脊椎転移電気化学療法における患者特異的電場シミュレーション

サマリー

このプロトコルは、患者特異的な電場シミュレーションおよび脊髄転移のための電気化学療法(ECT)の完全かつ再現可能なワークフローを記述しています。ワークフローは、マルチモーダルイメージング、半自動および手動のセグメンテーション、組織伝導率モデリング、線形有限要素電場シミュレーション、そして術後のMRIに基づく壊死重複解析による実験的検証を統合しています。

要約

電気化学療法(ECT)は、細胞毒性剤の投与と高電圧の電気パルスを組み合わせ、腫瘍細胞膜を一時的に透過させ、細胞内薬物の取り込みを促進します。この低侵襲・非熱的技術は、手術、放射線治療、経皮的熱焼灼術が制限される可能性のある重要構造物近くの腫瘍に特に適しています。脊椎では、ECTが痛みの緩和、神経減圧、局所腫瘍の制御を提供しつつ、神経構造を維持できます。しかし、複雑な脊椎解剖学、電場分布の理解の限界、専用の計画ツールの欠如、神経損傷のリスクなどにより、実装は依然として困難です。このプロトコルは、脊椎ECTにおける患者特異的な電場シミュレーションのための再現可能なワークフローを記述しています。CTとMRIを組み合わせたマルチモーダルイメージングにより、オープンソースの 3D Slicer プラットフォーム内で半自動および手動のセグセメンテーションを用いて腫瘍、脊椎、神経、軟部組織の解剖学的再構築が可能となります。組織の伝導率はIT'ISデータベースに基づいて割り当てられ、線形有限要素シミュレーション(定伝導率)は専用の3Dスライサーモジュール AI4DEEPを用いて複数の等線量閾値にわたる3D電場マップを計算します。追跡時の造影剤増強MRIは、模擬された等電場体積とECT後の壊死腫瘍領域を比較するDice類似係数による検証に用いられます。専門の介入放射線科医によって、シミュレートされた電場マップ、フォローアップMRI、臨床アウトカムの定性比較が行われ、ソフトウェアが治療不足および過剰治療領域を予測できるかどうか評価しました。ワークフローを評価するために9件のECT手技が処理されました。この特定の臨床および数値的環境において、模擬電場とECT後の壊死の最も高い相応性は160〜200 V/cmの範囲で観察されました。また、臨床および画像追跡と一致する不十分なまたは過剰な治療領域も特定しました。このワークフローは再現可能なECT計画の基盤を築き、複雑な脊椎ECT手技における安全性と有効性を向上させるために、電極配置やパラメータ調整の最適化を支援します。

概要

脊椎転移性硬膜外炎は、脊椎が骨格転移の主な部位であり、全骨の位置分布の最大50%を占めているため、頻繁に発生します(^1,2)。臨床症状は通常、激しい痛みと著しい生活の質の低下、そして関与の程度に応じて下半身麻痺や四肢麻痺に終わることのある急速に進行する神経学的欠損を含みます。^3,4。放射線療法は転移性硬膜外脊髄圧迫の標準治療であり、減圧および安定化手術は、適切なパフォーマンス状態と期待生存率のある選定患者に利益をもたらします^5,6。定位アブレーブ放射線療法は、特定の症例で局所コントロールを改善することができますが、脊髄耐性や計画の複雑さに制限^{されます7。}放射線治療後の局所再発や進行は頻繁に起こり、再照射は累積線量の制約により制限されるため、持続的な痛みや進行性神経障害のある患者では治療が行き止まりになることが多い^6,7。この文脈では、重要な神経構造近くで痛みの緩和、減圧、腫瘍制御を達成できる局所的非熱的技術が必要です。

電気化学療法(ECT)は、主にブレオマイシンを中心とした細胞毒性薬剤の投与と、短時間の高電圧電気パルスを組み合わせて、一時的に形質膜の透過性を高め、細胞内薬物の取り込みを促進します^8,9。ECTは低侵襲で非熱的、比較的腫瘍選択性が高く、重要構造に近い皮膚、皮下、深部腫瘍に対して有望な結果を示しています(^10,11)。最近の臨床シリーズでは、放射線治療耐性のある硬膜外脊髄圧迫に対する経皮的脊髄ECT後1か月で77%、3か月後に66.5%の客観的反応率が報告されています。痛みも著しく減少し、数値評価尺度の中央値の痛みスコアはベースラインの7から1か月後に1に低下しました。¹²の患者の一部では依然として不可逆的な神経学的欠損が発生した。これらの出来事は電場分布の中心的役割を強調しています。電極の形状や組織特性のわずかな変化が治療量を著しく変え、患者を過剰治療と過剰治療の両方にさらすことがあります^13,14。数値的研究は、患者特異のモデリングが電極配置の最適化や脊椎腫瘍の被覆を改善しつつ、神経構造の露出を制限できることを示唆しています(^15,16)。

電気穿孔療法に関するいくつかの研究計画フレームワークが提案されていますが、定期的な臨床実装はメッシュやパラメータ要件と計算時間^{17、18、19、20、21}によって制限されています。SutterとPoignardによる最近の研究は、臨床制約に適合するペシジャー的かつ画像駆動のシミュレーションワークフローを支持し、不完全な電場アイソドーズカバレッジがIRE^22,23以降の局所故障と正確に相関していることを示しています。このプロトコルは同じシミュレーションフレームワークに基づいています。

本記事の目的は、実際の臨床画像データセットと提供された電極構成に基づき、脊椎ECTにおける電場モデリングと検証の再現可能で患者特有のワークフローを提供することです。現状のこのワークフローは、セグメンテーションやモデル準備時間が通常の手続き内調整の制約であるため、電極位置を最適化するための事前計画に最適です。これは仮説に基づく有効性研究ではなく、方法論的枠組みとして意図されており、すでに硬膜外転移や解剖学的に複雑な環境で経皮CTガイド下ECTを実施または計画している介入腫瘍および脊椎チームを対象に設計されています。

プロトコル

この回顧的研究は、機関倫理委員会(IRB 2025-566)に従い実施され、適用される国内規則に準拠しています。すべての画像データは解析前に匿名化され、非特定データの後ろ向き設計と使用によりインフォームドコンセントの要件は免除されました。使用された機器およびソフトウェアは 材料表に記載されています。

1. データインポートとシーン準備

1. すべての匿名化されたDICOMシリーズを3D Slicer(https://download.slicer.org/ で利用可能)にインポートし、各ボリュームに明確な名前を割り当てます:「MRIp」(事前MRI)、「CTi」(初期の手技中計画CT)、「CTa」(針を挿入した手間内CT)、および「MRI」(手技後のMRI)。
2. 「CTi」を以降のすべてのセグメンテーションおよび登録の基準体積として設定します。
3. 3D Slicerで新しいセグメンテーションノードを作成し、「CTi」に「ソースボリューム」としてリンクします。
4. スライサーシーンをベースラインのプロジェクトファイルとして保存し、復元や将来の修正が可能になります。
   注意:ボクセルサイズの標準化は不要で、ネイティブ画像解像度が十分であれば省略可能です。

2. 初回CT(CTi)における解剖学的断片

1. セグメントエディターモジュールを開き、「皮質骨」という名前のセグメントを作成します。「CTi」の「Threshold」ツールを使って高密度の皮質骨を分離し、必要に応じてハサミやペイントツールで手動でセグメントを細かく調整してください。
2. 「Fat」という名前のセグメントを作成します。例えば、腎周や皮下の低密度脂肪を選択するには 、しきい値 ツールを使用します。
3. 「椎間板」と名付けたセグメントを作成します。軸方向、矢状面、コロナ方向の 3D Paint ツールを使い、 既存のセグメントの外 側でペイントを確認し、ペイントが空のボクセルに限定されていることを確認してください。これにより既存セグメントが上書きされないようにしましょう。
4. 椎骨円盤骨には「カンセラス骨」と名付けられたセグメントを作ります。 3Dペイント ツールを使って内部小梁区画を埋め、上記のように 既存のセグメントの外側にペイント をチェックしてください。
5. 「脊髄」というセグメントを作成します。 3Dペイント ツールを使って、コードの軸方向のスライスを処理済みレベルから下へ手動で輪郭を描きます。
6. 「脳脊髄液」と名付けたセグメントを作成します。 3Dペイント ツールを使って、脊髄の周囲の脳脊髄液の空間を鞘嚢内に埋め、 既存のセグメントの外側のペイントもチェックしてください。
7. セメント、コイル、肺などがあれば追加のセグメントを作りましょう。 閾値 ツールを使って高密度セメントやコイル、低密度肺実質を特定し、必要に応じて手動で修正します。
8. 更新されたスライサーシーンを保存してください。
   注:セグメントに明示的に割り当てられていない背景ボクセルは、後にAI4DEEPでは「筋肉様」組織として扱われます(デフォルトの伝導率)。

3. MRI融合および腫瘍分節

1. 事前手続き用MRIボリューム「MRIp」をスライサーのシーンにインポートしてください。
2. Transformsモジュールを使って、治療部位の椎骨ランドマークを用いて「CTi」に「MRIp」を厳密に登録します。登録は4つのあらかじめ定められたランドマークによって導かれます。軸面上の棘突起の先端と1つの横突起の先端、そして矢状面上の脊椎突起の先端と椎骨体の前皮質縁です。後椎皮質は溶性疾患によってしばしば変化するため、主要なランドマークとして使用すべきではありません。
3. 変換を 「MRIp」に適用し、軸面と矢状面での共登録を目視で評価します。ターゲット登録誤差(TRE)は、あらかじめ定められた軸方向および矢状点の対応するCTおよびMRIランドマーク間の平均面内距離(ミリメートル)として定義されます。視覚的アライメントとTREの両方が2.5 mm未満の場合のみ登録を受け入れてください。そうでなければ、登録を繰り返してください。
4. 「腫瘍」と名付けた新しいセグメントを作成し、「MRIp」(または硬膜外炎がよく確認された場合は「CTi」)の ペイント ツールを使って、基礎値で硬膜外腫瘍と椎骨腫瘍の関与を手動で区分します。
5. 「腫瘍」セグメントに任意の 平滑化 を適用すれば、隙間のないコヒーレントな3Dボリュームが得られます。
6. 更新されたスライサーシーンを保存してください。
   注意:ここでプロトコルを一時停止し、後でこのステップから再開することができます。

4. 針融合によるCTおよびAI4DEEPにおける電極定義

1. 針付きの手続き内CT「CTa」を3Dスライサーにインポートしてください。
2. Transformsモジュールを使って、上記の椎骨のランドマークを使って「CTa」を「CTi」にリジッドサギュレーションを行います。
   注:このワークフローでは、「CTi」と「CTa」は全身麻酔下で取得され、初期スキャンから電極挿入までの患者移動はなく、CT間でのアライメントは通常ほぼ最適であり、手動調整を必要としません。したがって、TREは適用されません。ボーンウィンドウ設定では、電極によって生成される金属アーティファクトが、登録に用いられる椎骨ランドマークの可視化を妨げません。
3. AI4DEEPモジュールを起動し、アクティブ電極の先端から各電極ごとに仮想の針を作成します。
4. 軸方向、冠状、矢状面の各「Electrode_n基準」が単一の物理的に活動している先端と正確に一致しているかを、軸方向、冠状面、矢状面の視点で確認してください。
   注:解剖学的構造や電極分断の質、ならびに物理的な電極との対応は、分断プロセスに関与していない専門の介入放射線科医によって外部で検証されています。不満足と判断された場合、区分はそれに応じて見直されます。
5. 解剖学的構造、腫瘍の断片、電極の形状を含む更新されたシーンを保存してください。
   注:正確なアクティブチップ長はECTパラメータ設定の後半でAI4DEEP指定され、この段階で符号化する必要はありません。

5. AI4DEEPにおける導電率の割り当て

1. AI4DEEP界面では、各解剖学的セグメントを表 1に示すように、あらかじめ定義された電気伝導率を持つ対応する組織クラス(例:腫瘍、皮質骨、円盤骨、脳脊髄液、硬膜外脂肪、椎間板、脊髄、セメント、肺)に割り当てます。
2. デフォルトの背景組織を「筋肉」伝導度に設定し、すべての非セグメントボクセルを筋肉として扱います。
3. AI4DEEPのサマリーパネルで各セグメントが期待される組織タイプと伝導率にマッピングされているか確認し、構成を保存します。
   注:導電率値はIT'ISデータベースから導き出され、すべてのシミュレーション²⁴で固定(線形)導電率として使用されます。

6. 脈拍と針の特性

1. AI4DEEPでは、臨床手順に応じて各電極の有効先端長(例:20mm、30mm、40mm)を指定します。電極の直径は1.8mmでした。
2. ここで臨床的に適用される電場振幅(V/cm)が登場します(例:500 V/cm、600 V/cm、または1000 V/cm)。
3. 治療中に活性化された電極対を定義してください。
4. 各電極対に対して、要求された電圧対距離比(V/cm)が守られることを確認し、各電極ペアの印加電圧を計算AI4DEEPします。
5. 臨床プロトコルに従ってパルス数(8回)とパルス持続時間(100μs)を設定します。
6. AI4DEEP設定を保存してください。
   注意:電圧はV/cm単位の電圧対距離比として入力されます。AI4DEEPこの値を各電極ペアの絶対電圧に自動的に変換します。

7. 電場シミュレーション

1. AI4DEEPでは、構成された解剖学的構造、導電率、電極パラメータを用いて静電場計算を開始します。
2. ソフトウェアが幾何学的配置を自動的に生成し、高次非フィット有限差分法を用いて線形静電ポテンシャルを解くことを可能に^します。
   注:一般的なワークステーション(例:Windows 11、16 GB RAM)では、処理につき約5分かかります。
3. シミュレーション出力と更新されたスライサーシーンを保存してください。
   注:シミュレーション後にプロトコルを一時停止し、後で等量解析と検証のために再開することができます。

8. アイソドーズの可視化と腫瘍のカバレッジ

1. AI4DEEPでは、シミュレーション場から電場等位面(アイソドーズ体積)を生成するオプションを選択します。
2. 等線量閾値の範囲(例:50 V/cm、100 V/cm、120 V/cm、140 V/cm、160 V/cm、180 V/cm、200 V/cm、220 V/cm、240 V/cm、260 V/cm、300 V/cm、400 V/cm、500、600 V/cm)を選択し、対応する3Dアイソドーズマップを作成します。
3. 個々のアイソドーズマップを3Dビューで表示し、空間フィールド分布を観察します。通常は図 1のように、低フィールド振幅では淡い黄色、高フィールド振幅では赤色です。
4. 各アイソドーズについて、アイソドージ体積と「腫瘍」セグメントの重複に基づきAI4DEEPが自動的に計算した腫瘍被覆値の割合を記録します。
5. すべてのアイソドーズセグメントまたはモデルおよび腫瘍カバレッジ値は後回解析のために保存してください。

9. 術後MRI選択、インポートおよび壊死のセグメント化

1. ECT後6週間およびその後2か月ごとにフォローアップMRIが実施されました。壊死体積が最も大きい、または最良の放射線反応を示すMRIをセグメンテーションとして選定しました。この選択は、ECT後の反応までの時間が異様かつ遅れることを考慮し、腫瘍組織学や増殖率によって異なる可能性があります。
2. 治療後の造影剤強化T1脂肪抑制軸配列を、治療レベル「MRI」を中心にインポートしてください。
3. 事前手技的MRI登録と同じあらかじめ定義された椎骨ランドマークを用いて「CTi」に「MRI」のリジッドレジストレーションを行い、トランスフォームを適用します。登録精度は、同じ基準ランドマークから同じ≤2.5mm閾値を持つTREを計算することで記録されます。
4. 「腫瘍壊死」と名付けた新しいセグメントを作成し、ECT後のMRIで腫瘍の非増強性壊死部分をスライスごとに手動で区画します。
5. 複数のフォローアップMRIが利用可能な場合は、壊死体積が大きい検査や最良の放射線反応を示す検査を選択し、このデータセットを分割に用いてください。
6. 「腫瘍壊死」に任意の平滑化を適用すると、一貫した連続した体積が得られます。
7. ECT後に完全な放射線反応が認められた場合、手作業による分割時間を短縮するために、治療前の「腫瘍」セグメントを複製し、「腫瘍壊死」と改名することがあります。3D Slicerで Segmentations モジュールを使用し、「 セグメントをコピー/移動」を選択し、「腫瘍」セグメントを同じセグメントノード内に複製し、「腫瘍壊死」と名前を変更し、ECT後のMRIでその適切性を視覚的に確認します。
8. 分割に関与しない介入放射線科医による壊死分断の外部検証を行うこと。
9. ネクロシスセグメントのスライサーシーンを保存してください。
   注:ここでプロトコルを一時停止し、定量的比較のために後で再開しても構いません。

10. 模擬フィールドと壊死の定量的比較(ダイス分析)

1. 3Dスライサーで セグメント比較 モジュールを開きます。
2. 参照セグメントとして 腫瘍壊死 を、比較セグメントとして1つのアイソドーズ体積(例:200 V/cmのアイソドーシス)を選択してください。
3. 「腫瘍壊死」と選択した等線量体積とのダイス類似係数を計算し、その値を記録します。すべてのダイス類似度係数は、スライスごとの2Dベースではなく、完全な3Dセグメントボリュームで計算されました。
4. 関連するすべてのアイソドーズレベルで分析を繰り返し、閾値の全範囲にわたるダイス係数を求めます。
5. 最大のダイス係数(「ベスト・アイソ」)と対応する最大ダイス値(「ベスト・ダイス」)となるアイソドーズを特定します。
6. Dice係数、ベストISO、ベストダイス、腫瘍カバレッジ値をスプレッドシートや統計ソフトウェアにエクスポートし、さらに分析します。
7. 最終的なスライサーシーンとエクスポートされた定量的な結果をすべて保存します。

結果

このワークフローは、脊椎転移性硬膜外炎に対して行われた9件の電気化学療法(ECT)手技に成功裏に適用されました。すべての症例に対して患者特有の予測電場モデルが作成され、完全なプロトコルが異なる解剖学的構成において実現可能かつ再現可能であることを確認しました。CTiとMRIp、CTiとMRI間で硬い登録が認められ、平均TREはそれぞれ1.8 mm ±0.6 mm、1.9 mm±0.7 mmでした。線形有限要素シミュレーションにより、各手順ごとに連続的な3D電場分布が生成されました。すべてのケースで50〜600 V/cmの等量体積が成功裏に生成されました。

8件の分析可能な症例で、シミュレートされた等線量体積と手技後の壊死領域との定量比較が行われました。ケース3は、複数の電極再配置により信頼性の高い空間比較やダイス解析が不可能だったため除外されました。平均ダイス類似係数は、コホート全体でベル型の関係を示しました(図2)。値は低い電場閾値から徐々に上昇し、160...

ディスカッション

このプロトコルは、脊椎ECTにおける患者特異的な電場シミュレーションのための再現可能なワークフローを提供します。正確で臨床的に解釈可能な予測を得るためには、いくつかの方法論的ステップが重要です。硬膜外疾患は造影剤なしの術内CTではしばしば視覚化が不十分であるため、正確な腫瘍分断が不可欠です。したがって、術前MRIと術後のMRIの融合は、硬膜外および椎骨の関与を正確に特定するために重要です。実際には、画像融合は視覚制御およびターゲット登録誤差(TRE)測定を伴う手動の剛性位置合わせに依存するか、より高度なアライメントが必要な場合にはパッチベースの視野視野マッチ^ング26のような専用の変形可能なマルチモーダル登録アプローチに依存することがあります。電極活性化ペアやV/cm単位の電界振幅の正確な記録も同様に重要であり、手続きパラメータとモデルの不一致はシミュレーション場の分布に直接影響します。また、針を用いた手技内CTの計画CTへの慎重な登録と、多平面再建におけるアクティブチップ電極セグメントの手動調整を組み合わせることも必要であ...

材料

この記事で使用された材料の一覧

名前	会社	カタログ番号	コメント
3D Slicer	3D Slicer (open-source)	N/A	Version 5.6.2.
AI4DEEP module (3D Slicer extension)	AI4DEEP	N/A	3D Slicer内で使用される電界シミュレーションモジュール。
Cliniporator VITAE	IGEA	IG0012A	電気化学療法に使用されるパルス発生器
Hybrid angio-CT suite (Alphenix 4D CT + Aquilion ONE)	Canon Medical Systems	TSX-305A	統合された血管造影システム（Alphenix）とCTスキャナー（Aquilion ONE）を1つの部屋で使用、手術中のCT撮像と手術のガイダンスに使用。
Straight needle electrodes "VGD"	IGEA	IG0E726	有効長：20 mm / 30 mm / 40 mm（ターゲットサイズと解剖学的構造に応じて選択）。
Workstation	Dell	N/A	Dellワークステーション、intelVPro ISM、Windows 11 - 16 GB RAM、画像処理とシミュレーションに使用。