場合、臨床医は速やかにクエン酸注入量を減量または一時停止し、可能であれば透析液流量を増加させ、一時的なカルシウム補充を検討すべきである。これらの実用的考慮事項は、特に代謝変動の影響を受けやすい小児患者において、S-RCAを安全かつ効果的に実施するために不可欠である。

S-RCA群における投与量の差は、その独自の作用機序を反映しています2,25：(1) 動脈側で高用量を投与することで初期の抗凝固状態を確保し、フィルターセグメントの高い凝固リスク特性に対応させました。(2) 静脈側エアトラップセグメントで低用量を投与し、代謝負荷を軽減しつつ基本的な抗凝固要件を維持しました。(3) 動的に調整された投与量は、クエン酸の薬物動態特性により適合し、薬物曝露時間を最適化できる可能性があります。この投与モードにより、抗凝固 efficacy を確保しつつ、静脈側セグメントにおけるクエン酸負荷を軽減することで、代謝性合併症のリスクを低減できる可能性があります。加えて、S-RCA群のpHは、2時間経過後の透析フィルター前および静脈側エアトラップ後において、SS-RCA群よりもわずかに高く（それぞれ P=0.027 および P=0.017）、しかし両群間の HCO₃- 濃度の差は統計的に有意ではありませんでした（ともに P>0.05）。治療前後において、いずれの群でも Ca2⁺、pH、および HCO₃- レベルに有意な変化は見られず、2段階 SS-RCA群と SS-RCA群のどちらにおいても、全体の電解質および酸塩基平衡の安定性を維持できたことが示唆されました。pHのわずかな差はクエン酸代謝中に生成されるアルカリ負荷に関連している可能性がありますが、HCO₃- 濃度の安定性は、どちらの手法も代謝変化の緩衝および酸塩基恒常性の維持に有効であったことを示唆しています26。

血液透析における抗凝固療法の選択は、治療の安全性および有効性に直結します。RCAは、優れた局所抗凝固効果と出血リスクの低さから、重要な臨床的抗凝固オプションとなっています27。SS-RCAと比較して、S-RCAはクエン酸注入率をダイナミックに調整します。いくつかの研究では、従来の血液透析患者において抗凝固不十分が生じやすく、それがしばしばダイアライザーの凝固や静脈エアトラップでの血栓形成につながり、透析効率に深刻な影響を及ぼすことが示されています1,28。本研究の結果、S-RCA群は静脈エアトラップの抗凝固効率においてSS-RCA群よりも有意に優れており、統計的に有意な差が認められました。この知見は、S-RCAが静脈回路における凝固リスクを約40%減少させたと報告したTingらの結果と一部一致しています29。S-RCAの顕著な抗凝固効果は、その独自の作用機序に由来すると考えられます。透析液にはカルシウムが含まれているため、血液がダイアライザーを通過しカルシウム含有透析液とイオン交換を行うことで、キレートされていたイオン化カルシウムが補正され、凝固に影響を与えます。さらに、血液がダイアライザーを通過する際にクエン酸が除去されるため、抗凝固効果がさらに低下します。したがって、S-RCAはクエン酸注入後、静脈チャンバー前のセグメントでカルシウムイオンを再キレートすることにより、抗凝固を実現します。特に小児は血流量が少なく、成人よりも本質的に凝固リスクが高いため、シングルセグメント投与による凝固リスクは成人よりも小児において高くなります。 

重大な安全上の懸念事項は、S-RCA群におけるクエン酸負荷の増加に伴う代謝処理である。総カルシウム対イオン化カルシウム比（tCa/iCa）は、クエン酸蓄積の信頼性の高い代替マーカーであり、その比率は >2.5という値は潜在的な毒性を示唆している。本研究では、いずれの群においてもこの閾値を超えるtCa/iCa比を示した患者はおらず、臨床的に観察されたクエン酸蓄積の発生率は、統計的な有意差はないものの、S-RCA群で低かった。高用量でありながら蓄積リスクが低いというこの一見矛盾した結果は、分割注入戦略によって説明できる。S-RCAでは、総クエン酸投与量の一部が静脈側に直接注入される。この部分は、クエン酸除去の大部分が行われるダイアライザーをバイパスして体循環に入り、そこで代謝される。透析後の重炭酸塩レベルが安定し、tCa/iCa比の上昇が見られなかったことは、重度の肝不全患者を慎重に除外してスクリーニングした本コホートの小児患者が、この負荷を効果的に除去するための十分な代謝能（主に肝臓、および腎臓や筋肉）を備えていたことを示している。これらの知見は、S-RCAがクエン酸負荷を分散させることで、ダイアライザーのクリアランス能への急激な負荷を軽減し、患者の内因性経路に代謝タスクをより均等に分散させ得ることを示唆している。しかしながら、特に肝機能障害が疑われる、あるいは不明である小児においては、tCa/iCa比の厳重なモニタリングが引き続き極めて重要である。

S-RCAを用いた静脈側チャンバーで観察された優れた抗凝固効果は、回路内の潜在的または顕在的な凝固を防ぎ、それによってダイアライザーの表面積を維持し、中断のない完全な透析セッションの提供を確実にしたと考えられます。これにより溶質除去に利用可能な時間が最大化され、低分子物質のクリアランスが向上しました。興味深いことに、BUNおよびCrのクリアランスには有意な差が認められましたが、透析後の血清カリウム（K⁺）値は2群間で同等でした。この相違は、溶質除去キネティクスの違いによって説明できる可能性があります。カリウムの除去は、膜透過性の濃度勾配の迅速な形成に強く依存しており、これは回路の状態が最適でない場合でも効果的に起こり得ます。対照的に、BUNやCrなどのより大きな分子のクリアランスは、より時間に依存しており、微小な凝固事象による透析効率の中断の影響を受けやすくなります。したがって、S-RCAによって提供される完全に開存した回路の利点は、クリアランスが持続的かつ中断のない透析時間に決定的に依存する溶質において、より顕著に現れる可能性があります。

近年、小児の末期腎不全の治療は、特に血液透析における抗凝固療法の最適化という重要な課題に直面しています30。SS-RCAは、その独自の抗凝固メカニズムと出血リスクの低さから、小児の血液透析における重要な選択肢となっています31。しかし、従来のSS-RCAでは、臨床応用において抗凝固状態の不安定さや透析効率の限界といった問題が依然として存在しています32。本研究において透析前後のBUNおよびCr値を比較した結果、これらの値の低下はSS-RCA群よりもS-RCA群で有意に大きいことが分かりました（P<0.001）。この実験的研究の結果は、S-RCAが透析中の抗凝固剤の分布を最適化することで、局所的な凝固をより効果的に抑制し、それによって有効な透析時間を延長できる可能性を示唆しています。Shaらは、シングルセグメントと比較してS-RCAではBUNクリアランスが18.5%増加し（P<0.01）、Crクリアランスが21.3%向上した（P<0.001）ことを報告しており33、本研究の結論をさらに裏付けています。今後、小児におけるこのメカニズムの適用可能性をさらに検証するために、大規模なサンプルを用いた研究が必要です。

電解質バランスは、血液透析患者の内環境の安定性を維持するための重要な因子であり、カリウム、ナトリウム、クロリド、カルシウム、重炭酸塩などの電解質の動的な変化は、透析の十分性を反映するだけでなく、患者の心血管系の安定性に直接的に影響を及ぼします34。血液透析における重要な抗凝固剤であるRCAの代謝は、電解質バランスに複雑な影響を与える可能性があります35。Paulらは、クエン酸の代謝が代謝性アルカローシスを引き起こす可能性があり、一方でクエン酸カルシウム複合体の形成が一時的にイオン化カルシウム濃度を低下させ、低カルシウム血症に関連する合併症を誘発する可能性があると報告しています36、またクエン酸カルシウム複合体の形成は一時的にイオン化カルシウム濃度を低下させ、低カルシウム血症に関連する合併症を誘発する可能性があります37。電解質異常は、長期透析患者における不整脈や筋痙攣の重要な原因となります38。本研究では、いずれの患者群においても透析後に血清カリウムの有意な低下（P<0.05）とHCO₃-の有意な上昇（P<0.05）が認められました。注目すべきは、カリウム、ナトリウム、クロリド、および総カルシウムに関してS-RCA群とSS-RCA群の間に統計的な差は認められなかったものの（P>0.05）、S-RCA群ではカリウム制御とHCO₃-上昇において、より安定した傾向が示されたことです。S-RCAは、以下のメカニズムを通じて、より安定した電解質バランスを維持している可能性があります：(1) 段階的に調節されたクエン酸注入により、電解質変動の幅が抑えられ、単一段階での注入から生じうる急激な変化が回避された17、(2) より精密なカルシウムキレート化により、二次的な電解質異常のリスクが低減した39、(3) 最適化されたクエン酸代謝により、HCO₃-の激しい変動が緩和された。特にカリウム制御に関しては、S-RCAは膜透過勾配をより安定して維持することで、透析後の低カリウム血症のリスクを軽減した可能性があります40。

凝固血球機能のモニタリングは、血液透析患者における抗凝固療法の有効性を評価する上で重要な部分であり、APTT、PT、およびTTは、外因性および内因性凝固経路を反映する一般的な指標として用いられている41。Xiaoらは、S-RCAまたはSS-RCAのいずれにおいても、透析後のAPTT、PT、およびTTの変動は正常基準範囲内であり、群間に統計的な有意差は認められなかった（P>0.05）ことを報告している6。S-RCAとSS-RCAは一般的な2つの抗凝固様式であり、本研究では透析患者における凝固機能への影響を比較した。その結果、透析前後のAPTT、PT、およびTTの値について2群間に有意な差はなく（P>0.05）、どちらの抗凝固様式も凝固機能に対して同様の影響を及ぼすことが示唆された。この結果は、クエン酸代謝およびカルシウム拮抗の観点から、これら2つの戦略が同等であることに関連している可能性がある。クエン酸はカルシウムイオンをキレートすることで凝固過程を抑制するが、S-RCAとSS-RCAでは、局所の抗凝固剤濃度と代謝クリアランス効率において同様のバランスに達していたため、凝固指標に有意な差が生じなかったと考えられる。さらに、透析中の生体の補償機構（例：肝臓によるクエン酸代謝能）が、これら2つの手法間の潜在的な差異をさらに緩衝した可能性がある。

RCAに関連する合併症の予防と管理は、血液透析の分野において常に重要な関心事となってきました。先行研究では、従来のRCAの手法がさまざまな有害反応を引き起こす可能性が示されており、その中でも低カルシウム血症に関連する症状（例：口唇および口腔のしびれ、四肢のしびれ）の発現率は最大で15%〜20%に達することがあります。これらの発現率はクエン酸の投与量および注入速度と正の相関があり、これらの合併症は患者の快適性を損なうだけでなく、治療の安全性をも脅かすことになります。 重症例18,42特に、子どもは代謝系が未発達であり、クエン酸のクリアランス能力が低いため、関連する副作用が起こりやすいことが注目されます。5. しかし、本研究の結果、多くの合併症指標において、S-RCA群はSS-RCA群よりも優れている傾向を示した。低カルシウム血症に関連する症状に関しては、S-RCA群で口唇および口腔のしびれ、四肢のしびれ、および筋痙攣の発生率が低かったが、これらは統計的に有意ではなかった（P>(p < 0.05)。これはサンプルサイズが小さいためである可能性があり、より大規模で質の高い研究を用いたさらなる調査が必要である。

このパイロット研究により、小児血液透析において、2つの抗凝固様式は等しく安全かつ有効であり、S-RCA群でより優れた透析効率が示されました。クエン酸投与量に関する血液浄化の標準操作手順書では、成人向けのS-RCA推奨投与量が提供されています。しかし、本研究の結果に基づくと、分節的クエン酸投与の場合、フィルター前ポンプ速度（mL/h）＝（0.5–1.0）× 血液流量（mL/min）、および静脈チャンバー側ポンプ速度（mL/h）＝（0.3–0.5）× 血液流量（mL/min）となります。臨床導入の観点からは、標準化されたモニタリングプロトコルを確立することが不可欠です。これには、必要な調整を行うためのガイドとして、透析前、セッション開始2時間後（フィルター前、フィルター後、および静脈チャンバー後）、および透析後に、電離カルシウムのポイントオブケア検査を含める必要があります。トラブルシューティングとして、フィルター後の電離カルシウムが0.40 mmol/Lを超え、抗凝固不十分が示された場合は、フィルター前のクエン酸注入速度を段階的に上げてください。逆に、患者に低カルシウム血症の兆候（口周囲のしびれなど）が見られるか、総カルシウム/iCa2⁺比が上昇している場合は、注入量を減らし、カルシウムを静脈投与してください。これらの詳細な手順とトラブルシューティングガイドラインは、本研究で観察された有効性を、特に精度が極めて重要となる小児集団における日常的な臨床実践へと移行させるために不可欠です。

本研究の知見に基づくと、S-RCAは特に以下のような小児血液透析患者に適しています：周術期にある患者や、HIT（ヘパリン起因性血小板減少症）、または凝固機能不全などの著しい出血傾向や活動性出血疾患を有する小児。低体重児や血流速度が制限されている患者など、静脈チャンバーでの凝固リスクが高く、長時間の透析セッションを必要とする患者。小分子毒素の最大限の除去が不可欠であり、高い透析効率が求められる患者。臨床的には、安全性と有効性の両方を確保するため、リアルタイムの血液ガスモニタリングが可能であり、経験豊富な看護スタッフによるサポートが得られる環境でS-RCAを導入すべきです。

開示事項

著者らは、金銭的な利益相反がないことを宣言します。

謝辞

貴州省衛生健康委員会科学技術基金プロジェクト（gzwkj2023—185）。

材料

この記事で使用された材料の一覧
名前会社カタログ番号コメント
血液ガス分析装置WerfenGEM Premier 5000iCa2+、pH、PaCO2の測定、およびHCO3-の算出に使用。
超音波ドップラー血流計Transonic Systems Inc.HD02透析中の血流速度のオンラインモニタリングに使用。
全自動生化学分析装置Roche DiagnosticsCobas 8000BUN、Cr、電解質（K+、Na+、Cl-）、tCa2+、およびアルブミンの測定に使用。
全自動凝固分析装置Sysmex CorporationCS-5100APTT、PT、およびTTの測定に使用。
透析装置（流量センサー付きシリンジポンプ内蔵）GambroAK 96クエン酸注入用に精度 ±0.5 mL/h の流量センサーを内蔵。除水量のモニタリング用容量除水制御システムを搭載。
クエン酸ナトリウム抗凝固剤採血管BD Vacutainer363083凝固検査用 2.7 mL 採血管（3.2% クエン酸ナトリウム）。
血圧計GE HealthcareCarescape V100透析中の非侵襲的血圧モニタリングに使用。
ダイアライザーFresenius Medical CareFX Paed小児用として設計された低容量・高効率ダイアライザー。
静脈側エアトラップ／チャンバーFresenius Medical CareIntegral venous chamber体外回路の一部であり、定期的に凝固を確認。
カルシウム含有透析液Fresenius Medical CareGranuPacカルシウム濃度 1.25 または 1.5 mmol/L の標準重炭酸透析液。
クエン酸溶液Baxter4% trisodium citrate (46.7 mmol/L)SS-RCAおよびS-RCAモードにおける局所クエン酸抗凝固法に使用。
クエン酸注入用シリンジポンプB. BraunPerfusor Space動脈側および静脈側での精密なクエン酸注入に使用するプログラム可能なシリンジポンプ。
静脈圧モニタGambroAK 96回路の開通性と凝固リスクを評価するため、静脈圧（VP）をモニタリング。
膜間差圧モニタGambroAK 96ダイアライザーの凝固を検知するため、TMPをモニタリング。
統計解析ソフトIBMSPSS 26.0データ分析および統計的比較に使用。

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