このランダム化比較試験の結果、オマリズマブにツボ貼付剤の適用を追加することで、重症アレルギー性喘息における症状のコントロール、炎症プロファイル、および免疫状態が改善する可能性があることが示されましたが、従来の肺機能には有意な影響を及ぼしませんでした。
研究記事
重症アレルギー性喘息に対するツボ貼り併用オマリズマブ療法の効果：ランダム化比較試験
* These authors contributed equally
この記事について
サマリー
要約
重症アレルギー性喘息の一部の患者では、ガイドラインで推奨される治療を行ってもコントロールが不十分なままである。この前向きランダム化比較試験では、オマリズマブにツボ貼付療法（acupoint plaster therapy）を追加することが、喘息コントロール、炎症性バイオマーカー、免疫機能、および肺機能にさらなる利益をもたらすかどうかを評価した。重症アレルギー性喘息の成人56名を、オマリズマブとツボ貼付を併用する群（試験群）またはオマリズマブ単独で治療する群（対照群）に1:1の割合でランダムに割り付け、各群28名とした。評価項目は、共同主要エンドポイント（喘息コントロールテスト（ACT）スコアおよび中医学（TCM）症状スコア）および副次エンドポイント（救急薬の使用量、簡易喘息QOL質問票（mini-AQLQ）、末梢血好酸球数、呼気一酸化窒素濃度（FeNO）、T細胞サブセット、および肺機能）とし、8週および16週時点で評価した。解析は多重代入法を用いたITT解析に基づいて実施した。 両時点において、試験群は対照群よりも共同主要エンドポイントで大きな改善を示した。16週時点では、試験群は好酸球数、FeNO、CD4⁺ Tリンパ球比率（CD4⁺%）、CD8⁺ Tリンパ球比率（CD8⁺%）、およびCD4⁺/CD8⁺比においてもより大きな改善を示した。肺機能パラメータに有意な差は認められなかった。試験群の2名（7.7%）に軽度の局所皮膚反応が見られたが、重篤な有害事象は報告されなかった。この探索的研究は、オマリズマブへのツボ貼付の追加が、良好な安全性プロファイルとともに、重症アレルギー性喘息における臨床的、炎症的、および免疫学的なさらなる利益をもたらす可能性を示唆している。しかし、これらの知見を確定させるには、追跡期間を延長した、より大規模な盲検化多施設共同研究による検証が必要である。
概要
気管支喘息は、変動する呼吸器症状と気流制限の変動を特徴とする慢性気道炎症性疾患である1。アレルギー性喘息は依然として支配的な表現型であり、世界的に重症例の大部分を占めている2。吸入ステロイド薬および長時間作動型β₂刺激薬（ICS/LABA）療法によるガイドライン推奨の治療を受けているにもかかわらず、推定5～10%の患者が、持続的な症状、肺機能の低下、および再発性の増悪を伴う重症喘息へと進行する3。中国では疾患負担が増大し続けており、重症例の大部分をアレルギー性喘息が占めている4。
組換えヒト化抗免疫グロブリンE（IgE）モノクローナル抗体であるオマリズマブは、コントロール困難なアレルギー性喘息の治療に広く用いられており、急性増悪の頻度を効果的に減少させ、症状のコントロールを改善することが示されている5。しかし、リアルワールドデータによれば、アレルギー性喘息ではしばしば複数のバイオマーカーの上昇を伴い、単一のIgE経路を標的とした生物学的製剤だけでは包括的な疾患コントロールを達成するのに十分ではない可能性がある。適切な治療を行っているにもかかわらず、かなりの割合の患者において、依然として気道炎症が残存しているか、症状の改善が不完全である6。このような治療上のギャップは、IgE介在経路以外に作用する補助的な治療戦略を探索する必要性を浮き彫りにしている7。
中医学（TCM）の外用療法において、経穴への貼付剤（経穴貼付）は、数十年にわたり慢性呼吸器疾患の臨床治療に用いられてきました8。最近の三伏貼に関する臨床報告では、気管支喘息患者における症状の頻度の減少と疾患安定性の向上が示唆されています9。臨床および実験的研究により、経穴貼付療法はTリンパ球サブセットやその他の獲得免疫マーカーを含む免疫バランスに影響を及ぼし、それによって抗IgE療法を補完する可能性があることが示唆されています10。メカニズム研究では、生薬による経穴処方がTh2関連のサイトカインシグナルを減弱させるか11、あるいは第2群自然リンパ球（ILC2）の活性化を抑制することが示されています12。新たな証拠により、経穴貼付は炎症反応および免疫反応を調節することで、慢性気道疾患に補助的な利益をもたらす可能性が示唆されており、喘息管理のための補完的戦略としての活用に関心が集まっています13。さらに、ネットワークメタ解析によって、喘息における鍼灸関連介入の症状改善効果が支持されています14。他の呼吸器疾患からの知見も、特定の条件下において経穴貼付療法が呼吸機能の改善に寄与する可能性を示しています15。しかし、生物学的製剤による治療に経穴貼付を併用した統合的な評価は、依然として不足しています16。したがって、本ランダム化試験では、重症アレルギー性喘息の成人患者において、オマリズマブに標準化された経穴貼付療法を追加することで、症状のコントロール、タイプ2炎症バイオマーカー、肺機能、および免疫パラメータにさらなる改善が得られるかどうかを検証しました。
プロトコル
倫理声明
本研究プロトコルは、成都中西医结合医院倫理委員会の承認を得た（承認番号：2024KT019）。本試験はヘルシンキ宣言に準拠して実施された。すべての参加者から書面によるインフォームドコンセントを得た。本研究で使用したすべての材料は、材料表に記載されている。
研究デザインおよび参加者
本研究は、2024年6月から2024年12月にかけて実施された、前向き、ランダム化、オープンラベル、パラレルグループの単施設試験である。重症アレルギー性喘息の適格患者を登録した。 診断および重症度は、国内および国際的な喘息ガイドライン1,17に基づいた。選択基準および除外基準は以下の通りである：
組み入れ基準
適格参加者は、喘鳴、呼吸困難、胸の締め付け感、および咳嗽を含む典型的な症状を呈し、医師によって重症アレルギー性喘息と診断された18～65歳の成人とした。可変的な気流制限をスパイロメトリーで確認し、アレルギー感作を皮膚プリックテストの陽性または血清アレルゲン特異的IgE値の上昇によって証明した。すべての参加者は、少なくとも3か月間、安定した中～高用量の吸入ステロイド薬/長時間作動性β₂刺激薬（ICS/LABA）療法を受けており、すべての参加者の総血清IgE値がオマリズマブの承認された投与量範囲内であった。
除外基準
過去12か月以内に、抗IgE抗体、抗インターロイキン-5（IL-5）/IL-5受容体抗体、または抗インターロイキン-4受容体α（IL-4Rα）製剤を含む生物学的製剤による治療を受けた者、維持的な経口ステロイド治療が必要な者、または過去4週間以内に急性喘息増悪を経験した者は、参加から除外した。その他の除外基準として、喫煙歴、妊娠または授乳中であること、重度の肝疾患、腎疾患または心血管疾患、予定される経穴部位における皮膚疾患、または生薬成分に対する既知の過敏症が含まれた。
サンプルサイズ
サンプルサイズは、主要評価項目であるベースラインから16週目までの喘息コントロールテスト（ACT）スコアの変化に基づいて算出した。臨床的に意味のある群間差を2.5ポイント、標準偏差（SD）を3.0（先行パイロットデータ6,7,14より導出）と想定し、両側αエラー0.05、検出力80%とした場合、1群あたり23名の参加者が必要となった。約15%と予想される脱落率を考慮し、1群あたり26名の参加者を登録することとし、総サンプルサイズを52名とした。
ランダム化および群分け
リクルート、介入の実施、または評価に関与していない独立したチームメンバー（YT）が、コンピュータを用いて単純無作為化シーケンス（1:1）を作成した。割り付けは、連番付きの不透明な密閉封筒（SNOSE）を用いて隠蔽した。適格性の確認と同意が得られた後、2人目のチームメンバー（YY）が次の封筒を開封し、参加者を割り付けた。ツボへの貼付剤の適用は視覚的および触覚的な性質を持つため、参加者および臨床医の盲検化は不可能であった。アウトカム評価者およびデータ解析者についても、盲検化は行われなかった。盲検化およびシャムコントロールの欠如は限界として認め、考察セクションで議論している。
背景および併用療法
16週間の介入期間中、すべての参加者は、吸入ブデソニド/フォルモテロール（320/9 μgを1日2回1回1吸入）による固定的な背景喘息治療を維持した。急性増悪に対しては、すべての参加者が救急薬として同じブデソニド/フォルモテロール製剤（320/9 μg）を必要に応じて使用することが許可され、1日最大8吸入までとし、使用の都度、詳細に記録した。併用薬としてモンテルカスト（10 mgを1日1回）の使用が認められており、その使用状況はベースラインから追跡期間全体を通じて安定していた。すべての参加者は、過去12ヶ月以内に生物学的製剤を使用した履歴がなく、研究登録前の過去4週間以内に経口コルチコステロイドを使用しておらず、また16週間の試験期間中にベースラインの喘息治療レジメンの変更はなかった。
オマリズマブの投与
すべての参加者にオマリズマブを皮下投与した。投与量（1回あたり 75–600 mg、必要に応じて 1–4 回の注射に分割）および投与間隔（2週または4週ごと）は、製品ラベルに従い、成人および青少年（12歳以上）用の承認済み投与量表を用いて、ベースラインの総血清IgEおよび体重から決定した。最大推奨投与量は2週ごとに 600 mgとした。ベースラインのIgEまたは体重が表の承認範囲外であった参加者は除外した。注射は、指定された正看護師により三角筋外側に投与した（左右の腕を交互に切り替えた）。参加者は、初回投与後少なくとも 2 h、それ以降の各投与後 30 min 観察した。投与を忘れた場合は、予定日から 3日以内であれば元の投与量で投与することが可能である。3日を超える遅延がある場合は、治験医師による検討および評価が必要となる。
ツボ貼付剤の調製
本ハーブ処方は、古典的な処方である白芥子膏（Bai-Jie-Zi-Gao）に基づいている。この処方は、以下の仕様の4つの生薬成分で構成されている。Xi Xinとして一般に知られるAsarum heterotropoides var. mandshuricumを、根および根茎の形態で10 g使用した。Gan Suiとして知られるEuphorbia kansuiを、根の材料として10 g含めた。Bai Jie Zi（白芥子）と呼ばれるSinapis alba L.を、炒った状態で種子材料として20 g使用した。Yan Hu Suoとして知られるCorydalis yanhusuo W.T. Wangを、塊茎材料として20 g組み込んだ。すべての生薬材料は、単一のGMP（適正製造基準）認定サプライヤーから入手し、中華人民共和国薬典（2020年版）に従って、資格を持つ中薬薬剤師によって認証された。また、参照用に証拠標本を保管した。
すべての生薬は、単一のGMP認定サプライヤーから入手し、中華人民共和国薬典（2020年版）に従って、資格を持つ中医学薬剤師によって鑑定された。また、証拠標本を保存した。各バッチは、湿度管理下で微粉末（< 100メッシュ、~150 µm）に粉砕した。生姜（Zingiber officinale Roscoe）の根茎を洗浄し、皮を剥いて圧搾し、得られた汁を滅菌ガーゼでろ過して4 h以内に使用した。粉末と生姜汁を、粉末 1 gに対して汁 1 mLの比率で混合し、適度な粘度を持つ均質なペーストを作成した。校正済みの厚さ計で確認した厚さ 2 mmとなるよう、1つのツボあたり約 1.5 gのペースト（1回のセッションにつき計≈10 g）を使い捨て粘着パッチ（60 × 70 mm）に均一に塗布した。パッチは4 °Cで遮光保存し、調製後 8 h以内に使用した。
ツボへの処置手順
ツボの選択は、WHOの西太平洋地域における標準鍼灸点部位18に基づいた。使用した経穴は、両側の肺俞 (BL13)、定喘 (EX-B1)、風門 (BL12)、中府 (LU1)、および正中線上の膻中 (CV17) と天突 (CV22) である。ツボの部位を示す概略図をFigure 1A–Bに示す。すべての処置は、5年以上の臨床経験を持つ認定中医学（TCM）医師によって行われた。被験者は背中を露出させて直立状態で座位となった。各ツボの皮膚を75%エタノールで清拭し、乾燥させた。パッチの貼付は、概日リズムおよびツボ療法の伝統的な時間帯に合わせて09:00から11:00の間に行った。セッションは、16週間にわたり週3回（月曜日/水曜日/金曜日）実施した。パッチは、被験者が局所的な温感または軽度の紅潮を報告するまで貼付し、これは通常1–2時間以内に起こった。パッチ除去の客観的な基準は、局所的な紅斑、被験者が報告した刺痛または灼熱感、あるいは経過時間2時間のいずれか先に発生した時点とした（Figure 1C）。
ツボ貼付剤の安全性モニタリング
初回セッションの前に、調製したペーストを前腕内側に30分間塗布して皮膚耐性試験を実施し、顕著な局所反応を示した参加者は除外した。禁忌事項として、妊娠、塗布部位の皮膚潰瘍または炎症、重度のアトピー性皮膚炎、および製剤成分への既知のアレルギーとした。貼付後30分以内に剥がれた場合はパッチの早期脱落とみなし、皮膚に損傷がない場合に限り一度だけ再貼付した。局所の皮膚反応は4段階で評価した。グレード1は、一過性の紅斑または瘙痒感があり、消失するものとした。 <2時間；グレード2、持続的な紅斑が持続 >2時間、水疱形成なし。グレード3、小さな水疱（<（5 mm）または中程度の灼熱感；グレード4：大きな水疱、潰瘍、または全身性の過敏反応。グレード1の反応は経過観察で管理し、グレード2は次回のセッションの中止および局所処置により管理した。グレード3～4の反応については、試験責任医師による評価、治療、およびプロトコルで規定された中止措置を行った。有害事象は、治療部位、予定された来院、電話フォローアップ、および参加者の日誌を通じて収集した。各事象について、重症度（軽度/中等度/重度）、持続期間、処置内容、および試験介入との関連性（関連なし、可能性が低い、可能性がある、おそらく関連がある、確実に関連している）を格付けし、独立した調査者が事前定義された基準を用いて評価した。
結果の評価
評価はベースライン（0週）、8週、および16週に実施した。喘息増悪 は、喘鳴、呼吸困難、咳嗽、または胸密感の急性悪化であり、患者の通常の日常的な変動を超え、喘息治療薬の増量が必要となった状態と定義した。レスキュー治療の差による混同を最小限にするため、すべての参加者は研究期間を通じて必要時にブデソニド/フォルモテロール（320/9 μg）をレスキュー薬として使用し、各増悪エピソードとそれに対応する吸入回数を詳細に記録した。レスキュー薬の使用量は、各来院前の8週間におけるブデソニド/フォルモテロール（320/9 μg）の必要時吸入の 総回数として算出した。
本研究では、治療有効性を評価するために2つの共一次評価項目を用いた。1つ目は、過去4週間の喘息コントロール状態を評価する、妥当性が確認された患者報告式評価尺度である喘息コントロールテスト（ACT）スコア19である。2つ目の共一次評価項目は、咳嗽、喀痰、喘鳴、呼吸困難という4つの主要な呼吸器症状を評価する中医学（TCM）症状スコアである。各症状は0から3の尺度でスコア化され、合計スコアは0から12の範囲となり、スコアが高いほど症状が重いことを示す。詳細なスコアリング基準は付録の表に記載されている。
副次評価項目は、喘息評価の複数の領域を網羅した。生活の質（QOL）は、妥当性が確認された15項目の評価尺度であるmini asthma quality of life questionnaire (mini-AQLQ)20を用いて評価した。頓用でのブデソニド/フォルモテロール吸入回数として定義される、救援薬の使用頻度を体系的に記録した。2型炎症バイオマーカーには、末梢血好酸球数および呼気一酸化窒素濃度（FeNO）を含めた。肺機能は、1秒量（FEV1）、FEV1% 予測値（FEV1% predicted）、1秒率（FEV1/FVC）、および最高呼気流速（PEF）の複数のパラメータを通じて包括的に評価した。免疫学的状態は、フローサイトメトリーを用いて、CD4⁺ Tリンパ球の割合（CD4⁺%）、CD8⁺ Tリンパ球の割合（CD8⁺%）、およびCD4⁺/CD8⁺比を測定することで評価した。
研究期間を通じて安全性の結果がモニタリングされ、ツボへの適用部位における局所的な皮膚反応の評価、バイタルサインのモニタリング、および血液学、肝機能、腎機能パラメータを網羅する定期的な臨床検査が行われました。
技術的手順
すべての血液サンプル採取、FeNO測定、および肺機能評価は、一晩の絶食後、午前中に実施されました。静脈血は訓練を受けた採血専門員によって採取され、標準認定を受けた病院の臨床検査室にて2時間以内に処理されました。気道の乱れを避けるため、スピロメトリの前にFeNOの測定を行い、化学発光法分析装置を用いて呼気流量50 mL/sで測定しました。誤差10%以内の許容可能な2回の測定値の平均を採用しました。日次の校正および環境NOのチェック内容を記録しました。スピロメトリは、認定を受けた肺機能検査技師がATS/ERS標準に従って行い、日次の容量および流量の校正を実施しました。許容性と再現性の基準を適用し、技術的に許容された3回の操作のうち、最良の値を採用しました。
統計解析
データはITT（intention-to-treat）原則に従って解析し、欠損値は多重代入法を用いて処理した。連続変数は平均値±標準偏差（SD）で、カテゴリ変数は件数（パーセンテージ）で示した。ベースラインの連続変数は独立標本t検定を用いて比較し、カテゴリ変数は適宜、カイ二乗検定またはフィッシャーの直接確率検定を用いて比較した。反復測定された連続アウトカムは、群、時間、および群と時間の交互作用を固定効果とする線形混合効果モデルを用いて解析した。8週目および16週目における群間比較は独立標本t検定を用いて行い、平均差、95%信頼区間、およびCohen’s dを報告した。レスキュー薬の使用は負の二項回帰を用いて解析し、発生率比（IRR）および95% CIとして示した。すべての検定は両側検定とし、p < 0.05を統計的に有意であるとみなした。
結果
参加者のフローおよびフォローアップ
合計64人の患者をスクリーニングし、適格基準を満たした56人を1:1の比率でランダム化し、各群に28人の参加者を割り当てました。フォローアップ期間中、治療群の参加者のうち2人が個人的な理由により8週後に介入を中止しました。したがって、54人の参加者が16週間のフォローアップを完了しました（治療群26人、対照群28人）。ランダム化されたすべての参加者をITT解析に含めました。参加者のフローを図2に示します。研究期間中にプロトコルからの逸脱は報告されませんでした。フォローアップ期間中、全身性副腎皮質ステロイド治療への移行、救急外来での受診、または入院を必要とした参加者は認められませんでした。
ベースライン特性
ベースライン時の人口統計学的および臨床的特性は、概して2群間で同等であった。ACTスコア、TCM症候群スコア、mini-AQLQ、レスキュー薬の使用状況、炎症性バイオマーカー、肺機能、または免疫パラメータにおいて、ベースライン時に統計的に有意な群間差は認められなかった（すべて p > 0.05）。また、背景となる喘息関連薬の使用状況も群間でバランスが取れていた（表1）
主要評価項目
事前に設定された主要評価項目は、ACTスコアおよびTCM症候群スコアであった。両方の結果は両群において時間経過とともに改善し、治療群でより大きな改善が見られた。縦断的解析では、両評価項目において有意な時間効果が認められ、有意な群×時間の交互作用は、治療群においてより良好な変化パターンがあることを示した。8週目および16週目の群間比較はこれらの所見と一致しており、治療群でより良好な喘息コントロールとより低いTCM症候群スコアが示された。詳細な結果は表2および表3に提示している。
副次評価項目
Mini-AQLQは両群において時間の経過とともに改善し、治療群でより高い値を示した。群間差は8週時点では有意ではなかったが、16週時点では有意となった。レスキュー薬の使用状況は負の二項回帰を用いて分析した。対照群と比較して、治療群は8週および16週の両時点でレスキュー薬の使用回数が少なく、16週時点での群間差は統計的有意性に達した。詳細なモデル推定値は表3に示されている。
好酸球数は両群ともに時間の経過とともに減少しましたが、治療群でより大きな減少が認められました。一方、FeNOは時間の経過とともに改善しましたが、群間に有意な差はありませんでした。肺機能指標については、すべてのパラメータが時間の経過とともに改善しましたが、FEV1/FVCのみに有意な群×時間の相互作用が認められました。従来の肺機能測定における群間比較の大部分は統計的に有意ではありませんでしたが、16週目においてPEFは治療群でより高い値を示しました。縦断的および横断的な完全な結果は表2および表3に示されています。免疫パラメータにおいても治療群で良好な結果となりました。CD4 (%) および CD4/CD8比は治療群でより顕著に増加し、CD8 (%) は全体的に低い値に維持されました。これらの所見は、補助的な経穴貼付療法により、より良好な免疫調節プロファイルが得られることを示唆しています。詳細な推定値は表2および表3にまとめられています。
有害事象
併用療法はおおむね良好に耐容されました。実験群では、2名の参加者（2/26、7.7%）にグレード1の局所皮膚反応（一過性の軽度の紅斑および瘙痒感）が見られましたが、これらは2時間以内に自然に消失し、これらの事象によるパッチの投与保留はありませんでした。グレード2～4の皮膚反応は認められませんでした。いずれの群においても、全身性の有害事象、重篤な有害事象、または治療に関連した中止は認められませんでした。ベースライン時および16週目のルーチン血液学的検査ならびに肝機能・腎機能検査は、両群のすべての参加者において正常参照範囲内であり、臨床的に意味のある変化は見られませんでした。安全性評価の要約を表4に示します。
データの可用性：
ベースライン特性、各時点におけるすべての主要および副次評価項目、ならびに有害事象の記録を含む、匿名化された患者レベルのデータは、オープンアクセス公開リポジトリであるZenodoに保存されており、以下から自由にアクセス可能です：
https://doi.org/10.5281/zenodo.21436878
図1ツボ（経穴）の位置およびツボ用パッチの貼付。 (A) ツボ（経穴） ～より改変 中国鍼灸辞典 およびお灸21本書は、Phoenix Publishing and Media Groupおよび江苏科学技術出版社より2010年に共同出版され、Gao XinzhuおよびHu Lingが編集を担当した。スキャン画像には、明快にするためMicrosoft PowerPointを用いて重要な注釈を追記した。この図は、胸骨上窩にある天突（CV22）、上胸部の中府（LU1）、および胸骨正中線上の膻中（CV17）の位置を示している。 (B上背部における肺俞 (BL13)、風門 (BL12)、定喘 (Extra) の解剖学的位置。C）本研究で使用したツボ貼付パッチの具体的な形態。 この図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。
図2: 患者のリクルートおよびフォローアップのフローチャート。適格性を評価した64人の患者のうち、8人が除外された（5人は選択基準を満たさず、3人は参加を拒否した）。残りの適格な参加者56人を、実験群（オマリズマブ＋ツボ貼付剤、n = 28）または対照群（オマリズマブ単独、n = 28）に1:1の比率でランダムに割り付けた。実験群の参加者のうち2人が、個人的な理由によりフォローアップ期間中に研究から脱落した。ランダム化された参加者56人全員を、ITT（intention-to-treat）解析に含めた（実験群 n = 28、対照群 n = 28）。こちらのリンクをクリックして、この図の拡大版を表示してください。
| ベースライン指標 | 試験群(n = 28) | 対照群(n = 28) | 統計量 | p 値 |
| 性別 (男性/女性) | 15/13 | 15/13 | - | 0.89 |
| 年齢 (years, x̄ ± s) | 44.23 ± 3.29 | 44.29 ± 2.75 | 0.13 | 0.89 |
| モンテルカスト使用数, n (%) | 11 /28(39.3) | 10 /28(35.7) | - | 0.80 |
| ACTスコア (x̄ ± s) | 18.32 ± 3.04 | 19.54 ± 1.45 | -1.90 | 0.06 |
| TCM症候群スコア (x̄ ± s) | 22.11 ± 5.68 | 22.18 ± 5.18 | -0.04 | 0.96 |
| レスキュー薬の使用回数 (times, x̄ ± s) | 4.57 ± 3.80 | 4.50 ± 3.20 | 0.03 | 0.97 |
| Mini-AQLQスコア (x̄ ± s) | 54.14 ± 14.00 | 51.21 ± 10.11 | 0.89 | 0.37 |
| 末梢血EOS (cells/μL, x̄ ± s) | 251.82 ± 138.30 | 244.61 ± 138.29 | 0.19 | 0.84 |
| FeNO (ppb, x̄ ± s) | 48.00 ± 35.08 | 47.67 ± 37.17 | 0.03 | 0.97 |
| FEV1 (L, x̄ ± s) | 1.76 ± 0.88 | 1.74 ± 0.54 | 0.08 | 0.94 |
| FEV1% (x̄ ± s) | 57.64 ± 19.21 | 56.44 ± 15.38 | 0.25 | 0.79 |
| FEV1/FVC (x̄ ± s) | 62.22 ± 13.98 | 55.25 ± 14.15 | 1.85 | 0.06 |
| PEF (L/s, x̄ ± s) | 4.06 ± 2.35 | 3.59 ± 1.43 | 0.90 | 0.37 |
| CD4+ (%) (x̄ ± s) | 39.65 ± 6.07 | 40.23 ± 4.24 | -0.41 | 0.68 |
| CD8+(%) (x̄ ± s) | 38.72 ± 8.97 | 40.36 ± 8.16 | -0.71 | 0.47 |
| CD4+/CD8+(x̄ ± s) | 1.08 ± 0.32 | 1.04 ± 0.28 | 0.50 | 0.61 |
表1：研究参加者のベースラインにおける人口統計学的特性、臨床的特性、および薬剤特性。データは、適宜、平均値 ± 標準偏差または n (%) として提示されている。2つのグループは、人口統計学的特性、喘息コントロールスコア、生活の質（QOL）、救急薬の使用状況、2型炎症バイオマーカー、肺機能指標、および末梢 T リンパ球サブセットを含む、評価したすべてのパラメータにおいて、ベースラインで良好にマッチしていた。グループ間比較は、適宜、独立標本 t 検定、カイ二乗検定、またはフィッシャーの正確確率検定を用いて行われ、統計的に有意な差は認められなかった（すべて p > 0.05）。
| アウトカム | 群の効果 | 時間の効果 | 群×時間の相互作用 |
| ACTスコア | F = 3.086, p = 0.084 | F = 128.269, p < 0.001 | F = 17.849, p < 0.001 |
| TCM症候群スコア | F = 4.008, p = 0.049 | F = 89.299, p < 0.001 | F = 5.033, p = 0.019 |
| Mini-AQLQスコア | F = 5.530, p = 0.022 | F = 61.598, p < 0.001 | F = 2.427, p = 0.098 |
| 末梢血EOS (cells/μL) | F = 0.877, p = 0.352 | F = 15.696, p < 0.001 | F = 3.495, p = 0.030 |
| FENO (ppb) | F = 0.341, p = 0.561 | F = 12.022, p < 0.001 | F = 0.650, p = 0.522 |
| FEV1 | F = 0.066, p = 0.798 | F = 11.220, p < 0.001 | F = 0.112, p = 0.894 |
| FEV1% | F = 0.044, p = 0.835 | F = 9.408, p < 0.001 | F = 0.017, p = 0.983 |
| FEV1/FVC | F = 2.106, p = 0.152 | F = 185.451, p < 0.001 | F = 12.120, p < 0.001 |
| PEF | F = 1.810, p = 0.183 | F = 15.028, p < 0.001 | F = 1.184, p = 0.306 |
| CD4+ | F = 10.177, p = 0.002 | F = 332.565, p < 0.001 | F = 20.630, p < 0.001 |
| CD8+ | F = 4.912, p = 0.030 | F = 93.336, p < 0.001 | F = 1.989, p = 0.178 |
| CD4+/CD8+比 | F = 14.236, p < 0.001 | F = 236.039, p < 0.001 | F = 17.576, p < 0.001 |
表 2：主要および副次評価項目の縦断的分析。 繰り返し測定された連続的なアウトカムは、群、時間、および群と時間の相互作用を固定効果とする線形混合モデルを用いて分析した。F 値および対応する p 値を示す。レスキュー薬の使用については、負の二項回帰を用いて別途分析したため、本表には含まれていない。
| アウトカム | 時点 | 平均差/IRR | 95% CI | p値 | Cohen'd |
| ACTスコア | 8週目 | 1.64 | 0.397 to 2.889 | 0.01 | 0.71 |
| 16週目 | 2.44 | 0.774 to 4.105 | 0.00 | 0.80 | |
| TCM症候群スコア | 8週目 | -2.32 | -4.699 to -0.086 | 0.04 | -0.55 |
| 16週目 | -2.32 | -4.616 to -0.027 | 0.04 | -0.54 | |
| Mini-AQLQスコア | 8週目 | 6.89 | -0.538 to 14.324 | 0.06 | 0.49 |
| 16週目 | 11.69 | 3.873 to 19.523 | 0.00 | 0.81 | |
| レスキュー薬の使用 | 8週目 | IRR = 0.579 | 0.305 to 1.100 | 0.09 | - |
| 16週目 | IRR = 0.0.435 | 0.205 to 0.926 | 0.03 | - | |
| 末梢血EOS (cells/μL) | 8週目 | -16.50 | -85.876 to 52.876 | 0.63 | -0.13 |
| 16週目 | -68.07 | -118.633 to -17.516 | 0.01 | -0.73 | |
| FENO | 8週目 | -3.98 | -20.873 to 13.087 | 0.64 | -0.12 |
| 16週目 | -7.22 | -19.805 to 5.360 | 0.25 | -0.32 | |
| FEV1 (L) | 8週目 | 0.03 | -0.346 to 0.408 | 0.87 | 0.04 |
| 16週目 | 0.10 | -0.295 to 0.502 | 0.60 | 0.14 | |
| FEV1% | 8週目 | 0.50 | -8.225 to 9.229 | 0.90 | 0.03 |
| 16週目 | 1.52 | -7.375 to 10.424 | 0.73 | 0.10 | |
| FEV1/FVC | 8週目 | 6.65 | -0.481 to 13.787 | 0.06 | 0.50 |
| 16週目 | 2.18 | -5.188 to 9.551 | 0.55 | 0.16 | |
| PEF (L/s) | 8週目 | 0.36 | -0.590 to 1.311 | 0.44 | 0.20 |
| 16週目 | 1.06 | 0.114 to 2.015 | 0.02 | 0.62 | |
| CD4+ | 8週目 | 5.43 | 2.295 to 8.569 | 0.00 | 0.93 |
| 16週目 | 7.92 | 4.765 to 11.084 | <0.001 | 1.37 | |
| CD8+ | 8週目 | -4.39 | -8.166 to -0.630 | 0.02 | -0.63 |
| 16週目 | -4.58 | -7.538 to -1.628 | 0.00 | -0.84 | |
| CD4+/CD8+比 | 8週目 | 0.38 | 0.164 to 0.599 | 0.00 | 0.94 |
| 16週目 | 0.62 | 0.352 to 0.903 | <0.001 | 1.24 |
表3：8週目および16週目におけるアウトカム指標の群間比較。 連続量のアウトカムについては、平均差、95%信頼区間、p値、およびCohen’s dとして提示する。レスキュー薬の使用については、負の二項回帰を用いて分析し、発生率比（IRR）、95% CI、およびP値として提示する。
| カテゴリー | 試験群 (n = 28) | 対照群 (n = 28) | 重症度 | 典型的な持続期間 | 治療との関連性 |
| 局所紅斑 | 2 | 0 | 軽度 | ≤24 h | 関連あり（石膏） |
| 局所腫脹 | 1 | 0 | 軽度 | ≤24 h | 関連あり（石膏） |
| 皮膚掻痒感 | 1 | 0 | 軽度 | ≤48 h | 関連の可能性あり（石膏） |
| 全身性有害事象 | 0 | 0 | - | - | - |
| 臨床的に重要な検査値の変化 | 0 | 0 | - | - | - |
| 重篤な有害事象 | 0 | 0 | - | - | - |
表4： 有害事象。 有害事象は、定期的なクリニック受診、電話によるフォローアップ、および参加者の日記を通じて記録された。実験群においてのみ、計4件の軽度の局所皮膚反応が観察された：局所的な紅斑（n = 2）、局所的な腫脹（n = 1）、および皮膚掻痒感（n = 1）であり、これらはすべて48 h以内に自然に消失し、経穴プラスターの貼付に関連または関連している可能性があると判断された。いずれの群においても、全身性の有害事象、臨床的に意味のある検査値の異常、または重篤な有害事象は発生しなかった。
補足表1：中医学（TCM）証候スコアリングスケール。このスケールでは、5つの呼吸器症状（喘鳴、咳嗽、胸悶感・胸満感、痰の産生、呼吸困難）を評価し、それぞれを4段階の重症度スケール（なし = 0、軽度 = 2、中等度 = 4、重度 = 6点）で格付けすることで、0から30点の合計症状スコアを算出する。スコアが高いほど、症状の重症度が高いことを示す。舌診および脈診の結果は、カテゴリー別の観察事項として別途記録された。このスケールは、ベースライン時および各フォローアップ評価時に適用された。こちらのファイルをクリックしてダウンロードしてください。
ディスカッション
このランダム化比較試験では、重症アレルギー性喘息の成人患者において、オマリズマブにツボ貼付剤を併用することでさらなる有益性が得られるかどうかを評価しました。主な結果として、併用療法はオマリズマブ単独療法よりも、喘息コントロール、中医学的症状の負荷、救急薬の使用量、好酸球性炎症指標、および末梢T細胞免疫プロファイルの改善においてより大きな効果を示しました。対照的に、従来のスパイロメトリーパラメータは両群ともに時間の経過とともに有意な改善を示しましたが、肺機能に関する群間差の大部分は統計的に有意ではありませんでした。これらの結果は、16週間の治療期間において、ツボ貼付療法が症状のコントロールと免疫炎症調節にさらなる有益性をもたらす可能性がある一方で、肺機能には明らかな有益性は認められなかったことを示唆しています。
本研究は、伝統的な中医学（TCM）の外治法と現代の生物学的製剤を統合し、全身性の2型炎症および免疫調節を制御することに関する対照的な臨床的根拠を提供することで、この分野を前進させるものである。オマリズマブはIgE介在性経路を効果的に標的にするが、ガイドラインに従った治療を行った後でも、気道の炎症や臨床的に重要な症状が持続することが多い1,5,22。併用群で認められた好酸球性炎症の減少の増強およびCD4⁺/CD8⁺比の上昇は、TCM外治法が神経・免疫軸やマルチターゲット薬理作用を通じて、単なる症状の緩和を超えた免疫調節効果を及ぼし得ることを示した先行のメカニズム研究と一致している23,24。非急性喘息患者を対象とした先行の臨床研究では、穴位貼敷療法が神経・内分泌・免疫ネットワーク系に影響を与える可能性が示唆されており、局所的な皮膚刺激や経皮的な生薬曝露がどのように全身的な免疫学的効果へと変換されるかを理解するための、より広範なメカニズム的枠組みが提供されている10。このことは、重症アレルギー性喘息における未充足のニーズに対処するための補完的な戦略という、新たな道を示唆している。
喘息におけるツボ貼付療法の症状改善効果を示した過去の観察研究や系統的レビュー8,9,13と比較して、本研究では生物学的製剤とツボへの貼付を革新的に組み合わせたことで、重症喘息患者に対する効果的な中西協調医学的治療アプローチの探索に向けた予備的なエビデンスを提示した。本研究で観察されたバイオマーカーの抑制パターンは、好酸球性気道炎症、Th2偏向免疫、およびFeNOの上昇を特徴とするT2-high喘息エンドタイプと一致しており、これは抗IgE療法単独では不十分な反応しか得られない可能性がある25,26。これらのデータは、西洋の生物学的製剤と伝統的な外用治療を組み合わせた統合的アプローチを支持する臨床的および免疫学的エビデンスを提供し、既存の文献を拡張させるものであると考えられる。
これまでの前臨床研究により、ツボ貼付療法の潜在的な全身性免疫調節効果が支持されています。古典的な処方の主要な生薬成分である、アリルイソチオシアネートや Sinapis alba および Asarum heterotropoides由来の揮発性成分は、ヒトおよび動物モデルの両方において、治療的に有効なレベルで経皮吸収されることが示されています27,28,29。さらに、皮膚感覚神経に高度に発現しているTRPA1およびTRPV1イオンチャネルを介した神経原性炎症は、ツボ刺激が中枢神経免疫経路を介して全身性免疫を調節し、肺の炎症に影響を及ぼしうるという妥当なメカニズムのつながりを示唆しています30,31。また、動物実験では、同様の生薬による外部介入が、制御性T細胞の活性を高めると同時に、Th2およびILC2介在性の気道炎症を軽減できることが示唆されています12。しかし、これらのメカニズム経路は依然として推測の域を出ず、ヒトを対象とした研究による直接的な検証が必要です。
症状のコントロール、炎症マーカー、および免疫関連のアウトカムで認められた明確な有益性とは対照的に、本研究では従来の肺機能パラメータにおいて、群間に強固な優越性は示されなかった。この不一致は、特に継続的なバックグラウンド治療を受けている重症喘息において、短期間のフォローアップではスパイロメトリ指標が患者報告アウトカムや炎症バイオマーカーよりも感度が低いことが多いという事実を反映している可能性がある。先行レビューでは、喘息におけるツボへの貼付の有益性は、従来の肺機能測定よりも、症状の改善や疾患の安定性により一貫して反映されることが示唆されている13。これらの知見は、重症アレルギー性喘息におけるツボ貼付剤による肺機能への有益性は、16週間の治療期間内ではより小さく、遅延しているか、あるいは検出がより困難である可能性を示唆している。
支持する根拠はあるものの、本研究のデザインでは決定的なメカニズムの結論を導き出すことはできません。本研究では、薬物動態パラメータ、ニューロペプチドの放出、または特定のサイトカインプロファイルは測定していません。さらに、シャム対照比較を欠くオープンラベルデザインであるため、プラセボ効果や期待効果を完全に排除することはできません。加えて、16週という比較的短い追跡期間は、長期的な有効性、安全性、および治療遵守率を評価する能力を制限しています。
観察された有益な効果に対する代替的な説明としては、非特異的な皮膚刺激、患者と医療提供者の相互作用の強化、または全身性のプラセボ効果などが考えられ、これらすべてが肯定的な結果に部分的に寄与した可能性があります。因果経路をさらに解明し、本研究で観察された臨床的利益を検証するためには、経皮薬物動態研究、包括的なサイトカイン/ILCプロファイリング、および神経免疫イメージングを含む、より詳細なメカニズム評価を伴う、より大規模な多施設共同二重盲検シャム対照試験が必要です。また、ベースラインの炎症表現型（例：好酸球レベル、FeNOの状態）による層別化を行うことで、この併用療法からさらなる利益を得る可能性が最も高い患者サブグループの特定に役立つと考えられます。
結論として、本研究により、ツボに貼付するパッチ療法とオマリズマブの併用が、重症アレルギー性喘息患者の臨床的コントロール、免疫状態、およびバイオマーカーレベルを改善させる可能性が予備的に示唆されました。しかしながら、これらの知見は、今後のメカニズム解明および確認研究を待って慎重に解釈されるべきです。
開示事項
すべての著者は、本研究に関連して金銭的または非金銭的な利益相反がないことを宣言します。どの著者も、本原稿で述べられている組織または団体との金銭的な関係はありません。
著者らの貢献：
YaoXuan TanとYi Yangは共同第一著者として同等に貢献しました。本研究の概念化および設計は、Hui Wang、Yu Zhang、ZhenXing Maoによって行われました。研究資金の獲得はHui Wangが担当しました。参加者の募集および適格性スクリーニングは、Ya Li、Min Tao、GuoJiao Kou、Yu Zhangによって実施されました。オマリズマブの投与はYu ZhangとZhenXing Maoが行いました。ツボ貼付剤の調製および貼付は、YaoXuan TanとYi Yangが担当しました。データ収集はYaoXuan Tan、Yi Yang、Min Tao、GuoJiao Kouによって行われました。統計解析はYaoXuan Tan、Yi Yang、Hui Wangによって実施されました。原稿の初稿はYaoXuan TanとYi Yangによって作成されました。原稿の改訂および指導は、Hui Wang、Yu Zhang、ZhenXing Maoが担当しました。すべての著者が原稿の最終版を確認し、承認しています。
謝辞
本研究は、四川省中医学管理局の科学技術研究特別プロジェクト（助成金番号 2024MS143）の支援を受けて実施されました。助成者は、研究デザイン、データ収集、分析、解釈、または論文作成において一切の役割を担っていません。
材料
| 名前 | 会社 | カタログ番号 | コメント |
|---|---|---|---|
| 75% 医療用アルコール | Shandong Lierkang Medical Technology Co., Ltd. | 1202050004 | 100 mL/瓶 |
| ツボ貼付剤 | Sichuan Sanhe Medical Materials | WZ102000982 | 使い捨て、60 mm x 70 mm |
| 白芥子（Bai Jie Zi） | Sichuan Jingxin Traditional Chinese Medicine Decoction Pieces Co., Ltd. | CHUAN20160145 | 炒製、500 g/袋 |
| BD Multitest 6-Color TBNK Kit | BD Biosciences | 662967 | BD Multitest 6-Color TBNK |
| 血球分析用希釈液 | Mindray | DWX-50101 | 全血球数（CBC）検査の検体希釈に使用 |
| DuraClone IM T Cell Subsets Tube | Beckman Coulter | B53328 | 10色/10種類のモノクローナル抗体混合チューブ |
| FeNO分析装置 | Sunvou Medical Electronics Co.,Ltd | Sunvou-CA2122 | 呼気一酸化窒素検査用 |
| フローサイトメーター | BD Biosciences | FACSCelesta | フローサイトメトリー解析プラットフォーム |
| 全自動血球分析装置 | Mindray | BC7500CST | 5分類血球分析装置 |
| 全自動生化学分析装置 | Roche | Cobas 8000 | 肝機能および腎機能測定を含む総合的な生化学検査に適応 |
| 甘髄（Gan Sui） | Beijing Qijing Yinpian Co., Ltd. | PC81627 | 根、500 g/袋 |
| 生姜 | Ito-Yokado Supermarket | N/A | 生姜汁の調製用 |
| 血球分析用溶血剤 | Mindray | M-68FD | 赤血球の溶血および白血球の放出用 |
| 肝機能生化学精度管理試薬 | Zhongsheng Beikong | 生化学複合精度管理試料 | 肝機能検査用 |
| オマリズマブ | Novartis | SJ20170042 | 抗IgEモノクローナル抗体 |
| 腎機能生化学精度管理試薬 | Zhongsheng Beikong | 生化学複合精度管理試料 | 腎機能検査用 |
| スパイロメーター | Yeager | Master screen | 肺機能検査用 |
| SPSS Statistics | IBM | Version 25.0 | 統計解析ソフト |
| 血球分析用染色液 | Mindray | WNR-800A | 白血球分画染色用 |
| 細辛（Xi Xin） | Sichuan Guoqiang Traditional Chinese Medicine Decoction Pieces Co., Ltd. | YJY002439729 | 根および根茎、500 g/袋 |
| 延胡索（Yan Hu Suo） | Sichuan Guoqiang Traditional Chinese Medicine Decoction Pieces Co., Ltd. | YJY002439815 | 塊根、500 g/袋 |
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