重症アレルギー性喘息に対するツボ貼り併用オマリズマブ療法の効果：ランダム化比較試験

サマリー

このランダム化比較試験の結果、オマリズマブにツボ貼付剤の適用を追加することで、重症アレルギー性喘息における症状のコントロール、炎症プロファイル、および免疫状態が改善する可能性があることが示されましたが、従来の肺機能には有意な影響を及ぼしませんでした。

要約

重症アレルギー性喘息の一部の患者では、ガイドラインで推奨される治療を行ってもコントロールが不十分なままである。この前向きランダム化比較試験では、オマリズマブにツボ貼付療法（acupoint plaster therapy）を追加することが、喘息コントロール、炎症性バイオマーカー、免疫機能、および肺機能にさらなる利益をもたらすかどうかを評価した。重症アレルギー性喘息の成人56名を、オマリズマブとツボ貼付を併用する群（試験群）またはオマリズマブ単独で治療する群（対照群）に1:1の割合でランダムに割り付け、各群28名とした。評価項目は、共同主要エンドポイント（喘息コントロールテスト（ACT）スコアおよび中医学（TCM）症状スコア）および副次エンドポイント（救急薬の使用量、簡易喘息QOL質問票（mini-AQLQ）、末梢血好酸球数、呼気一酸化窒素濃度（FeNO）、T細胞サブセット、および肺機能）とし、8週および16週時点で評価した。解析は多重代入法を用いたITT解析に基づいて実施した。 両時点において、試験群は対照群よりも共同主要エンドポイントで大きな改善を示した。16週時点では、試験群は好酸球数、FeNO、CD4⁺ Tリンパ球比率（CD4⁺%）、CD8⁺ Tリンパ球比率（CD8⁺%）、およびCD4⁺/CD8⁺比においてもより大きな改善を示した。肺機能パラメータに有意な差は認められなかった。試験群の2名（7.7%）に軽度の局所皮膚反応が見られたが、重篤な有害事象は報告されなかった。この探索的研究は、オマリズマブへのツボ貼付の追加が、良好な安全性プロファイルとともに、重症アレルギー性喘息における臨床的、炎症的、および免疫学的なさらなる利益をもたらす可能性を示唆している。しかし、これらの知見を確定させるには、追跡期間を延長した、より大規模な盲検化多施設共同研究による検証が必要である。

概要

気管支喘息は、変動する呼吸器症状と気流制限の変動を特徴とする慢性気道炎症性疾患である¹。アレルギー性喘息は依然として支配的な表現型であり、世界的に重症例の大部分を占めている²。吸入ステロイド薬および長時間作動型β₂刺激薬（ICS/LABA）療法によるガイドライン推奨の治療を受けているにもかかわらず、推定5～10%の患者が、持続的な症状、肺機能の低下、および再発性の増悪を伴う重症喘息へと進行する³。中国では疾患負担が増大し続けており、重症例の大部分をアレルギー性喘息が占めている⁴。

組換えヒト化抗免疫グロブリンE（IgE）モノクローナル抗体であるオマリズマブは、コントロール困難なアレルギー性喘息の治療に広く用いられており、急性増悪の頻度を効果的に減少させ、症状のコントロールを改善することが示されている⁵。しかし、リアルワールドデータによれば、アレルギー性喘息ではしばしば複数のバイオマーカーの上昇を伴い、単一のIgE経路を標的とした生物学的製剤だけでは包括的な疾患コントロールを達成するのに十分ではない可能性がある。適切な治療を行っているにもかかわらず、かなりの割合の患者において、依然として気道炎症が残存しているか、症状の改善が不完全である⁶。このような治療上のギャップは、IgE介在経路以外に作用する補助的な治療戦略を探索する必要性を浮き彫りにしている⁷。

中医学（TCM）の外用療法において、経穴への貼付剤（経穴貼付）は、数十年にわたり慢性呼吸器疾患の臨床治療に用いられてきました⁸。最近の三伏貼に関する臨床報告では、気管支喘息患者における症状の頻度の減少と疾患安定性の向上が示唆されています⁹。臨床および実験的研究により、経穴貼付療法はTリンパ球サブセットやその他の獲得免疫マーカーを含む免疫バランスに影響を及ぼし、それによって抗IgE療法を補完する可能性があることが示唆されています¹⁰。メカニズム研究では、生薬による経穴処方がTh2関連のサイトカインシグナルを減弱させるか¹¹、あるいは第2群自然リンパ球（ILC2）の活性化を抑制することが示されています¹²。新たな証拠により、経穴貼付は炎症反応および免疫反応を調節することで、慢性気道疾患に補助的な利益をもたらす可能性が示唆されており、喘息管理のための補完的戦略としての活用に関心が集まっています¹³。さらに、ネットワークメタ解析によって、喘息における鍼灸関連介入の症状改善効果が支持されています¹⁴。他の呼吸器疾患からの知見も、特定の条件下において経穴貼付療法が呼吸機能の改善に寄与する可能性を示しています¹⁵。しかし、生物学的製剤による治療に経穴貼付を併用した統合的な評価は、依然として不足しています¹⁶。したがって、本ランダム化試験では、重症アレルギー性喘息の成人患者において、オマリズマブに標準化された経穴貼付療法を追加することで、症状のコントロール、タイプ2炎症バイオマーカー、肺機能、および免疫パラメータにさらなる改善が得られるかどうかを検証しました。

プロトコル

倫理声明

本研究プロトコルは、成都中西医结合医院倫理委員会の承認を得た（承認番号：2024KT019）。本試験はヘルシンキ宣言に準拠して実施された。すべての参加者から書面によるインフォームドコンセントを得た。本研究で使用したすべての材料は、材料表に記載されている。

研究デザインおよび参加者

本研究は、2024年6月から2024年12月にかけて実施された、前向き、ランダム化、オープンラベル、パラレルグループの単施設試験である。重症アレルギー性喘息の適格患者を登録した。 診断および重症度は、国内および国際的な喘息ガイドライン^1,17に基づいた。選択基準および除外基準は以下の通りである：

組み入れ基準

適格参加者は、喘鳴、呼吸困難、胸の締め付け感、および咳嗽を含む典型的な症状を呈し、医師によって重症アレルギー性喘息と診断された18～65歳の成人とした。可変的な気流制限をスパイロメトリーで確認し、アレルギー感作を皮膚プリックテストの陽性または血清アレルゲン特異的IgE値の上昇によって証明した。すべての参加者は、少なくとも3か月間、安定した中～高用量の吸入ステロイド薬/長時間作動性β₂刺激薬（ICS/LABA）療法を受けており、すべての参加者の総血清IgE値がオマリズマブの承認された投与量範囲内であった。

除外基準

過去12か月以内に、抗IgE抗体、抗インターロイキン-5（IL-5）/IL-5受容体抗体、または抗インターロイキン-4受容体α（IL-4Rα）製剤を含む生物学的製剤による治療を受けた者、維持的な経口ステロイド治療が必要な者、または過去4週間以内に急性喘息増悪を経験した者は、参加から除外した。その他の除外基準として、喫煙歴、妊娠または授乳中であること、重度の肝疾患、腎疾患または心血管疾患、予定される経穴部位における皮膚疾患、または生薬成分に対する既知の過敏症が含まれた。

サンプルサイズ

サンプルサイズは、主要評価項目であるベースラインから16週目までの喘息コントロールテスト（ACT）スコアの変化に基づいて算出した。臨床的に意味のある群間差を2.5ポイント、標準偏差（SD）を3.0（先行パイロットデータ^6,7,14より導出）と想定し、両側αエラー0.05、検出力80%とした場合、1群あたり23名の参加者が必要となった。約15%と予想される脱落率を考慮し、1群あたり26名の参加者を登録することとし、総サンプルサイズを52名とした。

ランダム化および群分け

リクルート、介入の実施、または評価に関与していない独立したチームメンバー（YT）が、コンピュータを用いて単純無作為化シーケンス（1:1）を作成した。割り付けは、連番付きの不透明な密閉封筒（SNOSE）を用いて隠蔽した。適格性の確認と同意が得られた後、2人目のチームメンバー（YY）が次の封筒を開封し、参加者を割り付けた。ツボへの貼付剤の適用は視覚的および触覚的な性質を持つため、参加者および臨床医の盲検化は不可能であった。アウトカム評価者およびデータ解析者についても、盲検化は行われなかった。盲検化およびシャムコントロールの欠如は限界として認め、考察セクションで議論している。

背景および併用療法

16週間の介入期間中、すべての参加者は、吸入ブデソニド/フォルモテロール（320/9 μgを1日2回1回1吸入）による固定的な背景喘息治療を維持した。急性増悪に対しては、すべての参加者が救急薬として同じブデソニド/フォルモテロール製剤（320/9 μg）を必要に応じて使用することが許可され、1日最大8吸入までとし、使用の都度、詳細に記録した。併用薬としてモンテルカスト（10 mgを1日1回）の使用が認められており、その使用状況はベースラインから追跡期間全体を通じて安定していた。すべての参加者は、過去12ヶ月以内に生物学的製剤を使用した履歴がなく、研究登録前の過去4週間以内に経口コルチコステロイドを使用しておらず、また16週間の試験期間中にベースラインの喘息治療レジメンの変更はなかった。

オマリズマブの投与

すべての参加者にオマリズマブを皮下投与した。投与量（1回あたり 75–600 mg、必要に応じて 1–4 回の注射に分割）および投与間隔（2週または4週ごと）は、製品ラベルに従い、成人および青少年（12歳以上）用の承認済み投与量表を用いて、ベースラインの総血清IgEおよび体重から決定した。最大推奨投与量は2週ごとに 600 mgとした。ベースラインのIgEまたは体重が表の承認範囲外であった参加者は除外した。注射は、指定された正看護師により三角筋外側に投与した（左右の腕を交互に切り替えた）。参加者は、初回投与後少なくとも 2 h、それ以降の各投与後 30 min 観察した。投与を忘れた場合は、予定日から 3日以内であれば元の投与量で投与することが可能である。3日を超える遅延がある場合は、治験医師による検討および評価が必要となる。

ツボ貼付剤の調製

本ハーブ処方は、古典的な処方である白芥子膏（Bai-Jie-Zi-Gao）に基づいている。この処方は、以下の仕様の4つの生薬成分で構成されている。Xi Xinとして一般に知られるAsarum heterotropoides var. mandshuricumを、根および根茎の形態で10 g使用した。Gan Suiとして知られるEuphorbia kansuiを、根の材料として10 g含めた。Bai Jie Zi（白芥子）と呼ばれるSinapis alba L.を、炒った状態で種子材料として20 g使用した。Yan Hu Suoとして知られるCorydalis yanhusuo W.T. Wangを、塊茎材料として20 g組み込んだ。すべての生薬材料は、単一のGMP（適正製造基準）認定サプライヤーから入手し、中華人民共和国薬典（2020年版）に従って、資格を持つ中薬薬剤師によって認証された。また、参照用に証拠標本を保管した。

すべての生薬は、単一のGMP認定サプライヤーから入手し、中華人民共和国薬典（2020年版）に従って、資格を持つ中医学薬剤師によって鑑定された。また、証拠標本を保存した。各バッチは、湿度管理下で微粉末（< 100メッシュ、~150 µm）に粉砕した。生姜（Zingiber officinale Roscoe）の根茎を洗浄し、皮を剥いて圧搾し、得られた汁を滅菌ガーゼでろ過して4 h以内に使用した。粉末と生姜汁を、粉末 1 gに対して汁 1 mLの比率で混合し、適度な粘度を持つ均質なペーストを作成した。校正済みの厚さ計で確認した厚さ 2 mmとなるよう、1つのツボあたり約 1.5 gのペースト（1回のセッションにつき計≈10 g）を使い捨て粘着パッチ（60 × 70 mm）に均一に塗布した。パッチは4 °Cで遮光保存し、調製後 8 h以内に使用した。

ツボへの処置手順

ツボの選択は、WHOの西太平洋地域における標準鍼灸点部位¹⁸に基づいた。使用した経穴は、両側の肺俞 (BL13)、定喘 (EX-B1)、風門 (BL12)、中府 (LU1)、および正中線上の膻中 (CV17) と天突 (CV22) である。ツボの部位を示す概略図をFigure 1A–Bに示す。すべての処置は、5年以上の臨床経験を持つ認定中医学（TCM）医師によって行われた。被験者は背中を露出させて直立状態で座位となった。各ツボの皮膚を75%エタノールで清拭し、乾燥させた。パッチの貼付は、概日リズムおよびツボ療法の伝統的な時間帯に合わせて09:00から11:00の間に行った。セッションは、16週間にわたり週3回（月曜日/水曜日/金曜日）実施した。パッチは、被験者が局所的な温感または軽度の紅潮を報告するまで貼付し、これは通常1–2時間以内に起こった。パッチ除去の客観的な基準は、局所的な紅斑、被験者が報告した刺痛または灼熱感、あるいは経過時間2時間のいずれか先に発生した時点とした（Figure 1C）。

ツボ貼付剤の安全性モニタリング

初回セッションの前に、調製したペーストを前腕内側に30分間塗布して皮膚耐性試験を実施し、顕著な局所反応を示した参加者は除外した。禁忌事項として、妊娠、塗布部位の皮膚潰瘍または炎症、重度のアトピー性皮膚炎、および製剤成分への既知のアレルギーとした。貼付後30分以内に剥がれた場合はパッチの早期脱落とみなし、皮膚に損傷がない場合に限り一度だけ再貼付した。局所の皮膚反応は4段階で評価した。グレード1は、一過性の紅斑または瘙痒感があり、消失するものとした。 <2時間；グレード2、持続的な紅斑が持続 >2時間、水疱形成なし。グレード3、小さな水疱（<（5 mm）または中程度の灼熱感；グレード4：大きな水疱、潰瘍、または全身性の過敏反応。グレード1の反応は経過観察で管理し、グレード2は次回のセッションの中止および局所処置により管理した。グレード3～4の反応については、試験責任医師による評価、治療、およびプロトコルで規定された中止措置を行った。有害事象は、治療部位、予定された来院、電話フォローアップ、および参加者の日誌を通じて収集した。各事象について、重症度（軽度/中等度/重度）、持続期間、処置内容、および試験介入との関連性（関連なし、可能性が低い、可能性がある、おそらく関連がある、確実に関連している）を格付けし、独立した調査者が事前定義された基準を用いて評価した。

結果の評価

評価はベースライン（0週）、8週、および16週に実施した。喘息増悪 は、喘鳴、呼吸困難、咳嗽、または胸密感の急性悪化であり、患者の通常の日常的な変動を超え、喘息治療薬の増量が必要となった状態と定義した。レスキュー治療の差による混同を最小限にするため、すべての参加者は研究期間を通じて必要時にブデソニド/フォルモテロール（320/9 μg）をレスキュー薬として使用し、各増悪エピソードとそれに対応する吸入回数を詳細に記録した。レスキュー薬の使用量は、各来院前の8週間におけるブデソニド/フォルモテロール（320/9 μg）の必要時吸入の 総回数として算出した。

本研究では、治療有効性を評価するために2つの共一次評価項目を用いた。1つ目は、過去4週間の喘息コントロール状態を評価する、妥当性が確認された患者報告式評価尺度である喘息コントロールテスト（ACT）スコア¹⁹である。2つ目の共一次評価項目は、咳嗽、喀痰、喘鳴、呼吸困難という4つの主要な呼吸器症状を評価する中医学（TCM）症状スコアである。各症状は0から3の尺度でスコア化され、合計スコアは0から12の範囲となり、スコアが高いほど症状が重いことを示す。詳細なスコアリング基準は付録の表に記載されている。

副次評価項目は、喘息評価の複数の領域を網羅した。生活の質（QOL）は、妥当性が確認された15項目の評価尺度であるmini asthma quality of life questionnaire (mini-AQLQ)²⁰を用いて評価した。頓用でのブデソニド/フォルモテロール吸入回数として定義される、救援薬の使用頻度を体系的に記録した。2型炎症バイオマーカーには、末梢血好酸球数および呼気一酸化窒素濃度（FeNO）を含めた。肺機能は、1秒量（FEV1）、FEV1% 予測値（FEV1% predicted）、1秒率（FEV1/FVC）、および最高呼気流速（PEF）の複数のパラメータを通じて包括的に評価した。免疫学的状態は、フローサイトメトリーを用いて、CD4⁺ Tリンパ球の割合（CD4⁺%）、CD8⁺ Tリンパ球の割合（CD8⁺%）、およびCD4⁺/CD8⁺比を測定することで評価した。

研究期間を通じて安全性の結果がモニタリングされ、ツボへの適用部位における局所的な皮膚反応の評価、バイタルサインのモニタリング、および血液学、肝機能、腎機能パラメータを網羅する定期的な臨床検査が行われました。

技術的手順

すべての血液サンプル採取、FeNO測定、および肺機能評価は、一晩の絶食後、午前中に実施されました。静脈血は訓練を受けた採血専門員によって採取され、標準認定を受けた病院の臨床検査室にて2時間以内に処理されました。気道の乱れを避けるため、スピロメトリの前にFeNOの測定を行い、化学発光法分析装置を用いて呼気流量50 mL/sで測定しました。誤差10%以内の許容可能な2回の測定値の平均を採用しました。日次の校正および環境NOのチェック内容を記録しました。スピロメトリは、認定を受けた肺機能検査技師がATS/ERS標準に従って行い、日次の容量および流量の校正を実施しました。許容性と再現性の基準を適用し、技術的に許容された3回の操作のうち、最良の値を採用しました。

統計解析

データはITT（intention-to-treat）原則に従って解析し、欠損値は多重代入法を用いて処理した。連続変数は平均値±標準偏差（SD）で、カテゴリ変数は件数（パーセンテージ）で示した。ベースラインの連続変数は独立標本t検定を用いて比較し、カテゴリ変数は適宜、カイ二乗検定またはフィッシャーの直接確率検定を用いて比較した。反復測定された連続アウトカムは、群、時間、および群と時間の交互作用を固定効果とする線形混合効果モデルを用いて解析した。8週目および16週目における群間比較は独立標本t検定を用いて行い、平均差、95%信頼区間、およびCohen’s dを報告した。レスキュー薬の使用は負の二項回帰を用いて解析し、発生率比（IRR）および95% CIとして示した。すべての検定は両側検定とし、p < 0.05を統計的に有意であるとみなした。

結果

参加者のフローおよびフォローアップ

合計64人の患者をスクリーニングし、適格基準を満たした56人を1:1の割合でランダムに割り付け、各群に28人の参加者を配置した。フォローアップ期間中、治療群の参加者2名が、個人的な理由により8週後に介入を中止した。したがって、16週間のフォローアップを完了したのは54人の参加者であった（治療群26人、対照群28人）。ランダム化されたすべての参加者をITT解析に含めた。参加者のフローを図2に示す。研究期間中、プロトコルからの逸脱は報告されなかった。また、フォローアップ期間中に、全身性副腎皮質ステロイド治療への移行、救急外来での処置、または入院を必要とした参加者はなかった。

ベースライン特性

ベースラインの人口統計学的および臨床的特性は、概して2群間で同等であった。ベースラインにおけるACTスコア、TCM症候群スコ...

ディスカッション

このランダム化比較試験では、重症アレルギー性喘息の成人患者において、オマリズマブにツボ貼付剤を併用することでさらなる有益性が得られるかどうかを評価しました。主な結果として、併用療法はオマリズマブ単独療法よりも、喘息コントロール、中医学的症状の負荷、救急薬の使用量、好酸球性炎症指標、および末梢T細胞免疫プロファイルの改善においてより大きな効果を示しました。対照的に、従来のスパイロメトリーパラメータは両群ともに時間の経過とともに有意な改善を示しましたが、肺機能に関する群間差の大部分は統計的に有意ではありませんでした。これらの結果は、16週間の治療期間において、ツボ貼付療法が症状のコントロールと免疫炎症調節にさらなる有益性をもたらす可能性がある一方で、肺機能には明らかな有益性は認められなかったことを示唆しています。

本研究は、伝統的な中医学（TCM）の外治法と現代の生物学的製剤を統合し、全身性の2型炎症および免疫調節を制御することに関する対照的な臨床的根拠を提供することで、この分野を前進させるものである。オマリズマブはIgE介在性経路を効果的に標的にするが、ガイドラインに従った治療を行っ...

材料

この記事で使用された材料の一覧

名前	会社	カタログ番号	コメント
75% 医療用アルコール	Shandong Lierkang Medical Technology Co., Ltd.	1202050004	100 mL/瓶
ツボ貼付剤	Sichuan Sanhe Medical Materials	WZ102000982	使い捨て、60 mm x 70 mm
白芥子（Bai Jie Zi）	Sichuan Jingxin Traditional Chinese Medicine Decoction Pieces Co., Ltd.	CHUAN20160145	炒製、500 g/袋
BD Multitest 6-Color TBNK Kit	BD Biosciences	662967	BD Multitest 6-Color TBNK
血球分析用希釈液	Mindray	DWX-50101	全血球数（CBC）検査の検体希釈に使用
DuraClone IM T Cell Subsets Tube	Beckman Coulter	B53328	10色/10種類のモノクローナル抗体混合チューブ
FeNO分析装置	Sunvou Medical Electronics Co.,Ltd	Sunvou-CA2122	呼気一酸化窒素検査用
フローサイトメーター	BD Biosciences	FACSCelesta	フローサイトメトリー解析プラットフォーム
全自動血球分析装置	Mindray	BC7500CST	5分類血球分析装置
全自動生化学分析装置	Roche	Cobas 8000	肝機能および腎機能測定を含む総合的な生化学検査に適応
甘髄（Gan Sui）	Beijing Qijing Yinpian Co., Ltd.	PC81627	根、500 g/袋
生姜	Ito-Yokado Supermarket	N/A	生姜汁の調製用
血球分析用溶血剤	Mindray	M-68FD	赤血球の溶血および白血球の放出用
肝機能生化学精度管理試薬	Zhongsheng Beikong	生化学複合精度管理試料	肝機能検査用
オマリズマブ	Novartis	SJ20170042	抗IgEモノクローナル抗体
腎機能生化学精度管理試薬	Zhongsheng Beikong	生化学複合精度管理試料	腎機能検査用
スパイロメーター	Yeager	Master screen	肺機能検査用
SPSS Statistics	IBM	Version 25.0	統計解析ソフト
血球分析用染色液	Mindray	WNR-800A	白血球分画染色用
細辛（Xi Xin）	Sichuan Guoqiang Traditional Chinese Medicine Decoction Pieces Co., Ltd.	YJY002439729	根および根茎、500 g/袋
延胡索（Yan Hu Suo）	Sichuan Guoqiang Traditional Chinese Medicine Decoction Pieces Co., Ltd.	YJY002439815	塊根、500 g/袋