この二重盲検プラセボ対照試験では、骨粗鬆症および腎陽虚を伴う高齢者72名を対象に、衛神湯単独療法の12週間の効果を評価しました。評価項目には、中医学的証の反応、腰痛、骨密度、骨代謝マーカー、および安全性が含まれました。得られた知見は、より大規模で長期的な検証的臨床試験の実施を支持する予備的な根拠となるものです。
この記事について
サマリー
要約
本研究では、魏慎湯（Weishen Decoction）単独療法のプロトコルを記述し、その安全性および予備的な有効性を評価した。このランダム化二重盲検プラセボ対照試験では、適格な患者72名（60～80歳）を登録し、魏慎湯顆粒またはプラセボを12週間投与する群に1:1の割合で割り付けた。背景として、カルシウムやビタミンDを含む従来の骨粗鬆症治療薬の使用は許可されなかった。主要評価項目は、中医学（TCM）症候スコアの減少（腰痛視覚的アナログスケール（VAS）で30%以上の減少、腰椎および大腿骨頸部の骨密度（BMD）、および血清骨代謝マーカー（I型プロコラーゲンN末端プロペプチド（PINP）、I型コラーゲンC末端テロペプチド（β-CTX）、オステオカルシン（OC））に基づく総有効率とした。安全性は、臨床検査および有害事象のモニタリングによって評価した。72名すべての患者が試験を完了した。プロトコルで定義された主要評価項目では、プラセボ群と比較して魏慎湯群で総有効率が高かった（66.7% vs. 41.7%; P < 0.05）。探索的なBMDの検討では、大腿骨頸部のBMD変化において群間差が示唆されたが（P < 0.05）、腰椎BMDの変化に有意差は見られなかった。治療期間が12週間であったため、これらのBMDの結果は予備的なものであり、仮説を生成するためのものである。いずれの群においても重篤な有害事象は発生しなかった。本試験の結果は、この対象集団において12週間の魏慎湯単独療法が可能であり、安全であることを示している。TCM症状と疼痛の改善が認められ、大腿骨頸部BMDに示唆的な変化が見られたことから、さらなる長期的な検証試験が必要である。
概要
骨粗鬆症は、骨量の減少、骨微細構造の劣化、および骨脆弱性の増加を特徴とする全身性の骨格疾患である。骨粗鬆症性骨折は、高齢者の障害率と死亡率を大幅に上昇させる1,2,3。世界的な人口高齢化の加速に伴い、骨粗鬆症は深刻な公衆衛生上の問題となっている4。中国では、60歳以上の個人における骨粗鬆症の有病率は32%に達しており、臨床的および社会経済的な負担が大幅に増大している。
現代医学における老人性骨粗鬆症（SOP）の主な治療戦略には、カルシウムおよびビタミンDの補給、骨吸収抑制薬（ビスホスホネートやRANKL標的モノクローナル抗体など）の使用、および骨形成促進剤が含まれます5,6。これらの治療法は、骨密度（BMD）を効果的に上昇させ、骨折リスクを低減させることができますが、長期使用においては依然として多くの課題があります。例えば、ビスホスホネートは顎骨壊死や非定型大腿骨骨折を引き起こす可能性があり7、テリパラチドやデノスマブなどの薬剤は、高コストであることや、投与中止後の急速な骨量減少の可能性によって制限されています8。したがって、長期的な管理に向けて、より安全で経済的、かつ適切な代替療法や補完療法の探索は、臨床的に極めて重要な意味を持ちます。
伝統医学において、骨粗鬆症はしばしば〜の範囲内で分類されます。 "骨萎縮" (Gu Wei) または "骨萎縮" （古庫）。素問 · Wei Lun氏は次のように述べています。 "腎は骨と髄を司る……。腎気が高ぶると、腰椎を保持できず、骨は衰え、髄は減少して、骨の萎縮（骨萎）に至る。" 腎虚を中核的な病理機序として確立すること9腎は精を蓄え、骨を主宰し、髄を生成する。腎にある原陽の温煦および推動機能は、強健な骨格と均衡のとれた代謝の基盤となる。腎陽虚になると、精血が不足し、髄の栄養が不十分となるため、骨への栄養供給が不足して骨が弱まり、脆弱になる。臨床症状としては、腰背部の冷痛、酸楚および無力感、畏寒、四肢冷感などが頻見される。10したがって、腎陽を温め補うことは、腎陽虚による骨粗鬆症の予防および治療における中医学の重要な原則となっている。11.
Weishen Decoction（Weishen Pillとしても知られる）は、晋時代の劉完素による『素問病機疑義宝明集』に由来し、元々は"肝腎の損耗が脾に影響を及ぼし、食物の消化不良を招き、腰痛により起立が困難な状態11."の適応として用いられてきました。本処方では、杜 충（Du Zhong）と补骨脂（Bu Gu Zhi）を君薬として使用し、腎を温め、陽を強め、筋骨を強固にします。また、菟丝子（Tu Si Zi）、胡芦巴（Hu Lu Ba）、川牛膝（Chuan Niu Xi）を臣薬として、肝腎を補い、風湿を除去します。さらに、防風（Fang Feng）、萆薢（Bi Xie）、白蒺藜（Bai Ji Li）、肉桂（Rou Gui）を佐薬として、風湿を除去し、下焦を利し、肝を鎮めて陽を降ろし、経絡を温めて疎通させます。これらの生薬を合わせることで、伝統的に腎陽を温補して精を replenish し、骨を強化する相乗効果があるとされています。予備的な動物実験では、Weishen DecoctionがTGF-β/Smad2およびMAPKを含むシグナル伝達経路を調節することにより、骨代謝を改善し、骨形成を促進する可能性が示されています12。しかし、臨床現場において本処方は西洋医学と併用されることがほとんどです。腎陽虚型の老年性骨粗鬆症に対する単独療法としての有効性と安全性を裏付ける、高品質で厳格に設計された臨床研究のエビデンスは不足しています。
衛神湯単独療法の位置付けを明確にするため、本論文では主要な臨床的介入との比較を行う。従来の薬物療法には主にビスホスホネート製剤、デノスマブ、テリパラチドが含まれ、これらはカルシウムおよびビタミンDサプリメントの併用または非併用で用いられる。これらの治療法は骨折リスクを効果的に減少させ、信頼性の高い長期的な有効性をもたらすが、顕著な欠点もある。顎骨壊死や非定型大腿骨骨折などの深刻な副作用を引き起こす可能性があり、また費用が高額であることや、一部の高齢患者において忍容性が低いことが課題となっている。さらに、デノスマブの中止後は、一般的に急速な骨量減少が起こる。カルシウムおよびビタミンDの補充のみであれば安全性に優れ費用も抑えられるが、ビタミンD状態が十分な高齢者における骨折予防への効果は限定的である5,6。これはあくまで補助療法であり、疾患修飾治療ではない。
もう一つの一般的なアプローチは、漢方処方と従来の薬物療法を併用する併用療法であり、これにより臨床症状の緩和と西洋薬の投与量の削減に寄与します。しかしながら、このような追加療法的な設計では、背景となる治療法が交絡因子となるため、生薬の独立した治療効果を特定することが不可能です。さらに、関連する研究の多くは、厳格な盲検化、プラセボ対照、および中医学の証（しょう）の弁証のための標準化された基準を欠いています。そのため、魏申湯（Weishen Decoction）を含む補腎薬などの漢方処方を単独で使用した場合の真の有効性は、依然として不明なままです。したがって、標準化された漢方処方が効果的な単独療法として機能し、純粋な中医学的治療を希望する患者や、従来の西洋薬に禁忌がある患者にとっての代替手段となり得るかどうかを検証することが、臨床上の急務となっています。
本研究では、以下の理由から、カルシウムおよびビタミンDの補充を行わないプラセボ対照単剤療法デザインを採用しています。第一に、背景治療による交絡因子を排除することで、衛腎湯単独の有効性を偏りなく評価することが可能になるためです。第二に、本患者集団における衛腎湯の独立した効果を確認した質の高い臨床試験がまだ存在せず、プラセボ対照デザインが最も厳格なエビデンスを提供できるためです。第三に、12週間の介入期間であり、試験期間中を通じて綿密なモニタリングを行うため、本研究の適格性基準およびモニタリング手順の下では、カルシウムおよびビタミンDを投与しないことは倫理的に許容されると考えられたためです。このデザインは、「腎陽虚証の老年性骨粗鬆症患者において、衛腎湯による単剤療法は臨床症状、疼痛の程度、骨代謝、および骨密度を改善できるか」という重要な臨床的問いに答えることを目的としています。
本研究は、研究上の空白を埋めることを目的としている。我々の知る限り、本研究は、腎陽虚証を伴う老人性骨粗鬆症に対し、衛腎湯を単独で（従来の骨粗鬆症治療薬を併用せずに）投与した際の有効性と安全性を評価する初めての臨床試験である。本研究の結果は、本処方の精密な臨床応用に寄与する予備的な根拠を提供し、今後の検証的臨床試験の設計に資するものとなる。
プロトコル
本研究はヘルシンキ宣言の原則に従って実施されました。本研究は徐州中心医院の倫理委員会による承認を得ています（承認番号：XZXY-LK-20230320-037）。本試験は国家医学研究登録システムに登録されました（登録番号：MR-32-23-014328）。
試験デザイン
本研究は、腎陽虚型の老年性骨粗鬆症に対する衛神湯単独療法の臨床的有効性と安全性を評価することを目的とした、単一施設、ランダム化、二重盲検、プラセボ対照の前向き臨床試験である。
リクルートメントおよび登録
参加者は、2023年4月から2024年9月の間に、徐州中心病院整形科および中医学科の外来クリニックから募集されました。リサーチコーディネーターが電子カルテを毎日スクリーニングし、骨粗鬆症（M80–M81）の診断コードを持ち、腰痛、酸痛、および腰膝の脱力感の症状を呈する60～80歳の患者を抽出しました。その後、適格性の可能性がある患者に対し、標準化されたスクリプトを用いて電話で連絡し、研究目的、12週間の二重盲検プラセボ対照設計であること、背景となるカルシウムまたはビタミンD補充が行われていないこと、および必要に応じて救済治療が利用可能であることを説明しました。関心を持ち続けた患者に対して、スクリーニング訪問の日程が組まれました。スクリーニング時には、研究固有の手順を開始する前に、すべての参加者から書面によるインフォームド・コンセントを得ました。また、連絡したすべての患者、除外理由、および参加を辞退した者を記録するためにスクリーニングログが作成されました。同意後、自動生化学分析装置を用いて、血清25-hydroxyvitamin D₃（組み入れには濃度≥20 ng/mLが必要）、カルシウム、リン、および骨代謝マーカー（PINP、β-CTX、OC）を測定するため、空腹時採血を行いました。二重エネルギーX線吸収法（DXA）装置を用いて、腰椎（L1–L4）および左大腿骨頸部の骨密度を測定しました。中医学的な証の判定は、標準化された症例報告書（CRF）を用い、2名の中医師が独立して行い、不一致がある場合は3人目の上級中医師との協議によって解決しました。すべての組み入れ基準および除外基準は、事前に印刷されたチェックリストに照らして確認されました。適格と判断された参加者は、ランダム化前の7日以内にベースライン評価を受けるようスケジュールされました。
サンプルサイズの算出
サンプルサイズは、主要評価項目である総有効率（二値評価項目）に基づいて算出されました。原発性骨粗鬆症に対する中医学（TCM）介入に関する既報の2つのメタ解析13,14によると、補腎 herbal formula（腎を補う生薬処方）の報告された総有効率（TCM症候群スコアの減少に基づく）は、治療群で約60%から75%、プラセボ群または対照群で35%から50%の範囲でした。これらの推定値に基づき、微神湯（Weishen Decoction）群の有効率を6%、プラセボ群の有効率を40%と想定しました。両側 α = 0.05 および β = 0.20（検出力 = 80%）を用い、専用のサンプルサイズ計算ソフトを使用して、2つの独立した比率を比較するためのサンプルサイズ推定を行いました。入力したパラメータは、p1 = 0.6, p2 = 0.40, α = 0.05, power = 0.80, 割付比 N2/N1 = 1 です。計算の結果、1群あたり3人の患者が必要であることが示されました。約10%の脱落率を考慮し、最終的な総サンプルサイズを72人と決定し、各群36人ずつとしました。ソフトウェアの出力結果および解析設定はPDFとして保存され、治験管理ファイル（trial master file）に保管されました。
ランダム化と盲検化
層化ブロックランダム化法を用いた。層化因子は、年齢層（60～70歳 vs 71～80歳）および性別（男性 vs 女性）とした。固定ブロックサイズは4とした。参加者のリクルート、治療、または有効性評価に関与しない独立した統計学者が、ランダム化ソフトウェアを用いて割り付けシーケンスを生成した。手順は以下の通りである：(1) 72行の新しい空白データセットを作成した。(2) 層化変数（年齢層および性別）と連続した参加者ID（1～72）を入力した。(3) 各層において、0から1までの一様乱数を生成した。(4) 参加者を層別および乱数順にソートした。(5) サイズ4の各ブロック内で、最初の2名を魏参湯群（コードA）に、次の2名をプラセボ群（コードB）に割り付けた。(6) 最終的な割り付け表を印刷した。ランダムシーケンスを印刷し、通し番号が振られた不透明な封筒に封印した。これらの封筒は、病院の中央薬局にある施錠されたキャビネットに保管され、他のいかなる試験手順にも関与していない調剤薬剤師のみがアクセス可能とした。登録およびベースライン評価の後、リサーチコーディネーターが次に利用可能な参加者ID（昇順）を割り当て、薬局から対応する封筒を回収した。参加者がすべてのベースライン評価を完了し、適格性が確認された後にのみ、薬剤師が封筒を開封した。その後、薬剤師は割り付けコードに従って治験薬を調製し、割り付け内容を安全な割り付けログ（別の施錠されたファイルに保管）に記録した。治験薬（魏参湯顆粒および対応するプラセボ）は、外観、臭気、包装、および重量（各包 約12.05 g）において同一とした。薬局は、ランダム化封筒に従って各参加者のための4週間分の治験薬を調製した。各参加者について、ラベル付き容器セット（4週間間隔で1つ）に割り付けられた薬剤包を充填した。各容器のラベルには、参加者ID、容器番号（例：1～4週、5～8週、9～12週についてはW1、W2、W3）、および「1日2回、食後に1包服用すること」という指示を記載した。別途、調剤ログに、参加者ID、容器番号、調剤した薬剤包の数（1容器あたり28包）、調剤日、および調剤薬剤師のイニシャルを記録した。このログには、薬剤師と、数量を確認した第2の独立した薬局技術者の両名が署名し、日付を記入した。参加者、臨床試験責任者（登録、治療、およびフォローアップを担当）、有効性評価者、およびデータ統計学者はすべて群割り付けについて盲検化されており、データベースのロックおよび事前規定された解析の完了まで秘匿された。試験期間中、予定外の盲検解除イベントは発生しなかった。
診断基準
骨粗鬆症の西洋医学的診断は、「原発性骨粗鬆症の診断と治療に関するガイドライン（202年）」に基づいた。15二重エネルギーX線吸収法 腰椎（L1–L4）または大腿骨頸部の骨密度を測定し、Tスコア≦−2.5を診断の確定基準とした。16腎陽虚証の中医学的診断基準は、「原発性骨粗鬆症の中医学的予防および治療に関するエキスパートコンセンサス（2020年）」に従った。16主な症状は、背中と腰の冷感および疼痛、ならびに腰膝酸軟であった。副次的な症状には、悪寒および温熱への好意（寒冷により悪化）、ならびに頻尿または夜尿が含まれていた。舌診および脈診の結果は、舌体淡紅・腫大で舌苔白滑であり、脈は沈細または緩脈であった。診断には、すべての主症状に加えて少なくとも1つの副次的な症状があり、かつ舌診および脈診の所見を伴うことが必要とされた。各症状を定量化し、中医学（TCM）症候群の合計スコアを算出した。これは、「原発性骨粗鬆症の中医学的予防および治療に関する専門家コンセンサス（2020年）」に基づいている。17主要症状（背部および腰部の冷感、腰膝酸軟）を0、2、4、6の4段階（0 = なし、2 = 軽度、4 = 中等度、6 = 重度）でスコア化し、背部および腰部の冷感の重症度はVASスコア（軽度：1–3、中等度：4–6、重度：7–10）に基づいて定義した。二次症状（腰椎可動域制限、畏寒および温熱好嗜、多尿または夜尿）は0–1–2–3のスケール（0 = なし、1 = 軽度、2 = 中等度、3 = 重度）でスコア化した。評価者間の整合性を確保するため（級内相関係数 ≥0.85）、すべての評価者はこれらの基準についてトレーニングを受け、研究開始前に10人の患者を対象にパイロットテストを実施した。
組み入れ、除外、および脱落基準
組み入れ基準は以下の通りとした：年齢60～80歳であること。前述の西洋医学的な診断基準および中医学の腎陽虚証の基準を満たしていること。登録前3か月以内に骨代謝に影響を与える薬剤（ビスホスホネート製剤、テリパラチド、デノスマブなど）を使用していないこと。バイタルサインが安定しており、意識が清明で、尺度評価およびフォローアップへの協力が可能であること。および、署名済みのインフォームドコンセントによる自発的な参加であること。除外基準は以下の通りとした：二次性骨粗鬆症（副甲状腺機能亢進症、クッシング症候群、長期的なグルココルチコイド使用など）。心疾患、肝疾患、腎疾患、血液疾患などの重篤な原疾患の合併、または悪性腫瘍があること。治験薬の成分に対する過敏症の既往または既知のアレルギーがあること。腰椎圧迫骨折、重度の脊柱変形を合併しているか、またはBMD（骨密度）測定の精度に影響を及ぼす関節置換術の既往があること。インフォームドコンセントの取得や試験手順の完了を妨げる認知機能または精神疾患があること。および、他の臨床試験に同時に参加していること。中止および脱落基準は以下の通りとした：治験責任医師が継続不可能と判断した重篤な有害事象の発生。参加者のコンプライアンス不良（服薬遵守率 <80%以上の脱落、または追跡不能）、同意の撤回、および研究期間中に標準治療および緊急介入を必要とする臨床的事象が発生した場合。
処置方法
本研究では、従来の薬物療法（背景治療：カルシウムおよびビタミンD）は含まれていなかった。独立した有効性を評価するため、参加者は魏省湯または対応するプラセボのいずれかを投与された。魏省湯群には、経口の魏省湯顆粒（中国の製薬会社により調製；バッチ番号：20240217）が投与された。この顆粒は、標準化された水抽出およびスプレードライ工程を用いて製造された。1日あたりの生薬相当量（計1 g）から、スプレードライ後に約20.5 gのエキスが得られた。デキストリン（15% w/w）を添加した後、1日の顆粒総重量は約24.1 gとなり、これを2つの分包に等分した（1包あたり約12.05 gの顆粒を含み、これは生薬5.5 gおよび乾燥エキス10.25 gに相当する）。参加者は1包を150–20 mLの温水に溶かし、朝食後と夕食後に服用した。対照群には、外観、色、臭い、味が同一である対応するプラセボ顆粒（バッチ番号：2024021；デキストリン、キャラメル、食用色素から構成され、薬理活性を持たない）を、同一の包装および同様の投与スケジュールで経口投与した。両群の治療期間は12週間であった。12週間の治療期間中、患者は4週、8週、および12週目にモニタリングされた。新たな脆弱性骨折の発症、可動性を制限するほどの背痛の著しい悪化、または機能状態の臨床的に有意な低下が見られた参加者は、試験から脱落させ、標準的な骨粗鬆症管理へと誘導することとしていた。このような脱落者は発生しなかった。
アドヒアランスのモニタリング
服薬遵守率は、サシェ（小袋）のカウント数と患者日記を組み合わせた方法で評価しました。通常、1日2回投与の4週間分として56サシェが提供されます。参加者は、各フォローアップ訪問時（4週目、8週目、12週目）に、使用済みおよび未使用を含むすべてのサシェを返却するよう指示されました。各訪問時に、研究スタッフが返却されたサシェの数を数え、標準化された遵守ログに記録しました。
各期間の遵守率は、次のように算出した：
ここで、「実際に服用したサシェ数」は（前回の訪問時に処方されたサシェ数）−（今回の訪問時に返却されたサシェ数）から算出されました。
各参加者にはまた、各サシェの服用日時を記録するための紙の日誌が配布された。日誌は、各フォローアップ訪問時にスタディコーディネーターによって確認および署名が行われた。日誌の記載内容とサシェの残数との不一致については、参加者へのインタビューを通じて照合し、解決しなかった場合はより保守的な推定値を用いた。12週間の全期間を通じて80%以上の服用率を許容範囲とした。服用率が <4週目または8週目に80%の者が追加のカウンセリングを受け、アドヒアランスが依然として <次回の来診時に80%未満であった場合、非遵守と見なされ、per-protocol解析から除外された（ただし、安全性に関する追跡調査は継続し、ITT解析には含めた）。投与を忘れた場合、参加者は次回の投与量を2倍にせず、通常のスケジュールを再開するように指示された。
観察指標および評価方法
主要評価項目は、TCM症候群スコアの減少として定義される総有効率とした。TCM症候群スコアは、治療前および治療12週間後に評価した。Nimodipine法（[(ベースラインスコア − 治療後スコア) / ベースラインスコア] × 10%）を用い、症候群スコア減少率が70%以上のものを「著効」、30% ≤ 減少率 <70%のものを「有効」、減少率 <30%のものを「無効」と定義した。総有効率は、（著効または有効と分類された参加者数） / 全症例数 × 10%として算出した。主要な副次評価項目は、TCM症候群総スコアの変化（連続変数）および視覚的アナログ尺度（VAS、0–10スケール）で測定した腰痛強度の変化とした17。探索的な副次評価項目には、腰椎および大腿骨頸部の骨密度（BMD）の変化、血清骨代謝マーカー（PINP, β‑CTX, OC, Ca, P, 25(OH)D₃, 骨特異的アルカリホスファターゼ（BALP））の変化、および安全性指標を含めた。BMDは、グループ割り付けを盲検化した同一の認定技術者が、DXA装置を用いて、ベースライン（ランダム化前7日以内）および治療後フォローアップ訪問時（治療完了後12週間以内）に測定した4,19。骨代謝マーカーを測定するため、治療前および12週間後に自動電気化学発光免疫分析装置を用いて空腹時静脈血を採取した。安全性は、継続的な有害事象（AE）のモニタリング、ベースラインおよび12週目に行われる予定の臨床検査（全血球数、尿分析、肝機能および腎機能検査、心電図（ECG））、および各訪問時（4、8、12週目）の身体診察を通じて評価した。すべてのAEは、自発的な報告および各訪問時の能動的な問診によって収集した。重症度は、以下の基準を用いてグレーディングした。
有害事象共通用語基準 (CTCAE)。
臨床的安全上の指示および中止基準
臨床薬理学者、老年医学専門医、および生物統計学者で構成される独立したデータ安全性監視委員会（DSMB）が6週間ごとに招集され、すべての安全性データをレビューした。以下の安全性ルールが事前に定義されていた。重大な有害事象（SAE）——死亡、生命を脅かす事象、初回または長期の入院、持続的または実質的な障害、または先天異常、あるいは既存の入院の延長、持続的または重大な障害、または先天異常と定義される——が発生した場合は、24時間以内に倫理委員会に、48時間以内にDSMBに報告することとした。影響を受けた参加者の盲検解除は、治療割り付けの知見が患者管理に不可欠であると判断された場合にのみ、責任研究者が行うことができた。盲検解除の手順は、封印された封筒の中で割り付けコードを管理していた中央薬局によって運用された。SAEが治験薬に「可能性あり」、「おそらく」、「関連あり」と判断された場合、DSMBは該当する参加者の投与中止を推奨し、同様のSAEが複数回発生した場合は試験全体の停止を推奨することとした。非重大なAEについては、研究者の裁量で治療を継続することができた。AEによって持続的な不快感が生じた場合、または中等度から重度（グレード2以上）となり7日以内に消失しなかった場合、研究者は参加者を試験から除外することができた。以下の条件に該当した場合、試験を早期終了とする：(i) 2件以上のSAEが治験薬に関連していた場合、(ii) 以前に認識されていなかった重大な毒性が現れた場合、または (iii) 無効性または有害性のためDSMBが停止を推奨した場合。
データ処理および統計的手法
すべての症例報告書（CRF）は、訓練を受けたスタディコーディネーターによって記入され、2名の独立したデータ入力担当者が電子データベースに2回独立して入力した。2回の入力内容はソフトウェア内蔵のバリデーションモジュールを用いて比較され、不一致がある場合は元の根拠資料を参照して解決した。データクエリログが維持された。最後の参加者が第12週の訪問を完了し、すべてのクエリが解決した後、責任医師とデータマネージャーがデータベースをロックした。ロックされたデータベースは、解析のために統計解析ソフトウェアにエクスポートされた。すべてのデータ変換、変数ラベル付け、および解析コマンド（主要アウトカムに対するχ2検定、変化量に対する独立t検定、およびANCOVA感度分析を含む）を含む構文ファイルは、治験マスターファイルと共に保存・アーカイブされた。統計解析は、Full Analysis SetおよびPer-Protocol Setの両方で実施したが、脱落した患者がおらず、重大なプロトコール逸脱も発生しなかったため、2つのセットは同一であった。主要アウトカム（総有効率）にはχ2検定を用いた。連続的な二次アウトカムについては、変化量（治療後マイナスベースライン）を、独立サンプルt検定（正規分布した変化の場合）またはMann-Whitney U検定（非正規分布した変化の場合）を用いて群間で比較した。感度分析として、ベースライン値を調整するための共分散分析（ANCOVA）を実施し、一貫した結果を得た。すべての統計検定は両側検定とし、P < 0.05を統計的に有意とみなした。中間解析は計画されておらず、実施もしなかった。
結果
参加者のフロー、盲検化の検証、およびフォローアップの完遂率
ランダム化および割り付け
72名の患者がランダム化されました（Weishen Decoction群に36名、プラセボ群に36名）。全72名が割り当てられた介入を受け、プロトコルからの逸脱はありませんでした。
盲検化の整合性
盲検化の評価は（James Blinding Indexなどを用いて）正式には行われませんでした。しかし、予期せぬ盲検解除の事例は報告されていません。プラセボと有効成分を含む顆粒は、外観、味、および包装が同一であり、割り付けを示唆するような群特有の有害事象は観察されませんでした（軽度の有害事象は、8.3% 対 5.6% と群間で同様でした）。予期せぬ盲検解除の事例は報告されていません。
フォローアップおよび脱落：
全72名の患者（100%）が、12週間の治療、すべてのフォローアップ訪問（4週、8週、12週）、および治療後のBMD評価を完了した。脱落、フォローアップ不能、または中止基準に該当した患者はいなかった。治療後のBMD評価は、最終投与後、平均（SD）で6.5（3.2）日（Weishen Decoction）および6.8（3.5）日（プラセボ）に実施された。
CONSORTフローダイアグラムを図1にまとめる。
ベースラインデータの解析
フル解析セット（FAS）とプロトコル遵守セット（PPS）は同一であり、すべての解析結果はこの72名の患者からなる単一のセットについて報告されています。性別分布、年齢、体重、およびその他の一般特性において、2群間に統計的に有意な差は認められず（P > 0.05）、同等であることが示されました（表1）。
接着
服薬遵守率は、サシェの計数および患者日記を用いて4週目、8週目、12週目に評価した。Weishen Decoction群における平均遵守率は、4週目で97.1% ± 2.3%、8週目で96.4% ± 2.9%、12週目で95.8% ± 2.9%であった。プラセボ群における平均遵守率は、4週目で96.8% ± 2.5%、8週目で96.1% ± 2.7%、12週目で95.5% ± 3.0%であった。いずれの時点においても、群間に有意な差は認められなかった（すべてP > 0.05）。72名すべての患者が12週間の治療期間を通じて80%以上の遵守率を維持し、不遵守による脱落者は認められなかった。
TCM症候群スコアと有効性
ベースラインのTCM症候群スコアは、2群間で同等であった（すべて P > 0.05)。12週間の治療後、腎陽虚の主要症状（腰背部の冷感痛、酸痛および無力感、寒凝）の改善スコアは、プラセボ群と比較して魏申湯群で有意に大きかった（すべて P < 0.05; 表 2）。活動量の低下および頻尿の症状については、変化量に群間で有意な差は認められなかった（P > 0.05）。全般的TCM症候群スコアの減少量（変化量）は、プラセボ群よりもWeishen Decoction群で有意に大きかった（平均変化量：-4.8 ± 1.5 対 −1.6 ± 1.8; 群間差：−2.9（Weishen Decoction － プラセボ）、95% CI：−4.1 ～ −1.7; P < 0.001) (表 2).
TCM症候群スコアの減少に基づく総有効率は、対照群と比較して魏 shepherds 湯（Weishen Decoction）群で有意に高かった（66.7% vs. 41.7%; 率差 25.0%, 95% CI: 3.9%–46.1%; P = 0.027）(表 3)。
疼痛スコア：腰痛 (VAS)
ベースラインから12週目までのVAS疼痛スコアの変化量は、プラセボ群よりも衛神湯群において有意に大きかった（平均変化量：−1.3 ± 1.1 対 −0.5 ± 1.0; 群間差：−0.8, 95% CI: −1.5 ～ −0.1; P = 0.024) (表4）。探索的な群内解析の結果、Weishen Decoction群において有意な減少が認められた（P = 0.001) であったが、プラセボ群では認められなかった（P = 0.176).
骨密度 (BMD) の変化
大腿骨頚部Tスコアのベースラインから12週目までの変化量は、プラセボ群と比較して衛神湯群で有意に大きかった（平均変化量：+0.3 ± 0.4 対 +0.1 ± 0.5; 群間差: +0.2, 95%信頼区間: +0.03 ～ +0.57; P = 0.032）。同様に、大腿骨頸部BMDの変化は、Weishen Decoction群で有意に大きかった（平均変化量：+0.1 ± 0.03 対 0.0 ± 0.04; 群間差: +0.1, 95%信頼区間: +0.04 ～ +0.16; P = 0.001）。腰椎のBMDおよびTスコアについては、変化量において群間に有意な差は認められなかった（すべて P > 0.05) (表5）。群内比較（記述的）では、Weishen Decoction群においてのみ、大腿骨頸部のパラメータに有意な改善が認められた。
治療後のBMD評価のタイミング
プロトコルに従い、治療後のBMD評価は12週間の治療完了後28日以内に行うこととした。最終投与からBMD測定までの実際の平均（SD）時間は、Weishen Decoction群で6.5 (3.2) 日（範囲：2～14日）、プラセボ群で6.8 (3.5) 日（範囲：2～15日）であった。28日間の全期間を必要とした患者はいなかった。群間差は有意ではなかった（P = 0.71）。したがって、すべての治療後BMD測定値は、狭く均衡した時間枠内で得られた。
骨代謝マーカー
血清β-CTX、PINP、およびOCの変化量は、プラセボ群と比較して維申湯群で有意に大きかった（β-CTX：平均変化量 −127.7 ± 50.2 vs. −47.9 ± 68.1, P = 0.002; PINP: −12.1 ± 9.5 vs. −6.3 ± 10.2, P = 0.004; OC: −3.0 ± 3.5 vs. −1.5 ± 3.8, P = 0.013）。Ca、P、25(OH)D₃、またはBALPの変化については、群間に有意な差は認められなかった（すべて P > 0.05）（表 6）。
安全性評価項目
有害事象は、予定された各訪問時（4週、8週、12週）および継続的な自発的報告によって評価された。12週間の治療期間中、いずれの群においても重篤な有害事象は報告されなかった。軽度の有害事象は、Weishen Decoction群の3例（8.3%：軽度の胃腸不快感 n = 2、軽度のめまい n = 1）および対照群の2例（5.6%：軽度の胃腸不快感 n = 1、軽度の口内乾燥 n = 1）に認められた。すべての有害事象は医学的介入なしに消失し、有害事象による治療中止者は認められなかった。安全性に関する検査指標（AST、ALT、血清クレアチニン、BUN）において、ベースラインから12週まで、いずれの群でも臨床的に有意な変化は見られなかった。変化量の群間比較では、統計的に有意な差は認められなかった（すべて P > 0.05；表7）。試験期間中、中止基準に該当する例はなかった。すべての安全性に関する決定およびその根拠は、DSMBの会議議事録に記録された。
データの可用性：
本論文で報告された結果の根拠となる、匿名化された個々の参加者データ（ベースライン特性、主要および副次評価項目、有害事象記録を含む）ならびに研究プロトコル、統計解析計画書、注釈付きCRFテンプレートは、パブリックリポジトリに保存されています。すべての生データは、DOI:10.5281/zenodo. 20527390（または最終保存時に提供された永続的識別子）にてZenodoで公開されています。リポジトリには、CSV形式の完全なデータセット、データディクショナリ、および解析構文ファイルが含まれています。データへのアクセスにログインや特別な許可は必要ありません。
図1: 参加者のフローチャート。 腎陽虚型の老年性骨粗鬆症を患う高齢患者計72名が登録され、偽申湯顆粒（n = 36）または一致するプラセボ（n = 36）を12週間投与される群に1:1の割合でランダムに割り付けられた。全72名（100%）の患者が12週間の治療期間およびすべての予定されていたフォローアップ訪問（4、8、12週目、および治療後の骨密度評価）を完了した。研究からの脱落者、追跡不能者、または解析除外者はなかった。したがって、全解析セット（FAS）とプロトコル準拠セット（PPS）は同一であり、ランダム化された全72名の参加者で構成された。ベースライン特性は2群間で良好にバランスしており、性別、年齢、体重、その他の一般的特性に統計的に有意な差は認められなかった（すべて P > 0.05）。本研究で報告されているすべての解析は、これら72名の患者からなる全コホートに基づいている。ここをクリックして、この図の拡大版を表示してください。
| 特性 | 威申湯投与群（n = 36） | 対照群（n = 36） | P 値 |
| 性別（オス/メス） | 15 / 21 | 13 / 23 | 0.516 |
| 年齢（歳） | 68.2 ± 7.5 | 67.5 ± 7.8 | 0.699 |
| 体重 (kg) | 62.8 ± 8.9 | 61.9 ± 9.1 | 0.672 |
| 腰椎骨密度 (g/cm²²) | 0.8 ± 0.2 | 0.8 ± 0.2 | 0.876 |
| 腰椎Tスコア | −2.4 ± 1.4 | −2.4 ± 1.5 | 0.923 |
| 大腿骨頸部骨密度 (g/cm²²) | 0.6 ± 0.2 | 0.6 ± 0.2 | 0.912 |
| 大腿骨頸部Tスコア | −2.7 ± 1.0 | −2.7 ± 1.2 | 0.885 |
| VAS疼痛スコア | 4.1 ± 1.6 | 4.0 ± 1.6 | 0.854 |
| β-CTX (ng/mL) | 620.5 ± 25.3 | 658.2 ± 278.1 | 0.432 |
| PINP (ng/mL) | 48.9 ± 16.5 | 49.8 ± 18.9 | 0.827 |
| OC (ng/mL) | 16.9 ± 4.8 | 17.1 ± 5.8 | 0.875 |
| 25(OH)D₃ (ng/mL) | 17.8 ± 8.5 | 18.9 ± 8.8 | 0.593 |
| カルシウム (mmol/L) | 2.3 ± 0.1 | 2.3 ± 0.1 | 0.762 |
| リン (mmol/L) | 1.1 ± 0.2 | 1.1 ± 0.2 | 0.935 |
表 1：ベースライン特性 データは以下のように提示されています。 平均値 ± 適宜、標準偏差または数（%）で表記する。 P 値は、連続変数に対する独立t検定または χ2 性別判定試験。 β‑CTX: I型コラーゲンC末端テロペプチド； PINP: I型プロコラーゲンN末端プロペプチド； OC: オステオカルシン； 25(OH)D₃25-ヒドロキシビタミンD₃BMD：骨密度、VAS：視覚的アナログ尺度。
| 項目 | グループ | ベースライン | 第12週 | 群内P値 | 変化量（第12週 － ベースライン） | 変化量の群間差 (95% CI) | P値 |
| 腰部冷感痛 | Weishen | 3.3 ± 1.4 | 2.2 ± 1.5 | 0.008 | −1.1 ± 0.9 | −0.7 (−1.3 ～ −0.1) | 0.038 |
| 対照 | 3.2 ± 1.5 | 2.9 ± 1.6 | 0.089 | −0.3 ± 0.8 | |||
| 痛み／脱力感 | Weishen | 3.4 ± 1.6 | 1.9 ± 1.5 | 0.002 | −1.5 ± 0.9 | −0.8 (-1.4 ～ -0.2) | 0.038 |
| 対照 | 3.4 ± 1.5 | 2.7 ± 1.7 | 0.074 | −0.7 ± 1.0 | |||
| 可動性の制限 | Weishen | 2.6 ± 1.9 | 2.1 ± 1.4 | 0.152 | −0.5 ± 1.2 | −0.2 (−0.9 ～ 0.5) | 0.574 |
| 対照 | 2.3 ± 1.7 | 2.3 ± 1.6 | 0.856 | 0.0 ± 1.1 | |||
| 寒冷恐怖 | Weishen | 2.5 ± 1.9 | 1.7 ± 1.5 | 0.031 | −0.8 ± 1.1 | −0.6 (−1.3 ～ 0.1) | 0.077 |
| 対照 | 2.4 ± 1.9 | 2.4 ± 1.8 | 0.924 | 0.0 ± 1.0 | |||
| 頻尿 | Weishen | 2.4 ± 1.7 | 1.9 ± 1.5 | 0.063 | −0.5 ± 1.1 | −0.3 (-1.0～0.4) | 0.383 |
| 対照 | 2.6 ± 1.6 | 2.2 ± 1.4 | 0.121 | −0.4 ± 1.0 | |||
| 合計スコア | ウェイシェン | 14.2 ± 3.4 | 9.4 ± 3.3 | <0.001 | −4.8 ± 1.5 | −2.9 (−4.1 ～ −1.7) | <0.001 |
| 対照 | 13.9 ± 3.8 | 12.3 ± 4.2 | 0.068 | −1.6 ± 1.8 |
表2：伝統的な中医学の証スコアの比較。ベースラインからの変化の群間比較（ベースラインからの変化における群間差は、独立標本t検定を用いて評価した）。データは平均値 ± SDで示す。P < 0.05は統計的に有意な結果であることを示す。
| 指示薬 | 魏慎湯群（n = 36） | 対照群 (n = 36) | 統計値 |
| サンプルサイズ | 36 | 36 | -- |
| 著効，n (%) | 5 (13.9%) | 4 (11.1%) | -- |
| 有効、n (%) | 19 (52.8%) | 11 (30.6%) | -- |
| 効果なし、n (%) | 12 (33.3%) | 21 (58.3%) | -- |
| 総有効率、n (%) | 24 (66.7%) | 15 (41.7%) | 率差：25.0%（95% CI: 3.9%–46.1%） |
| χ² 値 | -- | -- | 4 |
| P 値 | -- | -- | 0.046 |
表3：総有効率 [n (%)] の比較。有効性解析は、二分法による総有効率（有効＝著効 ＋ 有効；無効＝無効）に基づいて行われた。群間の総有効率を比較するため、連続性補正を用いたχ2検定（χ2 = 4.0, df = 1）を使用した。率の差（微申湯群マイナスプラセボ群）およびその95%信頼区間 (CI) は、正規近似法を用いて算出した。P < 0.05 を統計的に有意な結果とした。
| 群 | サンプルサイズ | ベースライン | 第12週 | 変化量（第12週 － ベースライン） | 群内P値 |
| 魏慎湯 | 36 | 4.1 ± 1.6 | 2.8 ± 1.6 | −1.3 ± 1.1 | 0.001 |
| 対照 | 36 | 4.0 ± 1.6 | 3.5 ± 1.5 | −0.5 ± 1.0 | 0.176 |
| 変化量における群間差（95%信頼区間） | −0.8 (−1.5 ～ −0.1) | ||||
| 群間P値 | 0.024 |
表4：VAS疼痛スコアの比較。ベースラインからの変化の群間比較（ベースラインからの変化における群間差は、独立試料t検定を用いて評価した）。データは平均値 ± SDで示す。P < 0.05は統計的に有意な結果であることを示す。
| 部位 | グループ | ベースライン | 処置後 | 変化量（事後－ベースライン） | 変化量の群間差 (95% CI) | 群内 P 値 | 群間 P 値 |
| 腰椎 | |||||||
| Tスコア | ウェイシェン | −2.4 ± 1.4 | −2.3 ± 1.4 | +0.1 ± 0.5 | =+0.1 (−0.3 ～ +0.5) | 0.846 | 0.784 |
| 対照 | −2.4 ± 1.5 | −2.4 ± 1.6 | 0.0 ± 0.5 | 0.784 | |||
| BMD (g/cm³ )²) | Weishen | 0.8 ± 0.2 | 0.8 ± 0.1 | 0.0 ± 0.1 | =0.0 (−0.1 ～ +0.1) | 0.423 | 0.657 |
| 対照 | 0.8 ± 0.2 | 0.9 ± 0.1 | +0.1 ± 0.1 | 0.657 | |||
| 大腿骨頸部 | |||||||
| Tスコア | Weishen | −2.7 ± 1.0 | −2.4 ± 1.1 | +0.3 ± 0.4 | =+0.3 (+0.03 ～ +0.57) | 0.012 | 0.032 |
| 対照 | −2.7 ± 1.2 | −2.6 ± 1.3 | +0.1 ± 0.5 | 0.847 | |||
| BMD (g/cm³）²) | 魏慎 | 0.6 ± 0.2 | 0.7 ± 0.1 | +0.1 ± 0.03 | +0.1 (+0.04 ～ +0.16) | 0.006 | 0.001 |
| 対照 | 0.6 ± 0.2 | 0.6 ± 0.3 | 0.0 ± 0.04 | 0.759 |
表 5：骨密度（BMD）の結果。ベースラインからの変化の群間比較（ベースラインからの変化の群間差は、独立標本t検定を用いて評価した）。データは平均値 ± SDで表示している。P < 0.05は統計的に有意な結果であることを示す。
| マーカー | グループ | ベースライン | 第12週 | 変化量（第12週 － ベースライン） | 変化量の群間差 (95% CI) | 群内 P 値 | 群間 P 値 |
| Ca (mmol/L) | Weishen | 2.3 ± 0.1 | 2.4 ± 0.1 | +0.1 ± 0.1 | +0.1 (−0.1 ～ +0.3) | 0.759 | 0.812 |
| 対照 | 2.3 ± 0.1 | 2.3 ± 0.1 | 0.0 ± 0.1 | 0.947 | |||
| P (mmol/L) | Weishen | 1.1 ± 0.2 | 1.1 ± 0.3 | 0.0 ± 0.2 | 0.0 (−0.1 ～ +0.1) | 0.543 | 0.698 |
| 対照 | 1.1 ± 0.2 | 1.1 ± 0.2 | 0.0 ± 0.2 | 0.985 | |||
| 25(OH)D₃ (ng/mL) | Weishen | 17.8 ± 8.5 | 20.1 ± 10.3 | +2.3 ± 5.6 | −0.7 (−5.8 ～ +4.4) | 0.074 | 0.764 |
| 対照 | 18.9 ± 8.8 | 20.5 ± 10.6 | +1.6 ± 5.9 | 0.157 | |||
| β-CTX (ng/mL) | Weishen | 620.5 ± 25.3 | 492.8 ± 96.5 | −127.7 ± 50.2 | −84.5 (−139.2 ～ -29.8) | 0.002 | 0.002 |
| 対照 | 658.2 ± 278.1 | 610.3 ± 281.4 | −47.9 ± 68.1 | 0.015 | |||
| PINP (ng/mL) | Weishen | 48.9 ± 16.5 | 36.8 ± 18.7 | −12.1 ± 9.5 | −8.3 (−14.0 ～ -2.6) | 0.001 | 0.004 |
| 対照 | 49.8 ± 18.9 | 43.5 ± 19.3 | −6.3 ± 10.2 | 0.217 | |||
| BALP (ng/L) | Weishen | 16.5 ± 4.3 | 15.1 ± 4.7 | −1.4 ± 2.8 | −0.6 (−2.5 ～ +1.3) | 0.127 | 0.592 |
| 対照 | 16.7 ± 3.4 | 15.5 ± 4.8 | −1.2 ± 3.1 | 0.239 | |||
| OC (ng/mL) | ウェイシェン | 16.9 ± 4.8 | 13.9 ± 4.9 | −3.0 ± 3.5 | −2.3 (−4.1 ～ -0.5) | 0.018 | 0.013 |
| 対照 | 17.1 ± 5.8 | 15.6 ± 5.2 | −1.5 ± 3.8 | 0.092 |
表6：骨代謝マーカーの比較。β-CTX：I型コラーゲンC末端テロペプチド、PINP：I型プロコラーゲンN末端プロペプチド、BALP：骨特異的アルカリホスファターゼ、OC：オステオカルシン。群内P値：治療後と治療前を比較したペアードt検定。ベースラインからの変化の群間比較（ベースラインからの変化の群間差は、独立標本t検定を用いて評価した）。データは平均値 ± SDで示す。P < 0.05は統計的に有意な結果であることを示す。
| 指示薬 | 群 | ベースライン | 処置後 | 変化量（事後 － ベースライン） | 変化量の群間差（95% CI） | 群内 P 値 | 群間 P 値 |
| AST (U/L) | 魏申 | 32.1 ± 3.4 | 32.8 ± 4.9 | +0.7 ± 4.2 | =+0.1 (−2.4 ～ +2.6) | 0.412 | 0.298 |
| 対照 | 30.9 ± 4.9 | 31.5 ± 5.8 | +0.6 ± 5.1 | 0.523 | |||
| ALT (U/L) | 魏慎 | 36.2 ± 6.5 | 36.8 ± 5.2 | +0.6 ± 5.8 | =+1.2（−1.4～+3.8） | 0.567 | 0.672 |
| 対照 | 36.9 ± 5.4 | 36.3 ± 5.3 | −0.6 ± 4.9 | 0.498 | |||
| Cr (クロム)μmol/L) | ウェイシェン | 67.8 ± 8.9 | 68.9 ± 9.8 | +1.1 ± 7.5 | =−0.2 (−4.1 +3.7まで) | 0.389 | 0.512 |
| 対照 | 66.2 ± 9.1 | 67.5 ± 9.3 | +1.3 ± 8.1 | 0.431 | |||
| BUN (mmol/L) | Weishen | 5.5 ± 0.7 | 5.8 ± 0.9 | +0.3 ± 0.8 | =+0.2 (−0.3 ～ +0.7) | 0.215 | 0.637 |
| 対照 | 5.6 ± 0.3 | 5.7 ± 1.0 | +0.1 ± 0.9 | 0.584 |
表7：安全性指標の比較。AST：アスパラギン酸アミノ基転移酵素、ALT：アラニンアミノ基転移酵素、Cr：クレアチニン、BUN：血中尿素窒素。群内P値：処置後と処置前を比較した対応のあるt検定。ベースラインからの変化の群間比較（ベースラインからの変化の群間差は、独立サンプルのt検定を用いて評価した）。データは平均値 ± SDで示す。P < 0.05は統計的に有意な結果であることを示す。
ディスカッション
本研究では、厳格に設計されたランダム化二重盲検プラセボ対照試験を通じて、腎陽虚型の老年性骨粗鬆症の治療における、伝統的な中薬処方である衛腎湯の単独投与（従来の薬物療法を併用しない）の臨床的有効性と安全性を評価しました。その結果、12週間の介入後、プラセボと比較して、衛腎湯は患者の腎陽虚の主要な臨床症状を有意に改善し、腰痛を軽減させたことが示されました。さらに、衛腎湯投与群では大腿骨頸部の骨密度に改善の傾向が見られ、骨代謝マーカー（β-CTX, PINP, OC）にも良好な変化が認められました。ただし、12週間という短い治療期間、これらのエンドポイントの探索的な性質、および提示された群間差の大きさが比較的緩やかであることを考慮すると、これらの所見は予備的なものであり、仮説を生成するためのものであると解釈されるべきです。重大な有害事象は観察されませんでしたが、サンプルサイズと追跡期間により、安全性に関する結論を出すには限界があります。
本研究の結果、衛申湯（Weishen Decoction）は、腰背部の冷感・疼痛、酸痛、および寒冷嫌悪を含む典型的な腎陽虚の症状を有意に改善した。中医正（TCM）症候群の総有効率は66.7%であり、対照群よりも有意に高かった。これは、"辨證論治"および"異病同治"20という中医理論の実用的価値を裏付けるものである。腎陽虚性の老人性骨粗鬆症の根本的な病態は腎陽虚にあり、これにより温煦および推行機能が不足する。衛申湯は、杜仲皮（Eucommia bark）と苦参子（Psoralea fruit）を君薬として用い、命門の火を強力に補い、筋骨を強化する。桂皮（Cinnamon bark）とfenugreek（Fenugreek）は腎を温め陽を助け、菟思う子（Dodder seed）は肝と腎を緩やかに補い、さらに牽牛子（Cyathula root）や防風根（Saposhnikovia root）などが経絡を疎通させ、障害を除去することを補助する。処方全体として"温補腎陽"という核心に重点を置いており、腎陽を補充し筋骨を滋養することで、虚寒の徴候を自然に消失させる。これにより臨床症状レベルで顕著な効果が得られ、患者のクオリティ・オブ・ライフ（QOL）を向上させるという中医独自の利点が反映された。
これまでの薬理学的研究により、杜仲樹皮および补骨脂果実の有効成分が、RANKL/OPGシステムやその他の経路の調節を介して、骨芽細胞の増殖を促進し、破骨細胞の活性を抑制することが報告されている21,22,23。近年の研究では、骨粗鬆症におけるWntシグナルおよびBMP-2介在性経路の関与がさらに強調されており、これらは魏申煎のメカニズムと交差している可能性があり、今後の調査に値する24,25。しかし、本臨床研究では、経路特異的なバイオマーカー（例：RANKL、OPG、TGF-β、MAPK、Wnt、BMP-2）を測定していないため、我々のデータから直接的なメカニズム的な結論を導き出すことはできない。形成マーカーと吸収マーカーの両方で観察された"dual decrease"（二重低下）は、今後の研究で検証されるべき仮説として、魏申煎が病的な高代謝回転状態をより均衡のとれた状態へと移行させた可能性を示唆しているが、この解釈は推測の域を出ず、専用のメカニズム研究による確認が必要である。また、腰椎BMDの改善が有意ではなかったことも注目に値する。推測される一つの説明として、高齢患者において腰椎の変性変化（例：骨棘、ファセット関節肥大）と腹部大動脈石灰化が併在することが、特に腰椎におけるDXA測定の精度を妨げた可能性がある。しかし、変性変化の程度を定量化するためのベースライン画像データ（側方腰椎単純X線写真やCTスキャンなど）を収集していないため、この解釈は仮説に留まる。あるいは、腰椎BMDに有意な変化が見られなかったのは、高齢患者では腰椎BMDが治療への反応をより緩やかに示すため、12週という治療期間が短かったことによるか、あるいは魏申煎の薬理作用に真の部位特異的な差があるためである可能性がある。今後の研究では、骨棘の影響を排除できる定量CT（QCT）や椎体骨折評価（VFA）などの手法を取り入れ、魏申煎が腰椎BMDと大腿骨頸部BMDに対して異なる効果を持つかどうかを判定することが考えられる。
単一施設で12週間、72名の患者を対象とした本試験の制限内において、得られた知見は、腎陽虚の老年性骨粗鬆症を有する特定の患者サブセット、すなわち従来の骨粗鬆症治療薬（ビスホスホネート、デノスマブなど）に耐性がなく、または使用を希望せず、あるいはこれらの薬剤に禁忌がある患者にとって、維申湯（Weishen Decoction）の単独療法が潜在的な代替案となり得ることを示唆しています。しかし、治療期間が短く、BMDおよび骨マーカーのエンドポイントが探索的性質を持つことを踏まえると、これを日常的な単独療法としての維申湯の一般的な推奨と解釈すべきではありません。これらの結果は仮説を生成するものであり、臨床応用の際は、予備的なエビデンス、患者の意向、および長期的な骨折データの不足を考慮した共同意思決定が必要となります。臨床的有用性について確定的な主張を行うには、より大規模で長期的な多施設共同試験が必要です。プロトコルの確実な遂行に不可欠だったのは、ランダム化前のTCM症候群弁別（syndrome differentiation）の標準化（2名の独立した医師による実施、ICC ≥0.85でパイロットテスト済み）、逐次番号付き不透明封筒を用いた薬剤局管理による中央集権的な割付隠蔽、および剤包数と患者日記を組み合わせた服薬遵守モニタリング（遵守率>95%を達成）でした。トラブルシューティングとして、カルシウムやビタミンDの併用を期待する患者によりリクルートが妨げられる場合は、12週間という短期間であることとレスキュー薬の利用可能性を強調した標準的な電話スクリプトの使用を推奨します。また、生薬の味が盲検化を妨げる場合は、デキストリン、キャラメル、食用色素を用いてプラセボを調整し、カプセル化や風味マスキングを検討してください。独居の高齢患者に対しては、ブリスター包装と受診前の電話リマインダーがコンプライアンスを向上させます。既存のアプローチと比較して、本研究のバックグラウンド療法を併用しない単独療法の設計は、多くのTCM骨粗鬆症併用試験とは異なり、維申湯の本来の効果について偏りのない概念実証（proof-of-concept）を提供します。ただし、これは実用的（pragmatic）というよりは説明的（explanatory）な設計であり、12週間のBMDの結果はあくまで仮説を生成するものであるため、骨折やBMDをエンドポイントとする研究者は、治療期間を6ヶ月以上に延長するか、主要アウトカムとしてBMDの代わりに骨代謝マーカーを採用すべきです。
本研究にはいくつかの限界がある。第一に、サンプルサイズが比較的小さく（72例）、介入期間もわずか12週間であった。骨粗鬆症のような慢性疾患において、治療期間が短いことは、骨密度（BMD）の変化を解釈する上で特に問題となる。臨床的に意味のある進行や治療反応を検出するには、通常、より長期のフォローアップが必要であるためである。したがって、観察されたBMDの変化は、有効性の決定的な証拠ではなく、探索的かつ仮説を生成するものとして捉えるべきである。第二に、本研究では基礎治療（カルシウムおよびビタミンDなど）を併用せず、プラセボのみを対照群とした。これにより、魏伸湯の単独効果を偏りなく評価できたが、こうした基礎的なサプリメントが日常的に推奨される実際の臨床現場を反映していない。その結果、標準的な背景療法を受けている患者への設定に、本結果を直接的に一般化することはできない可能性がある。第三に、本試験はサブグループ解析を行うための検出力や設計がなされていない。年齢グループ、性別、またはベースライン特性に基づく探索的な比較は、あくまで仮説生成として解釈されるべきであり、このような事後解析から正式な統計的推論を導き出すことはできない。第四に、研究対象集団の平均年齢は約67歳であり、超高齢者（> 80歳）や、複数の併存疾患を持つ虚弱な高齢患者への適用性については、さらなる研究が必要である。最後に、単一施設での設計であるため一般化に限界があり、長期的な骨折転帰データが不足しているため、観察されたBMDおよび骨マーカーの変化の臨床的意義は不透明なままである。その有効性を確認し、臨床現場における魏伸湯の役割を定義するには、骨折エンドポイントと標準化された背景療法を含む、将来的な多施設共同、大規模サンプルによる長期研究が必要である。また、RANKL/OPGおよびTGF‑β/Smad2パスウェイの潜在的な関与を含め、骨代謝に対する魏伸湯の観察効果の根底にある分子メカニズムを解明するために、今後の研究では動物実験や細胞アッセイを組み込むべきである。
結論として、腎陽虚型の老年性骨粗鬆症患者72名を対象とした、単一施設での12週間のプラセボ対照試験という限界はあるものの、衛神湯の単独療法は、TCM症状の改善、腰痛の軽減、および大腿骨頸部BMDと骨代謝マーカーへの影響について、良好な安全性プロファイルとともに予備的な根拠を示しました。これらの知見は決定的なものではなく、仮説を提示するものです。本結果は、この特定の患者群に対する潜在的な治療オプションとしての衛神湯のさらなる研究を支持する初期段階の根拠となりますが、包括的な治療体系におけるその価値を確立させるまでには至っていません。臨床的な推奨を行う前に、骨折をエンドポイントとし、標準的な背景サプリメントまたは治療を併用した、より大規模で長期的な多施設共同ランダム化試験が必要です。
開示事項
競合利益：著者は、開示すべき関連する金銭的または非金銭的利益を有していません。
謝辞
資金提供：本研究は外部資金を受けていません。
材料
| 名前 | 会社 | カタログ番号 | コメント |
|---|---|---|---|
| 試験介入 | |||
| 威慎湯顆粒 | 北京康仁堂製薬有限公司（中国、北京） | ロット 20240217 | 威慎湯顆粒 |
| プラセボ顆粒 | 北京康仁堂製薬有限公司（中国、北京） | ロット 20240211 | プラセボ擬似顆粒 |
| 骨および代謝測定 | |||
| Discovery Wi | Hologic, Inc.（米国、マサチューセッツ州マールボロ） | N/A | 二重エネルギーX線吸収法 (DXA) 装置 |
| Cobas e 601 モジュール | Roche Diagnostics（ドイツ、マンハイム） | N/A | 自動電気化学発光免疫分析装置 |
| Cobas c 701 モジュール | Roche Diagnostics（ドイツ、マンハイム） | N/A | 自動生化学分析装置 |
| 安全性およびルーチン検査 | |||
| XN-9000 | シスメックス株式会社（日本、神戸） | N/A | 自動血球計数分析装置 |
| Clinitek Atlas | Siemens Healthineers（ドイツ、エルランゲン） | N/A | 自動尿分析システム |
| AU5800 | Beckman Coulter（米国、カリフォルニア州ブレア） | N/A | 自動化学分析装置 |
| CardioFax V6.0 | 日本光電（日本、東京） | N/A | 心電計 |
| 品質管理 | |||
| （指定なし） | （指定なし） | N/A | 高速液体クロマトグラフィー (HPLC) システム |
| 試験管理および分析用ソフトウェア | |||
| PASS 15.0 | NCSS, LLC（米国、ユタ州ケイズビル） | N/A | サンプルサイズ計算ソフトウェア |
| SPSS 22.0 | IBM Corp.（米国、ニューヨーク州アーモンク） | N/A | ランダム化ソフトウェア |
| EpiData 3.1 | The EpiData Association（デンマーク、オーデンセ） | N/A | 電子データベースソフトウェア |
| SPSS 22.0 | IBM Corp.（米国、ニューヨーク州アーモンク） | N/A | 統計解析ソフトウェア |
| 備品および消耗品 | |||
| （指定なし） | （指定なし） | N/A | サシェ（包装材） |
| （該当なし） | （該当なし） | N/A | 患者日記 |
参考文献
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