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本研究は、システマティックレビューおよびメタアナリシスの優先報告項目(PRISMA)ガイドラインに従って実施されました。研究プロトコルはPROSPERO(CRD42024584767)に登録されました。本系統的レビューおよびメタアナリシスで使用されたデータベース、ソフトウェア、リスク・オブ・バイアスツール、GRADEアプローチ、および方法論的リソースは、 Table of Materialsに記載されています。
1. 研究検討基準
症状のある膝の変形性関節症と診断された成人≥18歳を含む研究は適格とみなされました。適格介入は、製剤、用量、治療期間に関わらず経口投与のメトトレキサートを含みます。すべての研究群で均等に併用薬物療法や共介入が実施された場合のみ、研究が含まれました。比較介入はプラセボであり、介入群と対照群の差がメトトレキサートの追加のみであれば適格と認められました。非ステロイド性抗炎症薬などの追加治療を使用する場合、交絡作用を避けるために両群で同一でなければなりませんでした。
主な関心事は、西オンタリオ大学およびマクマスター大学の変形性関節症指数(WOMAC)の総合スコアの変化でした。副次的有効性評価カムには、WOMACの痛み、WOMACのこわばり、WOMACの身体機能スコアの変化が含まれていました。含まれたすべての研究は、同じ標準化されたWOMAC 0–100スケールを用いてアウトカムを報告しました。したがって、スコアの換算は必要ありませんでした。複数の追跡時点を報告する研究では、24週に最も近い時点が選ばれました。これは含まれた試験の中で最も一般的な治療期間を表していたためです。利用可能な追跡期間は16週と24週間で、両者を報告した場合、24週間データを優先的に分析に含めました。ランダム化比較試験のみが対象とされ、クロスオーバー試験は除外されました。
2. 探索戦略
あるレビュアー(YouTube)は、言語制限なくPubMed、Embase、Cochrane Central Register of Controlled Trials(CENTRAL)、中国国家知識基盤(CNKI)で開始から2026年5月1日まで体系的に検索を行いました。コア検索語は 「Knee Osteoarthritis」( MeSHおよびフリーテキスト:knee otheoarthritis、knee OA、gonarthrosis)と 「Methotrexate」( MeSHおよびフリーテキスト:メトトレキサート、MTX、リウマトレックス)をブール演算子ANDを組み合わせました。ランダム化比較試験フィルターとヒト研究フィルターを適用しました。すべての検索はタイトル、要約、キーワード欄で行われました。データベース固有の適応が行われました。PubMedはMeSHとタイトル/抽象構文を使用、EmbaseはEMTREEという用語を使用していました。CENTRALは標準的なコクランRCTフィルターを使用していました。CNKIは中国語のキーワードを使用していました。さらに、WHO国際臨床試験登録プラットフォーム(ICTRP)では 、「膝変形性関節症」 および 「メトトレキサート」 という用語を用いて検索し、進行中または未発表の試験(グレー文献)を特定しました。すべてのデータベースの正確な実行日は2026年5月1日でした。徹底性を確保するため、特定された試験およびシステマティックレビューの参考文献リストは手動でレビューされました。完全な検索戦略は 補足表1に示されています。
3. 学習選択
重複研究を排除した後、すべてのタイトルと要旨の関連性を2名の査読者(YTとNW)によって独立して評価されました。さらに、選ばれた記事の全文を取得し、その掲載資格を評価するために実施されました。査読者間の意見の相違は、合意形成または第三者査読者(SH)との協議によって解決されました。
4. データ収集プロセス
2人の査読者(YTとNW)は、独立して含まれた試験からデータを抽出するために標準化されたフォームを用いました。変化SDが報告されなかった場合は、式 SD_change = √(SD_baseline² + SD_final² – 2r·SD_baseline·保存的相関係数 r = 0.5 のSD_final。また、通信著者には必要な欠損データの取得のためにメール で 連絡が取られました。不一致は合意形成または第三者のレビュアー(SH)を招いて支援を得て解決されました。
5. 安全性の成果
各試験からも安全アウトカムを抽出し、有害事象、重篤な有害事象、治療中止または中止、肝機能異常、血球数異常、その他の報告された検査異常を含みます。これらのアウトカムは、安全性とアウトカムの定義、報告形式、検査室異常データの完全性に異なっていたため、構造化された記述表にまとめられました。
6. 品質評価
2人の独立レビュアー(YTとNW)が、5つのドメインからなるランダム化臨床試験11において、コクランツールに基づくバイアスリスクを評価しました。各試験には、バイアスリスクのレベルが低い、高い、または懸念事項のいずれかを示す研究レベルのリスクが割り当てられました。メタアナリシスにおけるエビデンスの確実性は、確立されたガイドラインに基づき、推奨事項の評価、開発、評価(GRADE)方法論を用いて評価されました。評価における意見の相違は、合意形成や合意が得られない場合は第三の査読者(SH)を招いて最終決定を行うことで解決されました。
7. データ統合
データ統合はRevMan(コクラン共同研究)を用いて行われました。一貫性を保ち、潜在的なバイアスを考慮するために、すべての分析は介入の遵守に関わらずすべてのランダム化参加者を含む意図治療原則に基づいて実施されました。連続変数については、逆分散ランダム効果モデルを用いてデータをプールしました。研究間分散(τ²)は、RevMan 5.4のデフォルト手法であるDerSimonian-Laird推定量13を用いて推定されました。含まれた4件の試験すべてが標準化された0から100スケールのWOMACスコアを報告しました。したがって、標準化平均差(SMD)の代わりに平均差(MD)が用いられ、同じ指標を用いるとMDが臨床的に解釈しやすいためです。結果はMDとして報告され、対応する95%信頼区間(CI)が適用されます。p値が0.05未満の場合は統計的に有意とされました。異質性はI²テストを用いて定量化されました。4件の研究(k<10)のみが含まれていたため、出版バイアス(例:漏斗プロットやエッガー検定)は正式に評価されず、これらの検定は十分な検出力を欠き、この環境でのコクラン指針では推奨されていません。これらの厳密な統計手法と原則は、利用可能なデータの包括的かつ堅牢な分析を提供するために採用されました。さらに、4件のみの研究が含まれていたため、ファンネルプロット非対称性やエッガー検定などの正式な出版バイアス検定は実施されませんでした。研究数が10未満の場合、これらは信頼性に欠け、誤解を招く結論につながる可能性があります。
8. サブグループ分析
サブグループ分析は、追跡期間(<6ヶ月および≥6ヶ月)に基づいて実施されました。
9. 感度解析
このメタアナリシスでは、(1)固定効果モデルを用い、(2)バイアスリスクが高いまたは不明な試験を除外、(3)6か月未満の試験を除外、(4)英語文献のみを含み、感度分析を実施しました。これらの分析は、結果の堅牢性を評価し、結果の信頼性を高めることを目的としています。