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方法論記事

肺線維症フェレットモデルにおける肺実質および気道再構築の定量的マイクロCT解析

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DOI:

10.3791/71220

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2026年7月31日

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1Department of Pediatrics and Human Development, College of Human Medicine, Michigan State University, 2Division of Pulmonary and Critical Care Medicine, Corewell Health, 3Department of Electrical and Computer Engineering, University of Iowa, 4Department of Radiology, College of Human Medicine, Michigan State University, 5Department of Medicine, College of Human Medicine, Michigan State University, 6Department of Radiology, University of Iowa

* These authors contributed equally

この記事について

サマリー

ここでは、フェレットモデルにおけるブレオマイシン誘発性肺線維症の特徴を定量的に評価するためにマイクロCTを用いるプロトコルを提示します。このフェレットモデルは、肺線維症の理解や新療法の検証において強い翻訳的可能性を示しています。

要約

肺線維症(PF)は、反復性肺泡損傷を特徴とする慢性かつ進行性の肺疾患であり、肺実質の肥厚、瘢痕形成、呼吸障害を引き起こします。特にブレオマイシン(BLEO)を用いた現在の齧歯類モデルは、呼吸気管支の欠如などの解剖学的差異により、ヒト特発性肺線維症(IPF)への翻訳的関連性は限定的です。この制限に対処するため、私たちは人間に似た呼吸性細気管支を持つフェレットの肺線維症の大型動物モデルを開発しました。生後3か月の野生型フェレットには気管内にBLEO注入を受けました。治療後8週間で肺を採取し、マイクロコンピュータ断層撮影(Micro-CT)および組織学的評価を行いました。マルチディテクターCT(MDCT)によるフェレットの小気道の可視化における空間分解能の制限により、切除された肺はマイクロCTスキャナーを用いて、制御された気道圧力(0 cmH2Oおよび25 cmH2O)で体外画像化し、呼気および吸気条件を模擬しました。

マイクロCT画像により、正常なフェレット肺とBLEO処理済みの肺の間に明確な構造的差異が見られました。正常肺は減衰が低く建築構造が保存されていたのに対し、BLEO処理肺は線維症と一致する著しい減衰を示しました。ヒト線維化性肺疾患の特徴として、嚢胞性空間を伴うハニカム状、小葉中隔の肥厚化、初期の線維化または炎症性変化を示す研磨ガラスの不透明性などが認められました。定量的なマイクロCT解析を用いると、BLEO処理されたフェレット肺の気道は、加圧された空気圧の両方で放射状膨張、縦方向の伸縮、体積変化が有意に減少することが観察されました。さらに、世代別解析では、視界線維化が見られる領域における気道壁の有意な肥厚が示されました。マッソンのトリクロム染色を含む組織学的評価により、広範なコラーゲン沈着と線維化が確認されました。

本研究は、BLEO処理フェレットがヒト肺線維症に似た放射線学的、機械的、組織病理学的特徴を発達させることを示しています。さらに、マイクロCTは線維化性分布、気道動態、肺容積変化の高解像度評価を可能にします。これらの発見は、フェレットがPFの病因を研究し新規治療戦略を評価するためのトランスレーショナルモデルとしての可能性を強調しています。

概要

肺線維症(PF)は、繰り返しの歯槽損傷が実質肥厚、線維化、進行性呼吸機能障害を引き起こす慢性かつ進行性の間質性肺疾患です。肺線維症は、薬物、環境毒素、感染症、基礎疾患など様々な曝露によって引き起こされることがあり、特発性の場合もあります。特発性肺線維症(IPF)患者に対して進行を遅らせる薬剤が開発されていますが、肺線維症は依然として治癒不可能であり、診断後3〜5年の生存率が1,2です。ほとんどの場合、決定的な治療法は肺移植です。したがって、新たでより効果的な治療法の開発が緊急に求められています。

ブレオマイシンは、ヒトで悪性腫瘍の治療に一般的に用いられる薬剤です。しかし、肺毒性により使用が制限されており、急速に肺線維症へと進行する可能性があります。この副作用の発見を受けて、ブレオマイシンは肺線維症の動物モデル開発の研究に用いられました。マウスはこの目的で一般的に用いられ、IVや気管内挿入を含む様々なブレオマイシン投与法を用いています。これらのモデルでは線維化が進行しますが、いずれも人間で見られる肺線維症の主要な特徴をすべて含んでいるわけではありません。齧歯類の肺線維症モデルは、ハニカム嚢胞形成や遠位肺胞の気管支化など、進行した疾患の主要な特徴を反映していません。さらに、研究によれば、ブレオマイシンによる肺損傷は、ブレオマイシン治療から約28日後に齧歯類で自然に治癒し始めることが示されています。さらに、これらのモデルで線維化を抑制することが示された薬剤は、ヒトでは同等の効果を示さず、治療選択肢を制限しています。

家畜のフェレット(Mustela putorius furo)は、解剖学的に人間の呼吸器系に類似しているため、呼吸器生物医学研究でますます利用されています12。さらに、呼吸器合胞体ウイルス(RSV)やインフルエンザなど、人間に感染する類似の呼吸器病原体にも感受性があり、生理学的な類似性を示しています12。フェレットモデルでは、ブレオマイシンの細気管支化、線維化焦点の形成、異常な基底細胞様細胞(KRT7+/KRT17+/KRT5–/TP63+)の存在が示されています9。フレオマイシンの単回投与でフェレットに持続的な肺線維症が誘発され、制限的な生理学的特徴と線維化性肺の異常が少なくとも22週間持続しました13。この発見は、線維症が一般的に自己制限的で約28日後に改善し、6〜8週間で大幅な後退が起こる広く使われているマウスのブレオマイシンモデルとは大きく異なり、フェレットモデルがヒト肺線維症の慢性かつ進行性をよりよく再現している可能性を示唆しています。さらに、フェレットは最近、呼吸器系に最もよく影響を及ぼす全身性疾患である嚢胞性線維症の研究にも利用されています。これは人間に似ているためです14。したがって、これらの動物は従来の齧歯類モデルよりもPFのより良いモデルとして機能する可能性があります。

本研究は、人間の状態により近い肺線維症の動物モデルを開発することを目的としています。私たちは家庭用フェレットに気管内ブレオマイシンを投与しました。8週間後、これらのフェレットは肺線維症の人間に見られるものと同様の放射線学的および組織学的変化を示しました。

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プロトコル

すべての動物処置は、ミシガン州立大学の施設動物ケア・使用委員会(IACUC)のガイドラインおよび規則に従って実施されました(動物プロトコル承認番号)。PROTO202300066)。動物ケアおよび実験プロトコルはミシガン州立大学によって承認され、研究における動物の倫理的利用に関する機関基準に準拠して実施されました。

1. フェレットにおける気管支下ブレオマイシンの注入

  1. 3〜4ヶ月の年齢のオスのフェレットを飼いましょう。この年齢のオスのフェレットの平均体重は約0.9〜1.6kgであるべきです。動物は21°C、湿度40%〜50%で飼育します。
  2. 精密蒸気麻酔装置を用いて、3%〜5%のイソフルランガスをフェレットに投与します。
  3. 鼻に鼻をかぶせて麻酔を維持し、3%〜5%濃度のイソフルランガスを投与し続けます。
  4. フェレットが十分に鎮静され横たわったら、外径2.7mmの気管支鏡を使って気管支鏡検査を開始します。
  5. ブレオマイシン(体重2 U/kg)と生理食塩水の混合液を作業チャネルを通じて遠位気管に注入し、ブレオマイシンの拡散を可能にします。注入される総量が1 mLを超えないようにしてください。フェレットはそれぞれの住まいに戻し、8週間観察してください。
    注意:インスティレーションは2分以内に完了してください。
  6. 精密な蒸気化ガス麻酔装置を使ってイソフルランを投与します。フェレットの鼻を鼻にコーンで覆い、1%〜5%のイソフルランを投与して、フェレットが横たわるまで投与します。臨床的な死が確認されるまでガス曝露を続けてください。90 mg/kgの静脈内安楽死溶液を投与し、死亡が確認されるまでバイタルサインを監視します。
  7. 治療後8週間に肺を採取し、マイクロコンピュータ断層撮影(micro-CT)および組織学的評価を行います。

2. フェレット肺の高解像度マイクロCT画像

  1. 下大静脈切開から余分な組織と血液を除去し、血液排出を可能にして切除した肺組織を画像診断のために準備します。肺の準備が終わった直後にCT検査を行います。
  2. 以下の画像取得設定で、マイクロCTシステムを用いてトモグラフィーマイクロCT画像を取得します:90 keV、88 μA、出力設定、60 μm銅フィルターと500 μmアルミニウムX線コリメーターフィルター、72 mm視野角(FOV)、144 μm等方性画像解像度を用いる。
  3. 自動ステッチプロトコルを用いて、重複・ステッチ・リジェクトを用いて、18秒の標準ガントリー時間で合計5枚の画像を取得し、重複したスライスを除去して気道管解析用の最終縫い付け画像を作成します。これにより、68mm円筒径のFOV×186mmの総縫合画像深度(Z平面)で144μmのボクセル分解能が得られ、 体外 フェレット肺ブロック全体を完全に捉えることができます。
    1. この画像診断プロトコルを、0 cmH2Oおよび25 cmH2Oの各体外フェレット肺に対して繰り返します。
    2. 肺に直接接続された圧力モニタリングシステムを用いて、画像撮影中に気道圧力を正確に制御・維持します。
    3. 圧力計を調整された気流源に接続し、肺内圧を継続的に調整できるようにします。
    4. 画像撮影前に、システムを所定の圧力レベル(0 cmH₂Oまたは25 cmH₂O)に設定し、一定の気流で肺を膨らませます。
    5. 画像撮影中は、圧力計を使って気道圧力のリアルタイムフィードバックを提供し、気流源を使ってわずかな圧力変動を補正します。

3. 画像処理とセグメンテーション

  1. 再構築されたマイクロCT画像ボリュームをDICOM形式で読み込み、神経画像情報技術イニシアチブ(NIfTI)形式に変換して気道分割パイプラインに格納します。
  2. マイクロCT画像で関心領域(ROI)を定義するには、上端の軸方向スライスを手動でトリミングしてチューブやその他の気管挿入物を除外します( 図1A参照)。
  3. 自動凍結・成長アルゴリズム15,16を用いて気道分割を行い、以下の主要なステップで説明します。
    1. ROIの最上部軸方向画像スライスに気管内にシードを置きます。入力画像サイズの空の画像配列を作成し、初期の自信気道体積(CAV)をすべてのボクセルが「0」に割り当てます。そして、シードボクセルをCAVに追加し、その値を「1」に設定します。
    2. 気道ルーメンの分割のために、初期の保守的なマイクロCT強度閾値 t = -1000 HU を設定します。
    3. 入力画像サイズの空の画像配列を作成し、禁止体積(FV)を表すために、すべてのボクセルを「0」に初期化します。
    4. 気道ルーメン分割の収束が2つのフラグのいずれかで定義されるまで繰り返します:1) 閾値範囲全体(-1000から-600 HU)をチェックするか、2) CAV画像内で「1」ボクセルに隣接するすべての「0」ボクセルをFV画像で「1」とマークします。
      1. CAV中心線ツリー17 を計算し、ターミナルブランチエンドポイント18を識別します。
      2. 現在のtの値でマイクロCT画像にバイナリ閾値を適用し、CAVを閾値領域(ボクセル値≤t)上のシードとして新たに接続したルーメン18を計算します。
      3. 各CAVエンドポイントに対して、新しいルーメンボリューム内の関連するボクセルを計算します。ただし、そのエンドポイントに他のCAVエンドポイントより近いCAVは除外します。
      4. 新しい腔体積内の潜在的な漏れ箇所として、多数の関連するボクセル(>150ボクセル、0.5 mm3相当)を持つCAVエンドポイントを検出します。
      5. Nadeemら15で定義された自動基準を用いて、潜在的な腔漏りを確認しましょう。
      6. 漏れ根の遠位にあるサブツリー体積を削除してルーメン体積の漏れを除去し、漏れ根の周囲にボクセルを追加してFVを拡張するアルゴリズムを用い、前述の15のアルゴリズムを用います。
      7. 漏れ除去したルーメンボリュームを割り当て、前述のアルゴリズム15を使ってCAVを更新します。
      8. 閾値tに「1」を加えます。
      9. ステップ3.3.4に進みます。
  4. 以下の主なステップで説明された、以前に検証された自動アルゴリズム17 を用いて、1ボクセル厚の気道中心線木の計算を行います。
    1. セグメント化された気道木をバイナリNIfTI画像として入力します。
    2. 以下の主要なステップで説明する、内側優先の最小コスト経路アプローチ17 を用いて初期気道中心線ツリーを計算します。
      1. 入力画像サイズの空の骨格画像配列を作成し、すべてのボクセルを「0」に割り当てます。step 3.3.1の自動シードを初期のスケルトンボクセルとして追加し、値が「1」となります。
      2. 入力画像サイズの空の画像配列を作成し、すべてのボクセルを「0」に割り当てて気道体積画像を表現します。
      3. 現在の骨格に最も遠い無標識気道体積のボクセルを特定し、前述のアルゴリズム17を用いて、この点から現在の骨格へつながる内側優先の最小コスト経路を計算します。
      4. 得られた経路を骨格画像配列に新しい骨格分岐として追加し、前述の通り分岐に沿って局所スケール適応拡張を適用して気道標識体積を更新します。
      5. 3.4.2.3–3.4.2.4を繰り返し、マークされた気道容量が満たされるまで続けます。
    3. 前述の通り、真の気道中心線を維持しつつ、偽のトポロジカル枝を剪定します。これは前述の17点です。
    4. 気道中心線上で分岐終点でない単純な点19 (すなわち、複数の中心線ボクセルに隣接する点)を排除し、トポロジカルな一貫性を確保し、単一のボクセル厚の中心線を維持します。
  5. フェレット肺の微小画像で0 cmH2Oで肺実質の断片を行います。
    1. ITK-SNAP20に組み込まれた計算アルゴリズムとグラフィカルインターフェースを用いて、5枚目の冠状画像スライスごとに肺実質を手動で描画します。
      注:25 cmH2O膨張状態における肺実質と周囲背景とのマイクロCT強度コントラストは不十分であり、肺容積の信頼できる断片を妨げました。
    2. 画像補間を適用して、中間画像スライスで肺実質の断片を生成します。
    3. 軸方向および矢状面の両方に沿った実質断片の構造的連続性を確保するために二次品質管理レビューを実施します。
    4. 局所スケールベースの腔体積拡張を用いて、肺実質から気道腔および壁領域を除外し、次に肺実質から拡張容積を差し引います。
  6. 航空路の機械的測定を定量化21.
    1. 呼吸関連の気道内腔断面積(CSA)の変化を測定することで、吸気(25 cmH2O膨張)と呼気(0 cmH2O膨張)肺容積の変化を測定することで、個々の気道の放射状拡大を定量化します。気道枝 bでの放射状膨張(Δair-R(b)で表す)を次のように計算します。
      figure-protocol-1(1)
      ここで、CSAins(b)およびCSAexp(b)は、吸気および呼気時の気道腔CSAを表します。bでのCSAは、放射線トレーシングと支線b22の中央半分にわたる局所適応半最大法を用いて計算されます。
    2. 呼吸関連の各気道の縦方向伸縮を以下のように定量化します。
      figure-protocol-2(2)
      ここでLins(b)とLexp(b)は、それぞれ吸気および呼気性肺容積における気道枝 b の測地線経路長を示します。枝の測地線経路の長さは、カリーナから枝21の遠端点までの中心線経路をたどることで計算されます。
  7. 肺実質の強度に基づく測定を定量化すること。
    1. 健康で線維化したフェレットにおける肺実質の微小CT強度分布を空間的に可視化し、気道樹の文脈で肺実質体積の「ルックスルー3D体積再現」を生成します。マイクロCTの強度定義された透明度マッピングと色分けを用いて、ルックスルー効果を実現します。健康なフェレットの肺と線維化性の肺の両方に、同じ透明マッピングと色分けのスケールを適用してください。ルックスルー3Dボリュームレンダリングを生成するために、以下のステップが適用されます。
      1. 3D スライサー23を使って、気道断片の3次元(3D)NIfTI画像を「断片」として開いてください。
      2. Segmentationsモジュールを使って3D気道表現を生成します。気道体積を入力として選択し、Representationsタブの「Closed surface」オプションの「作成」をクリックします。
      3. 分離された肺実質を含むマイクロCT強度画像を3Dスライ サーにボリュームとしてインポートします。この画像では、肺ボクセルの元のマイクロCT強度値は保持され、非肺ボクセルには-2000 HUの値が割り当てられています。
      4. Volume Renderingモジュールを使って、肺実質の強度に対する色と透明度マッピングを設定できます。マップの強度値は-1500 HU、-600 HU、0 HU、1500 HUから、それぞれ不透明度0、0.15、0.3、1の黒、緑、黄、赤に変換されます。
    2. 本研究で開発されたアルゴリズムを用いて、マイクロCT画像で観察された強度分布を解析し、肺実質内の病変組織の割合を推定します。この手法は、健康な実質領域の強度値がガウス分布に従うと仮定しています。対照的に、線維化領域は特徴的に強度が高く、観察されたヒストグラムの右側のガウス性を歪めます。この作業は以下のステップで達成してください。
      1. ステップ3.7.1.3で、強度範囲-1500 HUから500 HUの50ビンで孤立した肺実質画像のヒストグラムを計算します。
      2. ターゲットガウス分布の平均をヒストグラムのモードとして計算し、ヒストグラム上のモードの左側にある強度値を用いて標準偏差パラメータを導出します。
      3. 線維化組織体積を、観察されたヒストグラム右側で、ステップ3.7.2.2で得られた平均および標準偏差パラメータで定義される予想ガウス分布曲線の上にある余剰面積として定量化します。
      4. 病変組織の割合を線維化組織体積と実質領域の総ヒストグラム数の比率として計算します。

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結果

5匹のフェレットのうち、1匹の健康なフェレットと1匹の線維化フェレットから切除された肺を、マイクロCTスキャナーで呼吸時および吸気時の呼吸圧をそれぞれ0 cmH2Oの制御された気道圧で画像化しました。

図1は、0 cmH2O圧力での体外外フェレット肺のマイクロCT画像(図1A)の画像処理パイプラインの中間結果を示しています。図1Bは、切除したフェレット肺のマイクロCT画像で0cmH2Oに膨張させた気道ツリー体積分割の中間結果と対応する閾値パラメータを示しています。図1B

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ディスカッション

本研究は、フェレットにおける気管内ブレオマイシン投与と高解像度の体外マイクロコンピュータ断層撮影(micro-CT)を組み合わせ、肺線維症の構造的および機械的特徴を特徴づけるプロトコルを説明しています。マイクロCTは0.2mm程度の小さな気道を検出し、体積、気道の厚さ、密度、形態を測定できます。組織密度の増加、体積減少、地域的な異質性は組織病理学と密接に一致しています。主な目的は、この大型動物モデルと高度な画像解析を組み合わせて、ヒト肺線維症に似た放射線学的特徴、気道学的特徴、組織病理学的特徴を捉えられることを実証し、実現可能性を確立することでした。プロトコルのいくつかのステップは再現性と解釈可能性のために重要です。まず、気管支鏡下誘導による気管内ブレオマイシン注入により、びまん性肺曝露を可能にしつつ、近位気道のたまりを最小限に抑えることが小動物モデル4,7,11の既...

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開示事項

MATKは2024年5月に入院中のCOVID-19患者のためのIMV/ECMO諮問委員会に参加するため、InflaRxからコンサルタントとして名誉金を受け取りました。これらの費用はコアウェル・ヘルス財団に寄付されています。

謝辞

著者たちは、本記事の研究、著者、出版に対して財政的支援を受けていたと述べています。本研究の資金は、R01 HL153165-01A1(X.P.L.への助成金)およびヘレン・デヴォス小児病院小児研究基金の一部によって提供されました。

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材料

この記事で使用された材料の一覧
名前会社カタログ番号コメント
1 mL Luer locking syringeBD309628
10 mL Luer locking syringeBD303134
24 G ´ 3/4" Exel safelet catheterEXELINT INTERNATIONAL CO.26751
3 mL Luer locking syringeBD309657
30 mL Luer locking syringeBD302832
5 mL Luer locking  syringeBD309647
BD Precision glide needle 18 G ´ 1 1/1" BD305196
BD Precision glide needle 20 G ´ 1"BD305175
BD Precision glide needle 23 G ´ 1" BD305145
Dulbecco's phosphate-buffered saline (DPBS -/-) Gibco14190250
Endotracheal intubation tubes with cuff oxygen catheterCaphstion2.0MM
ET Tube, Uncuffed, 2.0Teleflex5-10404
Ethicon Permahand silk suture, Size 2-0, No Needle, 18", 36/Box, A185HFisher Scientific50-209-2809
Invitrogen RNAlater stabilization solutionFisher ScientificAM7021
IsofluraneCovetrus11695-6777-2
Lubricant PM ointment AACE Pharmaceuticals71406-124-35目薬
MADgic 700 atomizerTeleflexMAD700
Manometer, Professional air pressure meterLeatonT168
Rodent ventilator model 683Harvard Apparatus, Inc. 55-3438
Sterile saline, 0.9%CellProDS0329
Veterinary pulse oximeteruPM60VUVMI

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