大腿骨近位部骨折後の看護師主導による胃腸耐性を考慮した骨粗鬆症ケアの適応：24か月間の実施アウトカム

サマリー

本研究では、大腿骨近位部骨折後の看護師主導による胃腸耐性適応型骨粗鬆症ケアパスを評価します。このケアパスでは、リスク層別化、レジメン選択、構造化されたフォローアップ、およびトリガーに基づく最適化を用いることで、24か月にわたる治療の継続性、アドヒアランス、およびアウトカムの把握を改善します。

要約

高齢者は大腿骨近位部骨折後、その後の脆弱性骨折を起こすリスクが高いままですが、退院後の抗骨粗鬆症療法は遅延、中断、あるいは中止されることが頻繁にあります。この単施設非ランダム化縦断的実装研究では、大腿骨近位部骨折の手術治療を受けた高齢者を対象に、看護師主導の胃腸（GI）耐性適応型骨粗鬆症ケアパスを評価しました。合計147名の参加者が登録され、そのうち73名が看護師主導パス群に、74名が通常ケア群に割り当てられました。介入内容には、退院時のGI耐性リスク層別化、安全性確認、耐性適応型のレジメン選択、標準化された患者教育、1週間後および1、3、6、12、18、24カ月後の構造化フォローアップ、および治療再評価のための事前定義された基準が含まれていました。アウトカムには、実装の忠実度、適時な治療開始、処方日数充足率（PDC）で測定した服薬アドヒアランス、治療継続性、骨密度（BMD）の変化、GI副作用、および最初に確認されたその後の脆弱性骨折が含まれました。通常ケアと比較して、看護師主導パスでは、GIリスク層別化、教育チェックリストの完了、安全性ラボレビュー、適時な治療開始、フォローアップの完了、および二重エネルギーX線吸収法（DXA）評価の実施率が高くなりました。平均PDCおよびPDC ≥0.80を達成した参加者の割合は、24カ月間のフォローアップ期間を通じて、介入群で一貫して高い値を示しました。腰椎および全股関節のBMDはパス群でより大きな改善を示しましたが、大腿骨頸部のBMD変化はわずかでした。その後の脆弱性骨折までの期間に関するイベントタイム分析では介入群が有利な結果となりましたが、イベント数が限定的であることと非ランダム化研究デザインであることを考慮し、慎重に解釈する必要があります。これらの知見は、看護師主導のGI耐性適応型骨粗鬆症ケアパスが実現可能であり、大腿骨近位部骨折後の治療継続性を向上させる可能性があることを示しています。BMDおよび再骨折アウトカムへの効果を確認するためには、より大規模な多施設共同ランダム化比較試験が必要です。

概要

高齢者の大腿骨近位部骨折は、機能低下、障害、施設入所、および死亡率の上昇に関連しているため、重大な公衆衛生上の課題となっている¹。初回の大腿骨近位部骨折後、特に骨折後早期における二次的な脆弱性骨折のリスクは非常に高く、二次骨折の予防は長期的な回復において不可欠な要素である²。現在の臨床ガイドラインでは、骨折後の管理に抗骨粗鬆症薬物療法を組み込むことが推奨されているが、退院後の治療開始および長期的な継続は一貫していない³。この実装上のギャップが、急性期の外科的治療から持続的な骨折予防管理への移行を妨げている。

骨粗鬆症治療の有効性は、時間の経過とともに適切な薬剤曝露を維持できるかどうかにかかっています。骨密度（BMD）の改善および骨折リスクの低減には、一般的に単なる治療の開始よりも、持続的なアドヒアランス（服薬遵守）と治療継続が必要です⁴。骨粗鬆症の管理においてアドヒアランスの低下は一般的であり、治療効果の減弱に関連しています⁵。実臨床研究において、一般的に認められているアドヒアランスの閾値を下回る薬剤カバー率は、その後の骨折リスクの増加に関連していることが示されています⁶。したがって、アドヒアランスは重要なケアプロセスの指標であるだけでなく、骨格系のアウトカムを決定する中間要因としても機能します⁷。特に大腿骨近位部骨折後において長期的なアドヒアランスを維持することは困難です。なぜなら、回復過程において、フレイル、ポリファーマシー（多剤併用）、介護者への依存、可動性の制限、および退院後の断片的なフォローアップなどが複雑に絡み合うことが多いためです⁸。

胃腸（GI）不耐症は、持続的な骨粗鬆症治療における重要な障壁となります。経口ビスホスホネート製剤は特定の投与条件を必要とし、胃食道逆流症状、嚥下困難、体位制限、便秘、または上部GI疾患の既往がある高齢者では耐容性が低い場合があります⁹。GI症状により、服用忘れや、医師の指示のない治療中断、あるいは永続的な治療中止につながる可能性があります¹⁰。フォローアップが不十分な場合や、処方箋の更新情報が病院と地域の薬局システムに分散している場合、これらの問題は見過ごされる可能性があります。退院前にGIリスクを特定し、不耐症の兆候を治療の適時な再評価に結びつける構造化されたケアパスウェイは、回避可能な治療中断を減少させるのに役立つと考えられます。

看護師主導の骨折連携サービスおよび骨折後ケアモデルは、脆弱性骨折後の骨粗鬆症アセスメント、患者教育、治療開始、およびケア調整を改善することが示されています¹¹。看護師は、体系的な教育の提供、症状のモニタリング、介護者とのコミュニケーション、薬剤の補充管理、および治療に関する障壁が生じた際の医師や薬剤師による再評価の調整を行うのに適した立場にあります¹²。しかし、多くの骨折後ケアモデルでは診断と治療開始が重視されているものの、レジメン選択や長期的なフォローアップの体系的な構成要素として、胃腸（GI）への耐容性を組み込んでいるものは比較的少数です¹³。GIリスク層別化と継続的なアドヒアランスモニタリングの統合は、長期的な抗骨粗鬆症治療を必要とする一方で、複雑な経口治療レジメンの耐容に困難を伴う可能性がある大腿骨近位部骨折から回復中の高齢者にとって、特に価値があると考えられます。

したがって、本研究では、大腿骨近位部骨折の手術治療後の高齢者を対象とした、看護師主導でGI耐性に適応させた抗骨粗鬆症ケアパスを評価しました。このケアパスには、退院時のGIリスク評価、安全性確認、耐性に適応した治療法の選択、標準化された患者教育、構造化された長期フォローアップ、および治療最適化のための事前定義された基準が組み込まれています。本研究では、実施忠実度、服薬アドヒアランスおよび継続性、骨密度の変化、GI副作用、および24か月間にわたる初回後続脆弱性骨折の発生を評価しました。治療の割り付けはランダム化ではなくケアパスの実施に基づいているため、後続骨折アウトカムの分析は、確定的ではなく、探索的かつ仮説生成的なものであると考えられました。

プロトコル

The study was approved by the Ethics Committee of Ziyang Central Hospital, West China Hospital Ziyang Branch, Sichuan University (Approval ID: 2026(115)). Written informed consent was obtained from all participants or their legally authorized representatives before enrollment. All procedures were conducted in accordance with the Declaration of Helsinki and institutional guidelines for clinical research involving human participants.

Study design and setting

This single-center, non-randomized, parallel-group controlled implementation study evaluated a nurse-led gastrointestinal (GI) tolerability–adapted anti-osteoporosis care pathway for older adults following surgical treatment of hip fracture. The study was conducted at Ziyang Central Hospital, West China Hospital Ziyang Branch, Sichuan University, between January 2021 and December 2024. Participants were followed for 24 months after hospital discharge. The study was reported in accordance with the Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology (STROBE) guidelines¹⁴. Participant screening, group allocation, follow-up schedule, and analysis-set construction are summarized in Figure 1. The prespecified outcome definitions and 24-month assessment schedule are summarized in Supplementary Table 1.

Participants were allocated based on the implementation of the nurse-led pathway rather than by randomization. Patients admitted before pathway implementation (January 2021–December 2022) received usual care, whereas those admitted after implementation (January 2023–December 2024) were managed using the nurse-led pathway. To minimize temporal bias, identical eligibility criteria, follow-up schedules, outcome definitions, DXA assessment windows, adherence calculations, and refracture adjudication procedures were applied to both groups. The calendar period was included in the adjusted and sensitivity analyses.

Participants

Consecutive inpatients aged ≥65 years admitted with a low-energy femoral neck or intertrochanteric hip fracture were screened for eligibility. Low-energy fractures were defined as fractures resulting from a fall from standing height or lower.

Participants were eligible if they were ≥65 years of age, underwent surgical treatment for a low-energy femoral neck or intertrochanteric fracture, survived to hospital discharge, were considered eligible for anti-osteoporosis therapy after assessment of renal function, corrected calcium, and vitamin D status, had complete baseline clinical and medication data, were able to participate in follow-up directly or through a caregiver, and provided written informed consent.

Participants were excluded if they sustained high-energy trauma, had pathological fractures secondary to malignancy or metabolic bone disease other than osteoporosis, had an expected survival of <6 months, had severe renal impairment (estimated glomerular filtration rate <30 mL/min/1.73 m²), uncorrected hypocalcemia, active upper GI bleeding, severe esophageal stricture, unstable gastrointestinal disease requiring urgent treatment, prior anti-osteoporosis therapy for >3 months during the preceding year, lacked reliable follow-up or caregiver support, or declined participation.

Baseline assessment

Baseline assessments were completed during the index hospitalization, preferably within 48 h before discharge. Demographic and clinical variables included age, sex, body mass index, fracture type, surgical procedure, time from admission to surgery, length of hospital stay, smoking status, alcohol consumption, previous fragility fracture, comorbidities, medication history, caregiver availability, and baseline GI risk factors. Comorbidity burden was assessed using the Charlson Comorbidity Index, and frailty was evaluated using the Clinical Frailty Scale.

Baseline laboratory investigations included serum calcium, albumin, corrected calcium, phosphate, creatinine, estimated glomerular filtration rate, alkaline phosphatase, 25-hydroxyvitamin D, and parathyroid hormone, where available. Medication review focused on nonsteroidal anti-inflammatory drugs, antiplatelet agents, anticoagulants, proton pump inhibitors, glucocorticoids, sedatives, and previous anti-osteoporosis medications.

Bone mineral density (BMD) was assessed using dual-energy X-ray absorptiometry (DXA) before discharge whenever feasible. If pre-discharge DXA could not be performed, scanning was completed within 4–6 weeks after discharge and considered the baseline assessment. Measurements were obtained at the lumbar spine, femoral neck, and total hip, with the contralateral non-fractured hip preferentially selected for hip measurements.

Usual care

Participants assigned to the usual-care group received routine perioperative management, standard discharge counseling, physician-directed anti-osteoporosis therapy, and routine outpatient follow-up in accordance with institutional practice. Structured GI risk stratification, nurse-led treatment selection, proactive refill monitoring, and predefined treatment-modification algorithms were not incorporated into usual care.

Nurse-led GI tolerability–adapted pathway

The nurse-led pathway was initiated before discharge and continued throughout the 24-month follow-up period. A specialist osteoporosis nurse coordinated care among orthopedic surgeons, geriatricians or endocrinologists, pharmacists, rehabilitation staff, DXA and laboratory services, and community healthcare providers. The workflow for GI risk assessment, treatment selection, follow-up, and regimen modification is illustrated in Figure 2.

Before discharge, GI tolerability was categorized as low, moderate, or high risk according to predefined clinical criteria (Supplementary Table 2). Risk classification incorporated gastrointestinal history, swallowing ability, ability to remain upright after medication administration, concomitant medications, and current GI symptoms.

Treatment selection was individualized according to GI risk, renal function, corrected calcium concentration, 25-hydroxyvitamin D status, fracture risk, patient preference, and anticipated follow-up compliance. Patients at low GI risk were preferentially prescribed oral bisphosphonates with standardized administration instructions. Patients at moderate risk received oral therapy only when administration requirements could be reliably followed; otherwise, non-oral antiresorptive therapy was recommended. Patients classified as high GI risk preferentially received intravenous zoledronic acid or subcutaneous denosumab after confirmation of treatment safety and physician approval. Calcium and vitamin D supplementation were recommended unless contraindicated.

Before discharge, the specialist nurse completed a standardized education checklist covering medication administration, dosing schedule, calcium and vitamin D supplementation, recognition of warning symptoms, refill procedures, follow-up appointments, and contact information. Patients receiving oral bisphosphonates received additional education on fasting administration with water, maintaining an upright posture for at least 30 min after dosing, separating from food and calcium supplements, and promptly reporting GI symptoms.

Trigger-based regimen optimization

Treatment optimization followed the decision algorithm shown in Figure 2. Gastrointestinal triggers included new or worsening reflux, nausea, vomiting, epigastric pain, abdominal pain, dysphagia, constipation, suspected GI bleeding, or any GI symptom interfering with medication adherence. Adherence triggers included missed prescription refills; treatment interruptions exceeding 30 days for oral therapy; delayed injections or infusions exceeding 30 days; early PDC <0.80; patient-reported discontinuation; or caregiver-reported treatment difficulties.

Mild symptoms prompted reinforcement of medication administration techniques, pharmacist review of concomitant medications, dietary and constipation management, and repeat assessment within 7–14 days. Persistent symptoms or recurrent non-adherence prompted multidisciplinary reassessment involving the treating physician, pharmacist, and specialist nurse. Management included temporary treatment interruption, gastroprotective therapy when appropriate, transition from oral to injectable therapy, simplification of the treatment regimen, or referral for community nursing support. Severe symptoms, suspected GI bleeding, progressive dysphagia, dehydration, or hospitalization required urgent physician assessment and discontinuation or modification of therapy.

Outcomes and follow-up

The primary outcome was medication continuity, assessed using the proportion of days covered (PDC), adherence target attainment, and treatment persistence. Secondary outcomes included changes in bone mineral density (BMD) at prespecified skeletal sites and the time to first confirmed subsequent fragility fracture. Safety outcomes included gastrointestinal (GI) adverse events, other treatment-related adverse events, regimen switching, temporary treatment interruption, permanent treatment discontinuation, adverse event-related hospitalization, and death. Outcome definitions and the 24-month assessment schedule are provided in Supplementary Table 1.

Follow-up assessments were performed at 1 week and at 1, 3, 6, 12, 18, and 24 months after discharge in both study groups. At each follow-up, medication exposure, refill status, adherence barriers, GI symptoms, other adverse events, falls, suspected refractures, hospitalizations, deaths, and treatment modifications were recorded. DXA examinations were repeated at 12 and 24 months whenever feasible.

Medication adherence and persistence

Medication adherence was assessed using the proportion of days covered (PDC), which estimates medication availability over a defined observation period¹⁵. The observation period began on the date of discharge following the index hip-fracture admission and ended at 24 months, death, withdrawal, or the last confirmed follow-up, whichever occurred first. Time-specific PDC values were calculated at 1, 3, 6, 12, 18, and 24 months. PDC was calculated as the number of covered medication days divided by the total eligible follow-up days, capped at 1.00. A PDC ≥0.80 was considered to indicate adequate adherence, consistent with commonly accepted thresholds in osteoporosis research¹⁶. PDC was interpreted as a measure of medication availability rather than confirmed medication ingestion.

Medication dispensing and refill data were obtained from hospital outpatient pharmacy records, discharge prescriptions, electronic medical records, external prescription documentation, community pharmacy receipts, medication packages presented or photographed during follow-up, and structured nursing records. External pharmacy use without documentary verification was documented but excluded from the primary PDC analysis and included only in the expanded-source sensitivity analysis. For oral therapies, covered days were calculated based on the dispensed quantity and the prescribed dosing interval. Each confirmed denosumab injection contributed 180 covered days, whereas each confirmed zoledronic acid infusion contributed 365 covered days. Overlapping medication supplies were carried forward without double-counting.

Treatment persistence was defined as continuous anti-osteoporosis therapy without a clinically meaningful treatment gap. Non-persistence was defined as an interruption exceeding 60 days for oral therapy or more than 90 days beyond the scheduled administration date for injectable or infusion therapies. The date, duration, cause, and corrective action associated with each interruption were recorded. Permanent discontinuation was defined as the absence of anti-osteoporosis medication coverage for the remainder of the follow-up period after treatment interruption.

BMD assessment

Bone mineral density was measured at the lumbar spine, femoral neck, and total hip using dual-energy X-ray absorptiometry (DXA). Absolute BMD change was expressed in g/cm², and relative BMD change was calculated as:

Site-specific BMD changes were classified using the least significant change approach for serial DXA interpretation¹⁷. An increase in BMD was defined as a relative gain >3.0% from baseline, whereas a decrease was defined as a relative loss >3.0%. Changes between −3.0% and +3.0% were classified as stable BMD. Participants without valid baseline and follow-up DXA measurements at the same anatomical site were excluded from site-specific BMD analyses but remained eligible for adherence and refracture analyses.

Refracture ascertainment

A subsequent fragility fracture was defined as a new low-energy fracture occurring after discharge from the index hip-fracture admission. At each follow-up visit, participants were screened for suspected refractures by recording new falls, focal pain, emergency department visits, hospitalizations, imaging examinations, or fracture diagnoses made at other institutions. Refractures were confirmed using imaging reports, hospital records, discharge summaries, or external medical documentation. Events reported only during interviews, without radiographic or medical-record confirmation, were classified as suspected refractures and excluded from the primary analysis.

The event date was defined as the injury date when available, or, if unavailable, as the date of the first medical encounter. Only the first confirmed refracture was included in the primary time-to-event analysis. Fracture location, confirmation source, and the interval between symptom onset and confirmation were recorded. All refracture events were independently reviewed by two clinicians, and disagreements were resolved by a senior orthopedic specialist.

GI adverse-event grading

Gastrointestinal adverse events were graded using a predefined four-level clinical severity scale. Grade 1 events consisted of mild symptoms that did not require treatment interruption or additional medication. Grade 2 events comprised moderate symptoms requiring additional medical management, pharmacist or physician review, intensified follow-up, or treatment interruption of ≤14 days. Grade 3 events included symptoms resulting in discontinuation of the current regimen, treatment interruption exceeding 14 days, outpatient or emergency evaluation, or a change in the route of administration. Grade 4 events represented serious GI complications, including suspected or confirmed GI bleeding, gastrointestinal perforation, severe dehydration, or hospitalization. The relationship between each event and anti-osteoporosis therapy was classified by the treating physician as unrelated, possibly related, probably related, or definitely related.

Implementation fidelity and KPI thresholds

Implementation fidelity was evaluated using predefined indicators, including completion of GI risk stratification, discharge education checklist completion, baseline safety laboratory review, treatment initiation within 1 month and within 90 days, calcium and vitamin D supplementation when indicated, completion of scheduled follow-up, DXA completion, documentation of GI adverse-event assessments, completion of trigger-based interventions, and completeness of refracture adjudication. Prespecified key performance indicator (KPI) thresholds and corrective-action criteria are summarized in Figure 3 and Supplementary Table 3.

The predefined KPI targets were as follows: GI risk stratification completion ≥90% by discharge or within 1 week; discharge education checklist completion ≥85%; baseline safety laboratory review ≥85% before treatment selection; treatment initiation ≥70% within 1 month and ≥85% within 90 days; follow-up completion ≥80% through 6 months and ≥75% at 24 months; DXA completion ≥70% at 24 months; documented GI adverse-event assessment ≥85%; and confirmed refracture adjudication ≥95%. Failure to achieve predefined KPI targets triggered additional patient contact, caregiver engagement, staff retraining, pharmacist collaboration, community nursing support, or reassessment of the treatment regimen.

Sample size

The sample size calculation was based on the primary adherence outcome. Pilot data from the study center and published osteoporosis adherence studies suggested a mean 24-month PDC of 0.55 in the usual-care group and 0.68 in the pathway group, corresponding to an anticipated between-group difference of 0.13. Assuming a pooled standard deviation of 0.25, a two-sided α of 0.05, and 80% statistical power, a minimum of 59 participants per group was required. Allowing for a 20% attrition rate over the 24-month follow-up period, the target enrollment was approximately 74 participants per group. The final study cohort comprised 147 participants, including 73 in the pathway group and 74 in the usual-care group. The study was not powered to detect differences in refracture outcomes; therefore, refracture analyses were considered secondary and exploratory.

Statistical analysis

Statistical analyses were performed using R version 4.3.2 and SPSS version 27.0. All statistical tests were two-sided, and a P < 0.05 was considered statistically significant. Continuous variables are presented as the mean ± standard deviation or median (interquartile range), as appropriate, whereas categorical variables are presented as frequencies and percentages. Between-group comparisons were performed using Student's t-test or the Mann–Whitney U test for continuous variables and the chi-square or Fisher's exact test for categorical variables. Baseline comparability was assessed using P values and standardized mean differences.

The primary analysis followed the intention-to-treat principle, with all participants analyzed according to their original group allocation. A per-protocol analysis was also performed after excluding participants with major protocol deviations, withdrawal of consent, or no post-discharge adherence data available.

PDC was analyzed both as a continuous outcome and as a binary variable, using the predefined adherence threshold of PDC ≥ 0.80. Continuous PDC values were evaluated using linear regression, whereas binary adherence outcomes were analyzed using log-binomial regression or modified Poisson regression with robust standard errors. Multivariable models were adjusted for age, sex, fracture type, surgical procedure, Charlson Comorbidity Index, previous fragility fracture, baseline GI risk category, estimated glomerular filtration rate, baseline 25-hydroxyvitamin D concentration, baseline BMD, and calendar period.

Longitudinal BMD changes were analyzed using linear mixed-effects models with fixed effects for treatment group, time, and the group-by-time interaction, together with participant-specific random intercepts. Separate analyses were performed for the lumbar spine, total hip, and femoral neck. Time to first confirmed refracture was evaluated using Kaplan–Meier survival curves, the log-rank test, and Cox proportional hazards regression. The proportional hazards assumption was assessed using Schoenfeld residuals. Because the number of refracture events was limited, hazard ratio estimates were interpreted as exploratory. Death before refracture was evaluated using Fine–Gray competing-risk regression¹⁸.

Missing data were summarized by study group, variable, follow-up time point, and reason for missingness. Multiple imputation by chained equations was used for missing covariates and repeated non-event outcomes when the missing-at-random assumption was considered plausible¹⁹. Because follow-up completion varied across study groups, prespecified sensitivity analyses for missing-not-at-random were performed. For adherence analyses, a conservative worst-case scenario classified participants lost to follow-up in the pathway group as non-adherent and those lost to follow-up in the usual-care group as adherent at 24 months. For BMD analyses, missing pathway-group DXA values were imputed to the 10th percentile of observed changes, whereas missing usual-care values were imputed to the 90th percentile. For refracture analyses, a conservative event-assignment scenario assumed that participants lost to follow-up in the pathway group experienced a refracture at the midpoint between their last contact and 24 months, whereas participants lost to follow-up in the usual-care group were censored at their last confirmed follow-up. A tipping-point analysis was performed by varying the assumed outcomes among participants lost to follow-up until the principal between-group conclusions were no longer statistically or clinically meaningful.

Prespecified subgroup analyses evaluated the effects of age, sex, GI risk category, renal function, baseline BMD category, and previous fragility fracture. Interaction terms were assessed within the regression models, and all subgroup analyses were considered exploratory.

結果

コホートの登録、割り当て、および追跡調査の把握

外科的に治療された大腿骨近位端骨折を持つ高齢者計198名を対象に適格性のスクリーニングを行いました。51名の参加者は、選択基準を満たさなかった（n = 29）、参加を拒否したかインフォームドコンセントが得られなかった（n = 12）、重篤な併存疾患があるか予想生存期間が6か月未満であった（n = 6）、または介護者がいないか有効な連絡先がなくフォローアップを完了できなかった（n = 4）ため、除外されました。最終的な研究コホートは147名の参加者で構成され、そのうち73名が看護師主導の胃腸（GI）耐性適応パスウェイ群に、74名が通常ケア群に割り当てられました。参加者のスクリーニング、群への割り付け、フォローアップ、および解析セットの構築を図1に示します。通常ケア群の参加者は看護師主導パスウェイの導入前に登録され、パスウェイ群の参加者は導入後に登録されました。

ベースラインの二重エネルギーX線吸収法（DXA）は、147人の参加者のうち103人（70.1%）が事前定義された評価期間内に完了し、パスウェイ群と通常ケア群の完了率は同等であった（71.2% vs. 68.9%; 表1）。追跡調査の完了率は、パスウェイ群において、3か月後（93.2% vs. 82.4%; RR, 1.13; P = 0.046）、6か月後（89.0% vs. 77.0%; RR, 1.16; P = 0.049）、12か月後（84.9% vs. 67.6%; RR, 1.26; P = 0.013）、および24か月後（79.5% vs. 59.5%; RR, 1.34; P = 0.009）で有意に高かった。同様に、DXAの完了率も、パスウェイ群において12か月後（82.2% vs. 55.4%; RR, 1.48; P < 0.001）および24か月後（75.3% vs. 51.4%; RR, 1.47; P = 0.003）で有意に高かった（表2）。

ベースライン特性および消化管耐性のリスクプロファイル

ベースラインの人口統計学的特性、骨折関連変数、周術期因子、併存疾患、臨床検査所見、および胃腸（GI）耐容性のリスクプロファイルは、2群間で同等であった（表1）。看護師主導パス群と通常ケア群の間で、年齢（79.0 ± 7.6歳 vs. 79.7 ± 8.0歳；P = 0.56）、女性の割合（68.5% vs. 73.0%；P = 0.55）、ボディマス指数（22.4 ± 3.8 vs. 22.8 ± 4.0 kg/m²; P = 0.51）、骨折型（P = 0.64）、手術術式（P = 0.58）、入院から手術までの期間（P = 0.71）、または入院期間（P = 0.63）に有意差は認められなかった。ベースラインの治療安全性パラメータについても、血清25-ヒドロキシビタミンD [25(OH)D] 濃度（18.9 ± 7.1 vs. 18.3 ± 6.7 ng/mL; P = 0.63）、補正カルシウム値（2.24 ± 0.12 vs. 2.23 ± 0.11 mmol/L; P = 0.58）、および推算糸球体濾過量（eGFR）（65.7 ± 18.1 vs. 63.9 ± 18.9 mL/min/1.73 m²; P = 0.56）を含め、同様であった。

ベースライン時の胃腸（GI）耐容性リスク因子についても、同様に2群間で良好なバランスが保たれていた。既往の胃食道逆流症（20.5% vs. 23.0%; P = 0.71）、胃炎または消化性潰瘍の既往（17.8% vs. 20.3%; P = 0.69）、既往の上部消化管出血（5.5% vs. 6.8%; P = 0.75）、嚥下困難（8.2% vs. 10.8%; P = 0.59）、少なくとも30分間直立状態で保持できないこと（13.7% vs. 12.2%; P = 0.79）、非ステロイド性抗炎症薬の使用（21.9% vs. 24.3%; P = 0.73）、抗凝固薬または抗血小板療法の施行（37.0% vs. 41.9%; P = 0.54）、およびプロトンポンプ阻害薬の使用（43.8% vs. 47.3%; P = 0.67）の有病率に、群間での有意な差は認められなかった。同様に、あらかじめ定義されたGI耐容性リスクカテゴリーの分布も、パスウェイ群と通常ケア群で同等であった（P = 0.93）（表 1）。

実施忠実度とケアプロセスのパフォーマンス

ケアプロセス指標の実施率は、通常ケア群よりも看護師主導のパスウェイ群で一貫して高かった（表2）。フォローアップ計画が記録された登録の完了率はパスウェイ群で有意に高く（91.8% vs. 32.4%; RR, 2.83; P < 0.001）、同様に、退院教育チェックリストの完了（89.0% vs. 39.2%; RR, 2.27; P < 0.001）、GIリスク層別化の記録（95.9% vs. 17.6%; RR, 5.45; P < 0.001）、および治療開始前のベースライン安全性の臨床検査レビューの完了（86.3% vs. 55.4%; RR, 1.56; P < 0.001）においても有意な差が認められた。

骨粗鬆症治療の適時開始もパスウェイ群でより多く見られ、1か月以内（74.0% vs. 41.9%; RR, 1.76; P < 0.001）および90日以内（87.7% vs. 63.5%; RR, 1.38; P = 0.001）の両方でその傾向が認められた。同様に、ビタミンD補充（83.6% vs. 64.9%; RR, 1.29; P = 0.010）およびカルシウム補充（79.5% vs. 60.8%; RR, 1.31; P = 0.014）の開始もパスウェイ群でより一般的であった。トリガーに基づくレジメンの最適化は、通常ケアを受けた参加者よりも、看護師主導のパスウェイを通じて管理された参加者においてより頻繁に実施された（23.3% vs. 8.1%; RR, 2.87; P = 0.012）。さらに、フォローアップ期間中の消化管（GI）有害事象評価の記録は、パスウェイ群で有意に多かった（90.4% vs. 56.8%; RR, 1.59; P < 0.001; Table 2）。

治療パターン、胃腸管副作用、および切り替えのダイナミクス

90日以内の初回骨粗鬆症治療薬の選択は、2群間で有意に異なっていました（P = 0.003）。経口ビスホスホネート製剤の処方頻度は、通常ケア群に比べて看護師主導パスウェイ群で低く（24.7% vs. 41.9%）、一方で非経口骨吸収抑制療法はより頻繁に使用されていました（50.7% vs. 28.4%）。治療開始までの期間の中央値は、通常ケア群よりもパスウェイ群で有意に短縮していました（21.8 [10.6–43.7] vs. 36.9 [16.1–63.2] 日；P = 0.021）。

抗骨粗鬆症療法の全体的な曝露率は、12ヵ月時（82.2%対66.2%; P = 0.028）および24ヵ月時（68.5%対50.0%; P = 0.024）のいずれにおいても、パスウェイ群でより高いままであった。胃腸（GI）症状は、パスウェイ群の参加者の28.8%、通常ケア群の参加者の41.9%に報告され（P = 0.094）、一方、中等度から重度のGI症状は、それぞれ参加者の11.0%および20.3%に認められた（P = 0.120）。24ヵ月の追跡期間中におけるレジメンの変更は、パスウェイ群でより一般的であった（26.0%対13.5%; P = 0.049）。24ヵ月時までの治療の永久的な中断およびGI関連の中断（5.5%対13.5%; P = 0.110）は、パスウェイ群でより低頻度であったが（26.0%対40.5%; P = 0.063）、これらの差は統計学的有意差には至らなかった（表3）。

長期的な服薬遵守および持続性

長期的な服薬アドヒアランスおよび治療継続性は表4にまとめられ、図4に示されています。図4Aは1、3、6、12、18、24か月時点における平均薬剤服用日数割合（PDC）値を示しており、一方で図4Bは治療中止までの期間に関するカプラン＝マイヤー曲線を示しています。

平均PDCは、フォローアップ期間を通じてパスウェイ群で一貫して高く、群間差は1ヶ月時点の0.11（0.83 ± 0.14 vs. 0.72 ± 0.18; P < 0.001）から、24ヶ月時点では0.19（0.74 ± 0.21 vs. 0.55 ± 0.25; P < 0.001）へと増大した。

あらかじめ定義したアドヒアランスの閾値であるPDC ≥0.80に基づくと、アドヒアランス目標の達成率は、すべての評価時点でパスウェイ群の方が有意に高かった。1か月（71.2% vs. 44.6%; RR, 1.60; P = 0.002）、3か月（68.5% vs. 39.2%; RR, 1.75; P < 0.001）、6か月（63.0% vs. 33.8%; RR, 1.86; P < 0.001）、12か月（69.9% vs. 44.6%; RR, 1.57; P = 0.002）、18か月（64.4% vs. 39.2%; RR, 1.64; P = 0.001）、および24か月（60.3% vs. 36.5%; RR, 1.65; P = 0.004）である。

治療継続率においても、パスウェイ群の方が優れていました。薬剤服用継続率は、12か月時点（74.0% vs. 55.4%; RR, 1.34; P = 0.014）、18か月時点（65.8% vs. 44.6%; RR, 1.47; P = 0.009）、および24か月時点（60.3% vs. 37.8%; RR, 1.60; P = 0.004）で有意に高くなっていました。治療中断までの期間の中央値はパスウェイ群の方が長く（17.8 [11.4–24.0] vs. 12.1 [6.8–19.6] months; P = 0.003）、24か月までに治療を中断した参加者の割合は低くなっていました（39.7% vs. 62.2%; RR, 0.64; P = 0.006）。

骨密度の変化

骨密度（BMD）の変化を図5Aにまとめる。ここでは、腰椎、股関節全体、および大腿骨頸部における24か月間のBMD変化（ΔBMD）の分布を示している。縦断的解析に適したペアのDXA測定値は、12か月時点で経路群49名、通常ケア群37名で得られ、24か月時点ではそれぞれ45名と34名で得られた。ベースラインのBMD値は、どの骨部位においても2群間に有意な差は認められなかった（表5）。

12か月時点で、パスウェイ群の参加者は、腰椎BMD（+0.024 ± 0.036 vs. +0.011 ± 0.039 g/cm²; 群間差 0.013 g/cm²; P = 0.031）および全股関節BMD（+0.014 ± 0.028 vs. +0.005 ± 0.031 g/cm²; 群間差 0.009 g/cm²; P = 0.048）において、有意に大きな増加を示した。大腿骨頸部BMDの改善は、数値上はパスウェイ群でより大きかったが、群間に有意な差は認められなかった（+0.008 ± 0.024 vs. +0.002 ± 0.026 g/cm²; 群間差 0.006 g/cm²; P = 0.110）。

24ヶ月時点で、パスウェイ群において腰椎BMD（+0.038 ± 0.044 vs. +0.015 ± 0.048 g/cm²; 群間差 0.023 g/cm²; P = 0.006）および総股関節BMD（+0.022 ± 0.034 vs. +0.008 ± 0.037 g/cm²; 群間差 0.014 g/cm²; P = 0.018）に、有意に大きな増加が認められた。大腿骨頸部BMDについてもパスウェイ群でより大きく増加したが、群間差は統計的有意性に達しなかった（+0.013 ± 0.029 vs. +0.004 ± 0.031 g/cm²; 群間差 0.009 g/cm²; P = 0.079）。

再骨折の結果

再骨折のない生存率は図5Bに示されており、これは最初に確認されたその後の脆弱性骨折までの時間のカプラン＝マイヤー推定値である。24か月間の追跡期間中、パスウェイ群では73例中7例（9.6%）、通常ケア群では74例中14例（18.9%）に、少なくとも1回の確認済み再骨折が認められた。粗発生率はパスウェイ群で低かったが、その差は統計的に有意ではなかった（RR, 0.51; P = 0.110）。再骨折件数は、通常ケア群の16件に対し、パスウェイ群では合計8件であり（発生率比 [IRR], 0.50; P = 0.090）、これはそれぞれ100人年あたり6.4件および13.2件の発生率に相当する（率差, −6.8/100人年; P = 0.070; 表6）。

イベント発生までの時間に関する解析でもパスウェイ群に有利な結果となったが、イベント数が限定的であったため、探索的な解析として解釈された。再骨折のない生存率のカプラン・マイヤー推定値は、12ヶ月時点でパスウェイ群が95.7%、通常ケア群が89.6%であり、24ヶ月時点ではパスウェイ群が90.1%、通常ケア群が80.4%であった。調整なしのCox比例ハザードモデルでは、ハザード比0.54（95% CI, 0.22–0.98; P = 0.042）となり、ログランク検定により群間に有意差が認められた（P = 0.038）。

確認されたすべての再骨折は、画像診断または診療記録を用いて検証した。症状の報告からイベントの確定までの期間は、通常ケア群よりもパスウェイ群の方が有意に短かった（6.8 ± 3.1日 vs. 9.4 ± 4.7日；平均差 −2.6日；P = 0.014）。

サブグループ解析および感度分析

事前指定されたサブグループ解析の結果、24ヶ月時点の服薬アドヒアランス、腰椎BMDの変化、または初回再骨折について、年齢、性別、GIリスクカテゴリー、腎機能カテゴリー、または過去の脆弱性骨折による統計的に有意な相互作用は認められませんでした（表7）。それにもかかわらず、治療効果の方向性は概してすべてのサブグループで一貫していました。

追跡調査の完了率およびDXAの利用可能性における研究グループ間の差異を考慮するため、感度分析を実施した。プロトコールに従った分析（per-protocol analyses）、拡張ソースによるリフィル確認、多重代入法、および暦期間による調整のすべてにおいて、得られた効果推定値は主要分析と方向性において一致していた。

追跡不能となった参加者を、パスウェイ群では非遵守、通常ケア群では遵守と分類する保守的な非ランダム欠測シナリオの下では、24ヶ月時点の遵守率の差は減弱したものの、数値的には依然としてパスウェイ群に有利であった（52.1% 対 43.2%; RR, 1.21; P = 0.280)。BMDの欠測データに関する保守的なシナリオの下では、24ヶ月時点における腰椎BMDの群間差は0.011 g/cmまで減少した。² （95%信頼区間、−0.002～0.025； P = 0.092)。同様に、保守的な再骨折イベント割り当てシナリオの下では、ハザード比はヌル値に近づいた（HR 0.78; 95% CI 0.39–1.56; P = 0.480).

ティッピングポイント分析の結果、通常のケア群で追跡不能となった参加者のうち少なくとも8名がアドヒアランスを維持していたと仮定し、かつ経路群で追跡不能となった参加者のうち少なくとも6名が非アドヒアランスであったと仮定した場合、主要なアドヒアランスに関する知見の統計的有意性が失われることが示されました。総じて、これらの感度分析はアドヒアランスに関する知見の堅牢性を支持しており、BMDおよび再骨折の転帰の推定値は、欠損したアウトカムデータの仮定に対してより敏感であることを示しています。

データの可用性：

本研究の結果を裏付ける生データはfigshareリポジトリに保存されており、https://doi.org/10.6084/m9.figshare.32906351.v1 で公開されています。

図1: 被験者のフローと解析セット。被験者のスクリーニング、除外、グループ割り当て、予定されていたフォローアップ、DXA評価期間、およびアドヒアランス、BMD、再骨折アウトカムの解析セットを示す。こちらをクリックして、この図の拡大版を表示してください。

図2: GI耐容能適応レジメンのワークフロー。(A) GIリスク層別化。(B) 安全性の確認および初期レジメンの選択。(C) GI症状および服薬不遵守に対するフォローアップトリガー。(D) クローズドループによるレジメンの最適化。こちらのリンクから、この図の拡大版をご覧いただけます。

図3: 実施忠実度とKPI閾値。(A>) 退院から1ヶ月までの早期実施指標。(B>) 1ヶ月から6ヶ月までの中期実施指標。(C>) 12ヶ月から24ヶ月までの長期実施指標。定量的KPI閾値および実施指標は、事前に規定されたプロトコル定義と照合された。事前定義された目標が達成されなかった場合に、是正処置がトリガーされた。こちらのリンクをクリックして、この図の拡大版を表示してください。

図4: 薬剤服用の遵守率および持続性。(A) 1、3、6、12、18、24か月時点における平均PDC。(B) 治療中断までの期間を示すカプラン＝マイヤー曲線。略語：PDC = 薬剤服用日数割合（proportion of days covered）。ここをクリックして、この図の拡大版を表示してください。

図5: BMDの変化および再骨折のない生存率。(A) 腰椎、股関節全体、および大腿骨頸部におけるベースラインからの24ヶ月間のBMDの変化。(B) 初回の確定した再骨折までの時間に関するカプラン＝マイヤー曲線。略語：BMD = 骨密度。 ここをクリックして、この図の拡大版を表示してください。

特性		全体で n = 147	看護師主導経路、n = 73	通常ケア群、n = 74	P 値
人口統計学的特性
年齢（歳）		79.3 ± 7.8	79.0 ± 7.6	79.7 ± 8.0	0.56
女性、n (%)		104 (70.7)	50 (68.5)	54 (73.0)	0.55
BMI, kg/m²²		22.6 ± 3.9	22.4 ± 3.8	22.8 ± 4.0	0.51
介護者の有無、n (%)		121 (82.3)	61 (83.6)	60 (81.1)	0.69
骨折および周術期の特性
骨折型、n (%)					0.64
大腿骨頸部骨折		76 (51.7)	39 (53.4)	37 (50.0)
転子部骨折		71 (48.3)	34 (46.6)	37 (50.0)
手術術式、n (%)					0.58
内固定		79 (53.7)	38 (52.1)	41 (55.4)
関節形成術		68 (46.3)	35 (47.9)	33 (44.6)
手術までの時間（時間）		36.8 (24.4–52.6)	35.9 (24.0–51.8)	37.6 (24.8–53.4)	0.71
入院期間（日）		11.2 ± 4.6	11.0 ± 4.4	11.4 ± 4.8	0.63
骨折前の独立歩行可能率、n (%)		112 (76.2)	54 (74.0)	58 (78.4)	0.53
併存疾患および骨健康状態
チャールソン併存疾患指数		4.1 ± 1.7	4.0 ± 1.7	4.2 ± 1.8	0.44
糖尿病, n (%)		39 (26.5)	18 (24.7)	21 (28.4)	0.61
高血圧、n (%)		96 (65.3)	46 (63.0)	50 (67.6)	0.56
慢性腎臓病、推算糸球体濾過量（eGFR） <60, n (%)		44 (29.9)	20 (27.4)	24 (32.4)	0.5
既往の脆弱性骨折、n (%)		36 (24.5)	17 (23.3)	19 (25.7)	0.73
骨粗鬆症治療歴、n (%)		18 (12.2)	9 (12.3)	9 (12.2)	0.99
25(OH)D, ng/mL		18.6 ± 6.9	18.9 ± 7.1	18.3 ± 6.7	0.63
補正カルシウム値, mmol/L		2.24 ± 0.11	2.24 ± 0.12	2.23 ± 0.11	0.58
eGFR, mL/min/1.73 m²²		64.8 ± 18.5	65.7 ± 18.1	63.9 ± 18.9	0.56
期間内に完了したベースラインDXA、n (%)		103 (70.1)	52 (71.2)	51 (68.9)	0.76
消化管耐容性のリスクプロファイル
GERD既往歴、n (%)		32 (21.8)	15 (20.5)	17 (23.0)	0.71
胃炎／消化性潰瘍の既往歴, n (%)		28 (19.0)	13 (17.8)	15 (20.3)	0.69
上部消化管出血の既往歴、n (%)		9 (6.1)	4 (5.5)	5 (6.8)	0.75
嚥下障害または飲み込みにくさ、n (%)		14 (9.5)	6 (8.2)	8 (10.8)	0.59
直立保持不能（30分以上）、n (%)		19 (12.9)	10 (13.7)	9 (12.2)	0.79
慢性便秘、n (%)		41 (27.9)	19 (26.0)	22 (29.7)	0.62
NSAIDの併用、n (%)		34 (23.1)	16 (21.9)	18 (24.3)	0.73
抗凝固薬/抗血小板薬の併用あり、n (%)		58 (39.5)	27 (37.0)	31 (41.9)	0.54
プロトンポンプ阻害薬の使用歴、n (%)		67 (45.6)	32 (43.8)	35 (47.3)	0.67
GIリスクカテゴリー、n (%)					0.93
低リスク		63 (42.9)	31 (42.5)	32 (43.2)
58 (39.5)		29 (39.7)	29 (39.2)
高リスク		26 (17.7)	13 (17.8)	13 (17.6)

表1：ベースライン特性および胃腸（GI）耐性リスクプロファイル。全コホートおよびグループ別の人口統計学的特性、骨折関連、周術期、併存疾患、臨床検査値、DXA、およびGIリスク変数。こちらのリンクから本表をダウンロードしてください。

指示薬		看護師主導パスウェイ、n = 73	通常ケア群、n = 74	効果推定値	P 値
早期導入 ≤1週間
登録が完了し、フォローアップ計画が文書化された		67/73 (91.8%)	24/74 (32.4%)	RR 2.83	<0.001
教育チェックリスト完了		65/73 (89.0%)	29/74 (39.2%)	RR 2.27	<0.001
胃腸管耐容性のリスク層別化を記録した		70/73 (95.9%)	13/74 (17.6%)	RR 5.45	<0.001
治療決定前にベースラインの安全性検査項目を確認する		63/73 (86.3%)	41/74 (55.4%)	RR 1.56	<0.001
治療の開始および最適化
1か月後に開始される抗骨粗鬆症療法		54/73 (74.0%)	31/74 (41.9%)	RR 1.76	<0.001
90日以内に開始された骨粗鬆症治療		64/73 (87.7%)	47/74 (63.5%)	RR 1.38	0.001
退院時または退院後1か月以内に開始されたビタミンD補充		61/73 (83.6%)	48/74 (64.9%)	RR 1.29	0.01
退院時または退院後1か月以内に開始されたカルシウム補充		58/73 (79.5%)	45/74 (60.8%)	RR 1.31	0.014
トリガーベースのレジメン最適化を実施した		17/73 (23.3%)	6/74 (8.1%)	RR 2.87	0.012
フォローアップ期間中における消化管副作用評価の記録		66/73 (90.4%)	42/74 (56.8%)	RR 1.59	<0.001
フォローアップの完遂率
1か月後にフォローアップを完了した		69/73 (94.5%)	63/74 (85.1%)	RR 1.11	0.069
3か月時にフォローアップを完了した		68/73 (93.2%)	61/74 (82.4%)	RR 1.13	0.046
6か月時点でフォローアップを完了した		65/73 (89.0%)	57/74 (77.0%)	RR 1.16	0.049
12か月時点でフォローアップを完了した		62/73 (84.9%)	50/74 (67.6%)	RR 1.26	0.013
24か月時点でフォローアップを完了		58/73 (79.5%)	44/74 (59.5%)	RR 1.34	0.009
アウトカムの捕捉
12ヶ月時点でDXAを完了		60/73 (82.2%)	41/74 (55.4%)	RR 1.48	<0.001
24ヶ月時にDXAを完了		55/73 (75.3%)	38/74 (51.4%)	RR 1.47	0.003
12か月時点でアドヒアランス目標を達成		51/73 (69.9%)	33/74 (44.6%)	RR 1.57	0.002
24か月時点でアドヒアランス目標を達成		44/73 (60.3%)	27/74 (36.5%)	RR 1.65	0.004

表2：実施忠実度、フォローアップ完了率、およびアウトカム捕捉率。 パスウェイプロセスの完了、治療の開始、サプリメントの投与、トリガーに基づく最適化、フォローアップ、DXAによる画像取得、およびアドヒアランス目標の達成。 こちらの表をダウンロードするには、ここをクリックしてください。

変数		全体で n = 147	看護師主導経路、n = 73	通常ケア群、n = 74	P 値
90日以内の初期骨粗鬆症治療レジメン、n (%)					0.003
経口ビスホスホネート製剤		49 (33.3)	18 (24.7)	31 (41.9)
非経口骨吸収抑制療法		58 (39.5)	37 (50.7)	21 (28.4)
同化療法		6 (4.1)	4 (5.5)	2 (2.7)
90日以内に骨粗鬆症治療薬の投与が開始されていない		34 (23.1)	14 (19.2)	20 (27.0)
治療開始までの期間（日）		28.6 (13.2–55.4)	21.8 (10.6–43.7)	36.9 (16.1–63.2)	0.021
追跡期間中の薬剤曝露
12か月時点におけるあらゆる骨粗鬆症治療薬への曝露		109 (74.1)	60 (82.2)	49 (66.2)	0.028
24か月時点における骨粗鬆症治療薬への曝露の有無		87 (59.2)	50 (68.5)	37 (50.0)	0.024
12か月時点でのビタミンD補給		118 (80.3)	63 (86.3)	55 (74.3)	0.067
12カ月時点でのカルシウム補充		103 (70.1)	55 (75.3)	48 (64.9)	0.17
追跡期間中の消化器系有害事象
報告された胃腸症状の有無		52 (35.4)	21 (28.8)	31 (41.9)	0.094
中等度から重度の胃腸症状		23 (15.6)	8 (11.0)	15 (20.3)	0.12
追加の薬剤を必要とする胃腸症状		27 (18.4)	10 (13.7)	17 (23.0)	0.14
切り替えおよび中止のダイナミクス
24か月以内のレジメン変更		29 (19.7)	19 (26.0)	10 (13.5)	0.049
GI不耐容による切り替え		18 (12.2)	12 (16.4)	6 (8.1)	0.12
服薬不遵守リスクによる切り替え		11 (7.5)	8 (11.0)	3 (4.1)	0.12
一時的な中断 >30日間		24 (16.3)	9 (12.3)	15 (20.3)	0.19
24か月時点での永久的な中止		49 (33.3)	19 (26.0)	30 (40.5)	0.063
24か月時までの胃腸関連の中止		14 (9.5)	4 (5.5)	10 (13.5)	0.11

表3：治療パターン、消化器系副作用、および切り替えまたは投与中止。 初期レジメンの選択、治療開始のタイミング、薬剤曝露、消化器症状、レジメンの変更、およびフォローアップ期間中の治療中断と中止。 こちらの表をダウンロードするには、ここをクリックしてください。

結果	タイムポイント	看護師主導パスウェイ	通常ケア	効果推定値	P 値
		n = 73	n = 74
患者由来がん細胞（PDC）	1か月	0.83 ± 0.14	0.72 ± 0.18	平均差 0.11	<0.001
患者由来がん細胞（PDC）	3ヶ月	0.82 ± 0.15	0.69 ± 0.19	平均差 0.13	<0.001
患者由来細胞（PDC）	6ヶ月	0.80 ± 0.17	0.66 ± 0.21	平均差 0.14	<0.001
患者由来がん細胞（PDC）	12ヶ月	0.78 ± 0.19	0.61 ± 0.23	平均差 0.17	<0.001
PDC	18か月	0.76 ± 0.20	0.58 ± 0.24	平均差 0.18	<0.001
患者由来がん細胞（PDC）	24か月	0.74 ± 0.21	0.55 ± 0.25	平均差 0.19	<0.001
目標遵守率（n%）	1ヶ月	52/73 (71.2)	33/74 (44.6)	RR 1.60	0.002
目標遵守率（n%）	3ヶ月	50/73 (68.5)	29/74 (39.2)	RR 1.75	<0.001
アドヒアランス目標達成率 (n%)	6ヶ月	46/73 (63.0)	25/74 (33.8)	RR 1.86	<0.001
アドヒアランス目標達成率 (n%)	12ヶ月	51/73 (69.9)	33/74 (44.6)	RR 1.57	0.002
アドヒアランス目標達成率 (n%)	18ヶ月	47/73 (64.4)	29/74 (39.2)	RR 1.64	0.001
服薬遵守目標達成率 (n%)	24か月	44/73 (60.3)	27/74 (36.5)	RR 1.65	0.004
持続率 (n%)	6か月	63/73 (86.3)	55/74 (74.3)	RR 1.16	0.069
生存率 (n%)	12か月	54/73 (74.0)	41/74 (55.4)	RR 1.34	0.014
生存率（n%）	18ヶ月	48/73 (65.8)	33/74 (44.6)	RR 1.47	0.009
持続率 (n%)	24か月	44/73 (60.3)	28/74 (37.8)	RR 1.60	0.004
投与中止までの期間（月）	概要	17.8 (11.4–24.0)	12.1 (6.8–19.6)	中央値の差 5.7	0.003
24か月時点での投与中止（n%）	概要	29/73 (39.7)	46/74 (62.2)	RR 0.64	0.006

表4：薬剤服用遵守および持続性の経時的変化。平均PDC、PDC ≥0.80の達成率、継続的な治療カバー率、服用中止までの期間、および24ヶ月時点での服用中止率。ここをクリックしてこの表をダウンロードしてください。

解剖学的部位	タイムポイント	看護師主導型パスウェイ	通常ケア	変化量における群間差	P 値
腰椎L1–L4、g/cm²²	ベースライン	0.814 ± 0.112	0.807 ± 0.118	—	0.69
腰椎L1–L4、g/cm²²	12ヶ月	0.838 ± 0.115	0.818 ± 0.121	—	0.33
腰椎L1–L4、g/cm²²	ベースラインからの変化量	+0.024 ± 0.036	+0.011 ± 0.039	0.013	0.031
腰椎L1–L4、g/cm²²	24か月	0.852 ± 0.119	0.822 ± 0.126	—	0.19
腰椎L1–L4、g/cm²²	ベースラインからの変化量	+0.038 ± 0.044	+0.015 ± 0.048	0.023	0.006
股関節全般、g/cm²	ベースライン	0.694 ± 0.103	0.687 ± 0.108	—	0.71
股関節全般、g/cm²²	12ヶ月	0.708 ± 0.106	0.692 ± 0.112	—	0.41
股関節全域、g/cm²²	ベースラインからの変化量	+0.014 ± 0.028	+0.005 ± 0.031	0.009	0.048
股関節全域、g/cm²²	24か月	0.716 ± 0.109	0.695 ± 0.116	—	0.29
股関節全般、g/cm²	ベースラインからの変化量	+0.022 ± 0.034	+0.008 ± 0.037	0.014	0.018
大腿骨頸部, g/cm²²	ベースライン	0.562 ± 0.091	0.557 ± 0.094	—	0.78
大腿骨頸部, g/cm²²	12か月	0.570 ± 0.093	0.559 ± 0.097	—	0.48
大腿骨頚部, g/cm²²	ベースラインからの変化量	+0.008 ± 0.024	+0.002 ± 0.026	0.006	0.11
大腿骨頸部, g/cm²	24か月	0.575 ± 0.095	0.561 ± 0.099	—	0.45
大腿骨頸部, g/cm²²	ベースラインからの変化量	+0.013 ± 0.029	+0.004 ± 0.031	0.009	0.079

表5：あらかじめ指定した骨部位におけるBMDの変化。 腰椎、股関節全周、および大腿骨頸部におけるベースライン、12か月後、24か月後のBMD値、ならびにベースラインからの絶対変化量および群間差。 こちらの表をダウンロードするには、ここをクリックしてください。

アウトカム	看護師主導パス群, n = 73	通常ケア群, n = 74	効果推定値	P 値
再骨折発生率
再骨折が1回以上あった患者数, n (%)	7 (9.6)	14 (18.9)	RR 0.51	0.11
総再骨折回数, n	8	16	IRR 0.50	0.09
追跡期間, 人年	124.7	121.3	—	—
発生率, 100人年あたり	6.4	13.2	発生率差 −6.8	0.07
イベント発生時間解析：初回再骨折
Kaplan–Meier法による12か月時点の再骨折なし生存率, %	95.7	89.6	—	—
Kaplan–Meier法による24か月時点の再骨折なし生存率, %	90.1	80.4	—	—
初回再骨折までの期間の中央値, か月	未到達	未到達	—	—
未調整Coxモデル HR, パス群 vs 通常ケア群	—	—	0.54 (0.22–0.98)	0.042
ログランク検定	—	—	—	0.038
初回再骨折部位
確認された初回再骨折数, n	7	14	—	—
対側股関節	1 (14.3)	3 (21.4)	—	—
椎体	3 (42.9)	5 (35.7)	—	—
橈骨遠位端/前腕	2 (28.6)	3 (21.4)	—	—
上腕骨近位端	1 (14.3)	2 (14.3)	—	—
骨盤/その他の脆弱性部位	0 (0.0)	1 (7.1)	—	—
イベント確認の質
画像診断/記録で確認された再骨折, n/N (%)	7/7 (100.0)	14/14 (100.0)	—	—
症状報告から確認までの期間, 日	6.8 ± 3.1	9.4 ± 4.7	平均差 −2.6	0.014

表6：再骨折の結果およびイベント発生までの時間分析。 再骨折発生率、イベント数、発生率、カプラン・マイヤー推定値、Coxモデルの結果、初回再骨折部位、およびイベント確認の質。 こちらの表をダウンロードするには、ここをクリックしてください。

解析	経路（名詞）	通常ケア (n)	24か月遵守率推定値	P 相互作用 P 値（アドヒアランス）	24か月齢腰椎 ΔBMD推定	P 相互作用 / P 値 (BMD)	初回再骨折推定	P 相互作用 / P 値（再骨折）
事前規定されたサブグループ解析
全体調整モデル	73	74	RR 1.52 (1.10–2.10)	—	MD 0.021 (0.006–0.035)	—	調整後ハザード比 0.56 (0.24–1.06)	—
年齢 80 歳以上	41	43	RR 1.41 (0.92–2.16)	0.62	MD 0.020 (0.003–0.037)	0.71	HR 0.59 (0.22–1.23)	0.83
年齢 < 80年	32	31	RR 1.67 (1.04–2.69)		MD 0.023 (0.005–0.041)		HR 0.52 (0.17–1.18)
女性	50	54	RR 1.48 (1.02–2.14)	0.74	MD 0.022 (0.005–0.038)	0.53	HR 0.55 (0.21–1.11)	0.79
オス	23	20	RR 1.63 (0.88–3.03)		MD 0.018 (−0.002–0.039)		HR 0.62 (0.18–1.58)
高い胃腸管リスク	13	13	RR 1.76 (0.92–3.38)	0.21	MD 0.024 (0.001–0.048)	0.48	HR 0.49 (0.12–1.30)	0.37
低〜中程度のGIリスク	60	61	RR 1.46 (1.04–2.04)		MD 0.020 (0.005–0.035)		HR 0.60 (0.25–1.20)
推算糸球体濾過量（eGFR） <60 mL/min/1.73 m²²	20	24	RR 1.36 (0.80–2.33)	0.88	MD 0.016 (−0.004–0.036)	0.64	HR 0.63 (0.20–1.51)	0.92
eGFR ≥60 mL/min/1.73 m²²	53	50	RR 1.58 (1.09–2.29)		MD 0.023 (0.006–0.039)		HR 0.54 (0.22–1.08)
既往の脆弱性骨折：あり	17	19	RR 1.50 (0.81–2.78)	0.95	MD 0.023 (0.000–0.047)	0.57	HR 0.53 (0.16–1.36)	0.81
既往の脆弱性骨折：なし	56	55	RR 1.53 (1.05–2.22)		MD 0.020 (0.005–0.035)		HR 0.57 (0.24–1.15)
感度分析
プロトコール適合解析	66	65	RR 1.59 (1.15–2.21)	0.006	MD 0.022 (0.006–0.038)	0.009	HR 0.50 (0.20–1.03)	0.059
拡張ソース充填確認	73	74	RR 1.48 (1.10–1.99)	0.01	該当なし	—	該当なし	—
多重代入法	73	74	RR 1.50 (1.10–2.03)	0.009	MD 0.020 (0.004–0.036)	0.015	HR 0.61 (0.27–1.22)	0.145
カレンダー期間調整モデル	73	74	RR 1.43 (1.04–1.96)	0.028	MD 0.019 (0.003–0.035)	0.022	HR 0.66 (0.29–1.34)	0.225
保守的なMNAR（無視できない欠測）遵守シナリオ	73	74	RR 1.21 (0.86–1.69)	0.28	該当なし	—	該当なし	—
保守的なMNAR BMDシナリオ	52	51	該当なし	—	MD 0.011 (−0.002–0.025)	0.092	該当なし	—
保守的な再骨折イベント割り当てシナリオ	73	74	該当なし	—	該当なし	—	HR 0.78 (0.39–1.56)	0.48
ティッピングポイント分析	73	74	通常ケア群の欠損参加者のうち8名以上がアドヒアランスありと仮定され、かつパスウェイ群の欠損参加者のうち6名以上が非アドヒアランスと仮定された場合、有意差なし（Null）とする。	—	密着性のエンドポイントよりも感度が高い	—	イベント数が少ないため、より感度が高い	—

表7：サブグループ解析および感度解析。 24か月時点の服用遵守率、24か月時点の腰椎BMD変化、および初回再骨折リスクに関する、事前に規定されたサブグループ推定値および感度解析。こちらのリンクからこの表をダウンロードしてください。

補足表1：アウトカムの定義および測定スケジュール。アドヒアランス、持続性、BMD、再骨折、安全性、死亡、追跡完了、および欠測に関するアウトカムの定義とフォローアップのタイミング。こちらのファイルをクリックしてダウンロードしてください。

補足表2：GIリスク層別化およびレジメン決定ルールGIリスク基準の運用、安全性確認ステップ、初期レジメンの選択、トリガー反応、および切り替えルール。こちらをクリックしてファイルをダウンロードしてください。

補足表 3：フィデリティチェックリストおよびKPI閾値。フィデリティドメイン、KPIの定義、分母、目標閾値、タイムアンカー、および是正措置。こちらをクリックしてファイルをダウンロードしてください。

ディスカッション

この単一施設、非ランダム化実装研究では、大腿骨近位部骨折の手術治療後における高齢者を対象とした、看護師主導の胃腸（GI）耐性適応型抗骨粗鬆症ケアパスウェイを評価した。最も一貫した結果が得られたのは、ケアプロセスの実行と調剤ベースの服薬アドヒアランスであった。通常ケアと比較して、パスウェイ群では、GIリスク層別化、退院教育、安全性に関する検査値レビュー、治療開始、フォローアップの捕捉、および24か月間のPDC（処方日数充足率）ベースのアドヒアランスがより完全に実施されていた。これらの結果は、二次性骨折予防プロセスの改善における、構造化された骨折後ケアモデルの役割と一致している²⁰。BMDの変化および再骨折に関連するイベント発生までの期間の推定値は方向性としては良好であったが、DXA完了率が群間で異なり、サンプルサイズが限定的であり、再骨折イベント数も少なかったため、解釈には注意が必要である。

このパスウェイは主に、急性期の外科的エピソード後、つまり骨粗鬆症治療の開始、モニタリング、および継続を院外で行わなければならない退院後に発生するケアのギャップに対処した。高齢の大腿骨骨折患者は、しばしば併存疾患、ポリファーマシー、胃腸（GI）系の脆弱性、可動性の制限、および介護者への依存を抱えており、これらすべてが治療の遅延や中断につながる可能性がある²¹。これらの障壁を、GIリスク分類、経口投与の実現可能性、安全性の検証、処方更新のモニタリング、およびフォローアップの完了という、あらかじめ定義されたチェックポイントに変換することで、このパスウェイは骨折後の骨粗鬆症ケアの追跡可能性を向上させた。群間差が最も大きかったのはこれらのプロセス指標であり、これは本介入が、単一の治療成分を導入したことよりも、主に継続性と連携を改善させたことによって効果を発揮したことを示唆している。

アドヒアランスの結果はこのメカニズムと一致していた。追跡期間全体を通じて、経路群において平均PDCおよびPDC ≥0.80の達成率が高かったが、これはおそらく、より早期の治療開始、より積極的なリフィル監視、介護者との連絡、およびリフィルの不履行や不耐容に対する定義済みの対応を反映していると考えられる。しかしながら、PDCは薬剤の服用を確認するものではなく、薬剤の利用可能性を測定するものである²²。したがって、アドヒアランスの結果は、薬剤のカバー率とケアの継続性が向上したことを示すものであり、すべての用量が服用されたことを直接的に確認するものではない。薬局記録、外部の処方エビデンス、薬剤パッケージの確認、介護者による検証、および感度分析の使用により、測定されていない服薬ギャップの可能性は軽減されたが、完全に排除されたわけではない。

忍容性適応レジメン戦略により、臨床的に妥当な方法で治療提供が変更されました。パスウェイ群では、経口ビスホスホネートの使用率が低く、非経口骨吸収抑制療法の使用率が高くなっており、これは胃腸（GI）リスク因子を持つ参加者や経口投与の実現可能性が低い参加者に向けた事前定義済みの意思決定ルールを反映したものです。パスウェイ群ではレジメンの変更が多く見られましたが、本プロトコルにおいて、変更はGI不耐容、処方更新の失念、治療の中断、または注射や点滴への来院遅延に対する計画的な是正措置として行われました。GI症状およびGI関連の中止数は、数値上はパスウェイ群で低かったものの、これらの比較に統計的な有意差は認められませんでした。したがって、本データはGI関連の治療障壁の検出と管理が改善されたことを支持していますが、GI有害事象の明確な減少を立証するものではありません。

BMD（骨密度）の結果は支持的ではあったが、確定的なものではなかった。パスウェイ群では、12か月および24か月時点での腰椎および全股関節のBMD増加がより大きかったが、大腿骨頚部の差はより小さく、統計的に有意ではなかった。このパターンは、測定可能なBMDの差が期待されるまでには通常、継続的な抗骨粗鬆症治療が必要であるというアドヒアランスの結果と一致している²³。しかし、BＭDのペア解析には、有効な連続DXAデータを持つ参加者のみが含まれており、パスAウェイ群の方がDXAの完了率が高かった。保守的な欠測シナリオでは腰椎BMDの差が減衰しており、BMDの推定値が、フォローアップDXAを受けなかった参加者に関する想定に敏感なままであることが示された。

再骨折に関する所見については、最も控えめな解釈が必要です。少なくとも1回の再骨折が発生した粗比率はパスウェイ群で低かったものの、粗比較では統計的有意差に達しませんでした。Cox解析およびログランク解析では、初回再骨折のリスクが低いことが示唆されましたが、実際に再骨折を経験したのは21名の参加者のみでした。このイベント数の少なさは精度を低下させ、モデルの不安定性を高めるリスクとなります。また、再骨折リスクは、転倒リスク、リハビリテーション、フレイル、併存疾患、ベースラインの骨状態、および競合する死亡率によっても影響を受けます²⁴。割り当てはランダム化ではなくパスウェイの導入状況によって決定されたため、選択バイアスや時間的交絡を排除することはできません。本研究は単一施設で実施されており、パスウェイ群においてフォローアップ率およびDXA完遂率が高かったことが、アウトカムの判定に影響を与えた可能性があります。全体として、パスウェイの導入は実現可能であり、より完全なケアプロセスおよび処方ベースの服薬アドヒアランスの向上に関連していましたが、BMDおよび再骨折の推定値については探索的なものと見なすべきです。有効性を確認し、耐容性に適応させた決定ルールを精緻化するためには、ランダム化比較試験またはステップウェッジデザインを用いた大規模な多施設共同研究、より厳格なアドヒアランス確認、より完全なDXAデータの収集、および事前に規定された競合リスク解析が必要です²⁵}

材料

この記事で使用された材料の一覧

名前	会社	カタログ番号	コメント
25-ヒドロキシビタミンDアッセイ	Beckman Coulter	Access 25(OH) Vitamin D Total Kit, B24838	骨吸収抑制療法前のベースラインビタミンD評価および安全性確認。
症例報告書	Study site	Local document set	適格性、ベースライン特性、骨折の詳細、投薬歴、フォローアップ状況、有害事象、およびアウトカムの標準化された収集。
化学分析装置	Roche Diagnostics	cobas 8000 modular analyzer series, cobas c 702 module	血清カルシウム、アルブミン、リン酸塩、クレアチニン、アルカリホスファターゼ、およびその他のルーチン化学指標の測定。
退院指導チェックリスト	Study site	Local document set	薬剤指導、投与方法、警告症状、補充計画、およびフォローアップスケジュールの標準化された記録。
DXA解析ソフトウェア	GE HealthCare	enCORE software platform	関心領域（ROI）の定義、BMD算出、および連続DXA比較。
DXA骨密度測定装置	GE HealthCare	Lunar iDXA	ベースライン、12ヶ月、および24ヶ月時点での腰椎、大腿骨頸部、および全股関節の骨密度の測定。
外部処方補充記録	External hospitals / community pharmacies	Not applicable	外部処方箋、院外薬局の領収書、薬剤パッケージ、または介護者が提供した補充記録の確認。
GI耐容性リスクチェックリスト	Study site	Local document set	GI症状、GI疾患歴、嚥下能力、直立保持の可否、GIリスク薬剤、便秘、および多剤併用の記録。
病院電子カルテシステム	Study hospital	Local institutional EMR/HIS	入院データ、手術データ、検査結果、退院時処方、外来記録、および入院イベントの抽出。
院内薬剤調剤システム	Study hospital	Local institutional pharmacy information system	PDC算出のための退院時処方、外来補充日、調剤量、および薬剤供給情報の抽出。
免疫測定分析装置	Beckman Coulter	Access 2 Immunoassay System	血清25-ヒドロキシビタミンDの測定プラットフォーム。
服薬アドヒアランスワークシート	Study site	Local spreadsheet template	PDC、補充間隔、中断期間、持続状況、および拡張ソース感度分析の算出。
セキュアデータキャプチャプラットフォーム	REDCap Consortium / study hospital	REDCap or local institutional EDC	データ入力、監査証跡、ロールベースアクセス、クエリ解決、および解析データセットのエクスポート。
統計ソフト	IBM	IBM SPSS Statistics 27.0	記述統計、ベースライン比較、および使用された品質管理分析。
統計ソフト	R Foundation for Statistical Computing	R, version recorded in analysis log	回帰分析、混合効果モデル、Kaplan–Meier曲線、Coxモデル、競合リスクモデル、多重代入法、および感度分析。
構造化フォローアップスクリプト	Study site	Local document set	1週間、1ヶ月、3ヶ月、6ヶ月、12ヶ月、18ヶ月、および24ヶ月時点での電話またはクリニックでのフォローアップ。
トリガー・レスポンスログ	Study site	Local document set	GI不耐容、補充忘れ、治療ギャップ、レジメンの再評価、切り替え決定、および是正処置の記録。