本稿では、急性膵炎における多臓器不全症候群の早期リスク層別化を目的とした、コホート構築、ラボデータの調和化、ペナルティ付きモデルの開発、バリデーション、およびベッドサイドスコア構築のプロトコルを提示します。
この記事について
サマリー
要約
急性膵炎における多臓器不全症候群の早期認識は、従来の重症度評価が完了する前に臓器機能の低下が起こる可能性があるため、依然として困難です。本記事では、入院後24時間以内に得られたルーチンの臨床検査に基づいた、入院時生化学・凝固複合スコアを開発、検証、および適用するための再現可能なプロトコルについて説明します。多臓器不全症候群は、複数の臓器系にわたる臨床的に重大な機能不全を反映し、早期モニタリングの強度、エスカレーション計画、および集中治療リソースの配分に直接的に寄与するため、主要評価項目として選定されました。本プロトコルでは、多施設共同コホートの構築、適格性スクリーニング、エンドポイントの判定、検査単位の統一、欠損データの処理、予測因子のスケーリング、ペナルティ付き回帰モデルの開発、ホールドアウト検証、スコアの構築、既存の重症度スコアとのベンチマーク比較、および感度分析について網羅しています。モデル開発中は、情報の損失を減らすために連続的な検査変数を維持し、最終的なモデルを実用的なベッドサイドスコアに変換する場合にのみ、臨床的に解釈可能なカテゴリーを使用します。手順上のチェックポイントには、コホート構築の確認、欠損値の閾値、固定された前処理ルール、モデル選択の出力、検証結果、および最終的なスコアの解釈が含まれます。このワークフローを用いることで、ルーチンに測定される生化学および凝固マーカーを、急性膵炎に伴う多臓器不全症候群のための構造化された入院時リスク層別化ツールに統合することが可能です。本スコアは、より綿密な観察、繰り返しの検査評価、および臓器サポート経路への準備を支援することを目的としていますが、臨床的判断や確立された重症度評価枠組みを代替するものではなく、それらを補完するものであるべきです。
概要
急性膵炎は一般的な消化器系の救急疾患であり、その臨床経過は軽症で自然軽快する炎症から、臓器不全を伴い急速に進行する疾患まで多岐にわたります。現在の重症度評価は通常、局所合併症、全身性合併症、および臓器不全の有無と持続期間に基づいて疾患の重症度を定義する改訂アトランタ分類に従って行われます1。また、入院初期のリスク評価や治療強化の決定を支援するために、ベッドサイドスコアリングシステムも用いられます。急性膵炎の重症度指標であるBISAP（Bedside Index for Severity in Acute Pancreatitis）は、発症後24時間以内に得られる5つの変数を用いており、院内死亡リスクを推定するために開発されました2。最新の臨床ガイドラインでは、重症例の早期認識、継続的な再評価、適切な輸液蘇生、臓器サポート計画、および適時な治療レベルの引き上げが引き続き強調されています3
日常的な診療において、早期のリスク評価は依然として困難である。急性膵炎における炎症反応は急速に変化し、従来のスコアリングシステムの中には、繰り返しの測定や、入院後に変動する生理学的変数、あるいは初診時に得られない可能性のある画像所見を必要とするものがある4。その結果、リスク分類はサンプリングの時間、施設のワークフロー、および治療経路によって変動する場合がある。こうした不確実性は、低リスク患者への不必要な集中モニタリングや介入を招く一方で、急速に悪化する患者への対応の遅れにつながる可能性がある。急性膵炎の重症度予測に関する最近のレビューでは、臨床スコアおよび個々のバイオマーカーの性能は、患者集団、疾患の重症度分布、および評価期間によって異なることが指摘されている5。
最近の予測研究の多くは、入院後24時間以内に収集された変数を用いており、多くの場合、持続性臓器不全または重症急性膵炎をターゲットアウトカムとしています。このアプローチは臨床的に有用ですが、発表されているモデルの多くは、単一施設での設計、不完全なバリデーション、および前処理や欠損データ処理方法に関する報告の不足によって制限されています6。予測モデルにおいては、適格基準、予測因子の定義、サンプルサイズ、欠損データの取り扱い、モデル構築の決定、およびバリデーション手順が再現性と臨床的解釈に直接影響するため、透明性のある報告が特に重要です7。入院ベースの手法を施設横断的に利用可能にするには、日常的に利用可能な検査項目に基づき、単位換算の手順を定義し、検査値のハーモナイズ方法を説明し、モデル適合前に不完全な予測因子値をどのように処理するかを指定する必要があります。
生化学的異常および凝固異常は、いずれも急性膵炎における早期の悪化に関与しています。炎症活性化、内皮細胞障害、血液濃縮、腎血流低下、および微小循環障害が早期に発生し、臓器不全に寄与する可能性があります。凝固活性化は炎症と密接に関連しており、急性膵炎に伴う凝固異常は、持続的な臓器不全および不良な転帰へと進行する過程の一部として説明されています8。また、D-dimerは、急性膵炎における臓器不全、局所合併症、集中治療室への入室、および死亡に関連する入院時マーカーであると報告されています9。しかし、凝固指標は、構造化された入院ワークフローにおいて、ルーチンの生化学的変数と組み合わせて評価されるのではなく、個別に解釈されることが多いのが現状です。
本プロトコルでは、複数の臓器系にわたる臨床的に重大な機能不全を表すため、多臓器不全症候群を主要エンドポイントとして選択しました。持続的な臓器不全は依然として急性膵炎の重症度分類の中核をなしていますが、多臓器不全症候群は、患者がより綿密な監視、繰り返しの臨床検査による再評価、臓器サポートの準備、あるいは集中治療リソースを必要とする可能性が高いかという、実務的な入院時の判断基準に、より近い指標となります。また、このエンドポイントを用いることで、生化学的および凝固系のシグナルを、単一の臓器に基づくアウトカムではなく、全身的な悪化というより広範なパターンに関連付けて評価することが可能になります。
本手法の論文では、急性膵炎における多臓器不全症候群の早期リスク層別化のための、再現可能な入院時生化学的凝固スコアリングプロトコルについて解説します。このプロトコルでは、入院後24時間以内に得られた日常的な検査変数を用い、単位の統一と欠損データの処理を標準化し、罰則付きモデル開発を適用して、最終的なモデルを臨床的に解釈可能な複合スコアに変換します。その目的は、臨床的判断や確立された重症度判定枠組みに取って代わることではなく、各施設が施設の入院検査データを実用的なリスク情報に整理するための、透明性と再現性のあるワークフローを提供することにあります。
プロトコル
本研究プロトコルは、嘉興大学附属嘉善第一人民病院（嘉善病院）の人間を対象とする生物医学研究倫理委員会によって承認されました（承認番号：2026 Research Approval No. 005、受理番号：LW2026004、承認日：2026年1月13日）。本研究は匿名化された臨床データを用いた回顧的研究であるため、個別のインフォームドコンセントの必要性は免除されました。解析に先立ち、氏名、病院ID番号、電話番号、住所、および国民識別番号を含む直接的な識別子は削除されました。データの取り扱いは、施設のデータ保護要件およびヘルシンキ宣言10に従って行われました。
研究デザインおよび多施設共同コホートの構築
このレトロスペクティブ多施設共同コホート研究では、入院時の生化学的データおよび凝固データを活用し、急性膵炎（AP）における多臓器不全症候群（MODS）の早期リスク層別化のための再現可能なスコアリングワークフローを構築した。APの定義は、典型的な腹痛、血清アミラーゼまたはリパーゼが正常上限値の3倍以上、あるいはAPと一致する画像所見のうち、少なくとも2つの基準を満たすものとした。ベースライン期間は、入院後最初の24時間と定義した。各検査予測因子について、この期間内で得られた最初のエリジブルな値を使用した。MODSの発生が最初に記録された後に得られた値は、予測因子の構築には使用しなかった。
2023年1月1日から2025年12月20日までに参加施設に入院した急性膵炎（AP）の連続症例を、統一されたスクリーニングログ、適格性チェックリスト、データディクショナリ、およびエンドポイント判定フォームを用いてスクリーニングした。スクリーニングログには、総スクリーニング入院数、重複入院数、および以下の除外基準（AP未確定、18歳未満、慢性膵炎、膵癌随伴性膵炎、入院時間の信頼性欠如、24時間以内の検査データ欠損、エンドポイント記録の不備）と、最終的な解析コホートを記録した。確定済みのスクリーニングログを用いて、以下を生成した。 図1患者は～をカウントします 図1 解析前に、最終的な解析データセットと照合して確認された。
解析コホートが確定した後、患者を開発コホートとホールドアウト検証コホートに7:3の比率で割り当てた。この分割は、R version 4.3.2のcaret package version 6.0-94を用い、乱数シードを20260420に固定して実施した。層化抽出はMODSの状態および施設に基づいて行われた。施設分布がコホート間で5パーセントポイントを超えて異なる場合は、施設とMODSを組み合わせた層を使用した。コホートの割り当てはモデル適合前に保存され、その後変更されることはなかった。前処理ルール、補完設定、モデルチューニング、係数推定、スコア構築、およびカットオフ値の選択は、すべて開発コホートのみから導出した。ホールドアウト検証コホートは、確定済みモデルの評価にのみ使用した。
適格基準および登録手順
適格患者は、急性膵炎（AP）と診断され、入院時刻が特定可能であり、入院後24時間以内に少なくとも1回の生化学または凝固系検査パネルの結果があり、かつエンドポイント判定のための院内記録が完備している18歳以上の成人とした。APが確認できない場合、慢性膵炎または膵悪性腫瘍に関連する膵炎がある場合、または初回入院時刻を確実に再構成できない場合は、除外対象とした。転院例については、施設間で初回入院時刻、初回検体採取時刻、または早期の臓器不全状態が追跡不可能な場合に除外した。研究期間中に同一患者が繰り返し入院した場合は、適格であった最初の入院のみを対象とした。除外例ごとに、主要な除外理由を1つ記録した。
アウトカムおよびエンドポイントの判定
主要アウトカムは院内MODSとし、入院中に2つ以上の臓器系で機能不全が生じたことと定義した。臓器不全の評価は、電子カルテの呼吸器、心血管、腎臓、肝臓、凝固、および神経系の記録に基づいて行った。モデル構築に先立ち、施設間で同一の事前規定された臓器系基準を適用した。エンドポイント判定に使用した運用基準は、付録表1に要約されている。
トレーニングを受けた2名のレビューアーが、入院ノート、経過ノート、集中治療室（ICU）記録、処置記録、検査報告書、バイタルサイン記録、および退院サマリーを用いて、匿名化された各記録を独立して評価した。判定フォームには、患者スタディコード、関与した臓器系、ソース記録、発症日時、裏付けとなる検査値または生理学的数値、レビューアーの判断、および最終判定ステータスを記録した。レビューアー間で合意に至った場合は、それを最終結果とした。意見が分かれた場合は、3人目のシニアレビューアーによって解決した。副次評価項目には、集中治療室への入院、侵襲的または非侵襲的機械換気、腎代替療法、院内死亡率、感染壊死またはドレナージ処置、および入院期間を含めた。入院期間は、退院日から入院日を差し引き、1日を加算して算出した。
入院時の予測候補因子
予測候補因子は、入院後24時間以内に得られるルーチンの変数に限定した。24時間のウィンドウ内で繰り返し検査が行われた場合は、最初に得られた有効な値を採用した。生化学的変数には、白血球数、C反応性蛋白、プロカルシトニン（利用可能な場合）、乳酸、グルコース、総カルシウム、血中尿素窒素、クレアチニン、アラニンアミノトランスフェラーゼ、総ビリルビン、アルブミン、乳酸脱水素酵素を含めた。凝固変数には、血小板数、プロトロンビン時間、プロトロンビン時間国際標準比、活性化部分トロンボプラスチン時間、フィブリノゲン、Dダイマーを含めた。
ケースミックスの記述およびベンチマークスコアの算出のため、ベースラインの臨床変数を収集した。これらの変数には、年齢、性別、ボディマス指数、発症から入院までの時間、APの病因、喫煙状況、膵炎の既往、併存疾患、入院時の心拍数、平均動脈圧、全身性炎症反応症候群の状態、Bedside Index for Severity in Acute Pancreatitisスコア、Acute Physiology and Chronic Health Evaluation IIスコア、およびSequential Organ Failure Assessmentスコアが含まれた。プロトロンビン時間とプロトロンビン時間国際標準比の両方が利用可能な場合は、モデリングにはプロトロンビン時間国際標準比を使用し、記述的な報告にはプロトロンビン時間を保持した。抽出ファイルには入院1回につき1行が含まれ、センターコード、患者研究コード、入院時間、サンプリング時間、生値、生単位、調和値、調和単位、ソーステーブル、および欠損フラグが保持された。
センター間のラボデータの標準化
解析前に、すべての検査変数を事前に規定したターゲット単位に変換した：白血球数および血小板数は 109/L、C反応性蛋白は mg/L、プロカルシトニンは ng/mL、乳酸、グルコース、総カルシウム、および血中尿素窒素は mmol/L、クレアチニンおよび総ビリルビンは µmol/L、アラニンアミノトランスフェラーゼおよび乳酸脱水素酵素は U/L、アルブミンおよびフィブリノゲンは g/L、プロトロンビン時間および活性化部分トロンボプラスチン時間は秒、プロトロンビン時間国際標準比は無次元比、そしてDダイマーは mg/L フィブリノゲン等価単位とした。µg/mL フィブリノゲン等価単位で報告されたDダイマー値は、1:1の数値変換を用いて mg/L フィブリノゲン等価単位に変換した。Dダイマー単位で報告されたDダイマー値については、地域の検査施設から検証済みの変換係数が提供された場合のみ変換を行った。検証済みの変換係数がなかった値は、モデリングにおいて欠損値として扱った。
プーリングの前に、各センターの報告単位、基準範囲、アッセイ記録、およびアナライザーのメモを確認した。ハーモナイゼーションファイルには、元の単位、目標単位、換算ルール、および換算を確認した担当レビューアーを保持させた。主要解析では、スコアに絶対的な臨床値を使用することを目的としたため、センター固有の基準範囲によるラボ値の正規化は行わなかった。代入法および感度分析では、センターコードを保持させた。非負であるべき検査における負の値、互換性のない単位、24 hのウィンドウ外のタイムスタンプ、およびソース記録で裏付けられない値にフラグを立てた。ソース記録によって転記ミスまたは単位換算ミスが確認された場合にのみ値を修正し、それ以外の場合は欠損値として処理した。
データの前処理および欠損データの処理
モデル適合前に、変数別、施設別、およびMODSステータス別に欠損状況を要約した。全体的な欠損率が30%を超えるか、または単一の施設で欠損率が50%を超えた場合、その候補予測因子をモデル構築から除外した。候補予測因子の40%以上に欠損がある患者、または主要アウトカムの判定ができなかった患者をモデリングデータセットから除外した。
連続予測変数は、開発コホートで推定された第1および第99パーセンタイルでウィンゾライズされました。同様の閾値をホールドアウト検証コホートにも適用しました。検証データにおいて閾値の再推定は行いませんでした。ウィンゾライズ後に歪度が2を超えた変数は自然対数を用いて変換しました。0を含む可能性のある変数にはlog(x + 0.01)を使用しました。連続予測変数は、開発コホートの平均値と標準偏差を用いて標準化し、同じパラメータを検証データにも適用しました。
多重代入法は、Rのmiceパッケージ（バージョン3.16.0）を用いた連鎖方程式法により実施した。1データセットにつき20回の反復を行い、20個の代入データセットを生成した。連続変数には予測平均マッチングを、二値変数にはロジスティック回帰を、名義カテゴリー変数には多項ロジスティック回帰を用いた。代入モデルの開発には、候補予測因子、センターコード、コホート指標、およびMODSの状態を組み込んだ。バリデーション結果を用いて、前処理ルール、変数の適格性、または閾値を修正することはなかった。回帰推定値は、報告時にRubinの法則を用いて統合した。予測指標は各代入データセット内で算出し、統合推定値または範囲を伴う中央値として要約した。2つの感度分析を事前に規定した。1つは最終モデルの予測因子に欠損のない患者を用いたコンプリートケース解析であり、もう1つは、 earliest value（最初値）の代わりに24時間以内で最悪の適格な検査値を用いたベースライン値解析である。
統計解析およびモデル構築
ベースライン特性は、開発コホートとホールドアウト検証コホートで個別に要約した。連続変数は平均値 ± 標準偏差または中央値（四分位範囲）で、カテゴリー変数はn (%)で報告した。入院時の生化学および凝固変数を、MODSありの患者となしの患者の間で比較した。連続変数にはStudentのt検定またはWilcoxon順位和検定を、カテゴリー変数にはカイ二乗検定またはFisherの直接確率検定を用いた。これらのP値は記述的なものであり、予測因子の選択に単独で使用したものではない。
モデル開発は開発コホートに限定して行いました。イベント数が限られており、かつ相関のある検査予測因子が存在する場合の過学習を抑制するため、主要モデルとして罰則付きロジスティック回帰を用いました。モデルの適合は、R version 4.3.2のglmnet package version 4.1-8を使用し、二項分布、標準化された予測因子、およびalpha = 1で指定されるLASSO（least absolute shrinkage and selection operator）罰則を用いて行いました。罰則のチューニングには、乱数シードを20260420に固定した10回繰り返しの10分割交差検証を用いました。罰則パラメータは、1標準誤差ルールを用いて選択しました。係数パス、交差検証誤差値、選択された罰則パラメータ、および保持された予測因子を保存しました。解析ワークフローを図2に示します。プロトコルで使用したソフトウェア、統計パッケージ、データベースシステム、およびラボプラットフォームは、材料表に記載しています。
ペナルティ付き選択後の主推論モデルとして、非ペナルティ付きロジスティック回帰は使用しなかった。臨床的解釈のためにオッズ比を報告した場合は、それらを記述的な選択後推定値としてラベル付けした。判別能は受信者動作特性曲線の下面積（AUC）を用いて推定し、95%信頼区間はpROCパッケージバージョン1.18.5のDeLong法を用いて算出した。校正度は、校正インターセプト、校正スロープ、ブライアスコア、および校正プロットを用いて評価した。開発コホートでは、楽観度補正後の性能を推定するために1,000回の反復によるブートストラップ再サンプリングを用いた。決定曲線分析は改訂後の解析セットには保持しなかったため、原稿から臨床的な純便益に関する主張を削除した。
スコアの導出と解釈
ポイントベースの入院生化学的凝固複合スコアは、固定されたペナルティ付きモデル係数から導出されました。モデルのフィッティングには連続変数を使用しました。ベッドサイドでの計算を容易にするため、カテゴリー化された閾値はモデルの確定後にのみ導入されました。閾値は、確立された臨床基準範囲、一般的に使用される臨床検査値の異常閾値、またはバリデーション前に開発コホートで定義された係数ベースのカットオフポイントに従って選択されました。バリデーションコホートにおいて閾値の最適化は行いませんでした。
整数点は、固定係数の方向と相対的な大きさに従って割り当てられました。点数が高いほど、より不良な検査プロファイルであることを示します。合計スコアは、保持されたコンポーネント全体の点数を合算して算出されました。事前に規定されたリスクカテゴリーは、リスク層別化のみに使用され、MODSの定義には使用されませんでした。このスコアは、より綿密な観察、反復的な検査評価、または臓器サポート経路への準備が必要となる可能性のある患者を特定することを目的としていました。これは、単独の診断基準や抗凝固療法のトリガー、あるいは臨床医による再評価の代わりとして使用されたものではありません。
ホールドアウト検証およびベンチマーキング
固定された前処理ルール、補完構造、ウィンゾライゼーション（外れ値処理）しきい値、標準化パラメータ、モデル係数、スコアリングルール、および事前に規定したカットオフ値を、ホールドアウト検証コホートに適用した。これ以上の予測因子のスクリーニング、モデルの再適合、係数の再校正、またはしきい値の最適化は行わなかった。検証パフォーマンスは、判別能、校正能、Brierスコア、感度、特異度、陽性的中率、および陰性的中率を用いて要約した。
データが利用可能な場合、既存の重症度判定ツール（Bedside Index for Severity in Acute Pancreatitis、Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II score、Sequential Organ Failure Assessment score、Ranson score、Harmless Acute Pancreatitis Score、および全身性炎症反応症候群基準）を、同一の入院期間に基づき算出した。比較には、同一のエンドポイント、解析対象集団、および検証枠組みを用いた。AUCのペア比較にはDeLong検定を使用した。
すべてのバリデーションプロットおよびスコア層別プロットは、固定済みの解析データセットから作成されました。図の作成前に、各図パネルのサンプルサイズが、最終解析コホート、開発コホート、ホールドアウト検証コホート、または事前規定のスコア層と一致していることが確認されました。高次元オミクス、生態学的カウントデータ、または相対存在量差解析向けに設計された視覚化手法は、日常的な臨床検査データには使用されませんでした。
結果
コホート特性およびベースラインの比較可能性
最終的な解析コホートには、急性膵炎患者計30名が含まれた。事前に規定された7:3の層化ホールドアウト分割に基づき、210名を開発コホートに、90名をホールドアウト検証コホートに割り当てた。組み入れられたすべての患者は、入院後24時間以内に適切な生化学的および凝固能測定値を有していた。
ベースライン特性をTable 1に示す。開発コホートとホールドアウト検証コホートは、年齢（54.0 years ± 16.4 years vs 5.3 years ± 15.2 years, P = 0.486）、性別分布（男性：61.9% vs 61.1%, P = 0.898）、ボディマス指数（25.0 [2.6–27.9] kg/m2 vs 24.7 [2.2–27.5] kg/m2, P = 0.293）、症状発現から入院までの時間（13.2 [7.1–22.6] h vs 12.8 [6.8–21.7] h, P = 0.612）、および急性膵炎の病因（P = 0.931）において同様であった。併存疾患、入院時のバイタルサイン、全身性炎症反応症候群の状態、Bedside Index for Severity in Acute Pancreatitisスコア、Sequential Organ Failure Assessmentスコア、および記載された入院時の生化学的および凝固変数についても、2つのコホート間でバランスが取れていた。これらの比較により、ホールドアウト分割によって臨床的に意味のあるベースラインの不均衡が生じていないことが確認された。
MODSの発症状況別における入院時の生化学および凝固プロファイル
30人の患者のうち、入院中に多臓器不全症候群（MODS）を発症したのは50人で、発症しなかったのは250人であった。MODSの発症状況別における入院時の生化学および凝固プロファイルを表2にまとめる。MODSを発症しなかった患者と比較して、MODSを発症した患者では、白血球数（14.4 × 109/L ± 5.2 × 109/L vs 12.3 × 109/L ± 4.6 ×109/L, P = 0.08）、好中球/リンパ球比（13.4 [9.1–21.3] vs 9.0 [5.9–14.2], P < 0.01）、C反応性蛋白（138.6 [86.9–226.7] mg/L vs 61.4 [29.2–123.8] mg/L, P < 0.001）、プロカルシトニン（1.25 [0.56–3.28] ng/mL vs 0.43 [0.18–1.02] ng/mL, P < 0.001）、乳酸値（2.7 [2.0–4.0] mmol/L vs 1.7 [1.2–2.4] mmol/L, P = 0.04）、および血糖値（1.2 [8.9–15.1] mmol/L vs 8.9 [7.3–1.4] mmol/L, P = 0.010）が有意に高かった。
MODS群では、カルシウム値（1.96 mmol/L ± 0.21 mmol/L vs 2.06 mmol/L ± 0.17 mmol/L, P = 0.013）およびアルブミン値（32.5 g/L ± 5.6 g/L vs 35.9 g/L ± 4.8 g/L, P < 0.001）が低く、同時に血中尿素窒素（9.4 [7.4–13.2] mmol/L vs 6.6 [5.1–8.9] mmol/L, P < 0.001）、クレアチニン（108.9 [84.7–163.4] µmol/L vs 7.1 [62.4–97.6] µmol/L, P < 0.01）、総ビリルビン（2.1 [14.2–38.9] µmol/L vs 18.6 [12.3–31.7] µmol/L, P = 0.038）、および乳酸脱水素酵素（372.4 [289.8–512.3] U/L vs 254.6 [203.2–329.1] U/L, P < 0.01）が高かった。また、プロトロンビン時間、プロトロンビン時間国際標準比、活性化部分トロンボプラスチン時間、およびD-ダイマーもMODS群で高値であった。血小板数（P = 0.096）およびフィブリノゲン（P = 0.268）については、群間に有意な差は認められなかった。これらの比較は記述的なものであり、予測因子の選定に単独で使用されたものではない。
早期のアウトカムパターンおよびスコアに関連する傾向
多臓器不全症候群の状態別による未調整の臨床アウトカムを図3に示す。多臓器不全症候群を発症した患者は、発症しなかった患者よりも入院期間が長かった（図3A）。また、集中治療室への入院率（図3B）、人工呼吸器管理率（図3C）、腎代替療法施行率（図3D）、感染性壊死またはドレナージ処置施行率（図3E）、および院内死亡率（図3F）も高かった。すべてのパネルは、確定済みの30名の患者解析コホートから作成された。
事前定義されたポイントベースの複合スコア層における臨床結果を図4に示す。多臓器不全症候群の発生率は、低リスク、中リスク、高リスク、および超高リスク群にかけて段階的に増加した（図4A）。集中治療室への入室（図4B）、院内死亡（図4C）、および感染壊死またはドレナージ処置（図4D）についても、同様の段階的な増加が観察された。入院期間も、4つのスコア層にわたって増加した（図4E）。この勾配は、多臓器不全症候群の発生率と集中治療室への入室において最も顕著であった。すべてのパネルは、事前定義されたスコアカテゴリーを用いて、ロックされた解析データセットから作成された。
改訂アトランタ分類の重症度カテゴリーにおける点数ベースの複合スコアの分布を図5に示す。複合スコアの中央値は、軽症、中等症、重症の急性膵炎へと段階的に上昇しており、入院時の生化学・凝固スコアと確立された臨床的重症度カテゴリーとの間に一致性が認められた。図5は、同一の固定された300人の患者解析コホートから作成された。順序付け、差分的豊富さ、ボルケーノプロット、q値、Bray–Curtis距離、または主座標分析による可視化は使用していない。
ペナルティ付きモデルの開発と保持された予測因子
ペナルティ付きモデルの開発は、開発コホートのみで実施した。候補となる入院予測因子の係数の軌跡を図6Aに、ペナルティパラメータの選択に使用した反復10分割交差検証曲線を図6Bに示す。1標準誤差則を用いて選択したペナルティパラメータにおいて、LASSO（least absolute shrinkage and selection operator）ペナルティにより保持された入院予測因子は、アルブミン、血中尿素窒素、クレアチニン、カルシウム、乳酸脱水素酵素、プロトロンビン時間国際標準比（INR）、Dダイマー、血小板数、およびグルコースの9項目であった。
保持された予測因子および選択後の記述的推定値をTable 3に示す。これらの推定値は臨床的な解釈を助けるために報告されたものであり、ペナルティ付き選択後の確証的な推論として扱われたものではない。関連性の方向性は臨床的に整合しており、低アルブミン、高血中尿素窒素、高クレアチニン、低カルシウム、高乳酸脱水素酵素、高プロトロンビン時間国際標準比、高Dダイマー、低血小板数、および高血糖がMODSリスクの増加に関連していた。選択後の記述的推定値は以下の通りであった：アルブミン 5 g/L 減少あたり、オッズ比 1.29 (95%信頼区間 1.13–1.47)、血中尿素窒素 1 mmol/L 増加あたり、オッズ比 1.12 (1.06–1.18)、クレアチニン 10 µmol/L 増加あたり、オッズ比 1.05 (1.02–1.09)、カルシウム 0.1 mmol/L 減少あたり、オッズ比 1.18 (1.07–1.30)、乳酸脱水素酵素 10 U/L 増加あたり、オッズ比 1.21 (1.07–1.37)、プロトロンビン時間国際標準比 0.1 増加あたり、オッズ比 1.14 (1.05–1.25)、Dダイマー 1.0 mg/L フィブリノゲン等量単位 増加あたり、オッズ比 1.09 (1.02–1.17)、血小板数 50 × 109/L 減少あたり、オッズ比 1.16 (1.01–1.34)、および血糖 1 mmol/L 増加あたり、オッズ比 1.05 (1.0–1.10)であった。
ポイントベースの複合スコアの構築
ポイントベースの入院時生化学・凝固複合スコアの構築に使用したルールを表4に示す。このスコアは、固定化されたペナルティ付きモデルの係数から導出され、ベッドサイドでの計算が可能な、臨床的に解釈可能なカテゴリーに変換された。コアスコア構成要素として、アルブミン、血中尿素窒素、クレアチニン、カルシウム、乳酸脱水素酵素、プロトロンビン時間、国際標準比、Dダイマー、血小板数の8つの変数が組み込まれた。グルコースについては、多臓器不全症候群との関連方向は固定モデルと一致していたものの、その寄与度はコアとなる生化学的および凝固変数よりも小さかったため、オプションの修正因子として保持された。
固定化ペナルティモデルによって保持された9つの予測因子すべてを組み込んだノモグラムを図7に示す。このノモグラムは、入院時のアルブミン、血中尿素窒素、クレアチニン、カルシウム、乳酸脱水素酵素、プロトロンビン時間国際標準比（INR）、Dダイマー、血小板数、および血糖値に基づき、多臓器不全症候群の確率を個別に推定するものである。本ノモグラムは解釈を助けるための補助的に導入されたが、ポイントベースの複合スコアは、日常的に利用可能な入院時の臨床検査値から直接算出できるため、引き続き主要な実用的ベッドサイドツールとして使用された。
モデルの性能および内部検証
開発コホートおよびホールドアウト検証コホートにおけるモデルの性能を表5に示す。ペナルティ項を用いたペナルティ付きロジスティックモデルの受信者動作特性曲線下面積（AUC）は、開発コホートで0.873（95%信頼区間 0.820–0.926）、ホールドアウト検証コホートで0.836（0.751–0.921）であった。ブライアスコアは、開発コホートで0.17、ホールドアウト検証コホートで0.139であった。キャリブレーションの切片および傾きは、開発コホートで0.04 (−0.08–0.16) および 0.97 (0.79–1.18) であり、ホールドアウト検証コホートで0.08 (−0.14–0.30) および 0.91 (0.68–1.15) であった。
あらかじめ設定した予測リスクのカットオフ値0.18において、本モデルは開発コホートで感度0.82、特異度0.7を、ホールドアウト検証コホートで感度0.75、特異度0.74を示しました。陽性的中率および陰性的中率は、開発コホートで0.39および0.96、ホールドアウト検証コホートで0.39および0.93でした。ポイントベースの複合スコアは、固定済みペナルティ付きモデルよりも識別能は低かったものの、受容体動作特性曲線の下面積（AUC）が開発コホートで0.823、ホールドアウト検証コホートで0.783であり、有用なスクリーニング性能を維持していました。あらかじめ設定したカットオフ値の8点以上において、このスコアは開発コホートで0.93、ホールドアウト検証コホートで0.91の陰性的中率を示しました。
既存の重症度スコアとのベンチマーク比較
既存の重症度評価ツールとのベンチマーク比較をTable 6に示す。固定された入院時生化学的凝固モデルは、両方のコホートにおいて、Ransonスコア、Harmless Acute Pancreatitis Score、および全身性炎症反応症候群（SIRS）基準よりも高い識別能を示した。開発コホートでは、DeLong検定の結果、本モデルはSequential Organ Failure Assessment（SOFA）スコアと有意な差はなかったが（P = 0.12）、Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II（APACHE II）スコア（P = 0.03）、Bedside Index for Severity in Acute Pancreatitis（BISAP）スコア（P = 0.01）、Ransonスコア（P < 0.01）、Harmless Acute Pancreatitis Score（P < 0.01）、および全身性炎症反応症候群基準（P < 0.01）よりも高い識別能を示した。ホールドアウト検証コホートでは、Sequential Organ Failure Assessmentスコア（P = 0.34）、Acute Physiology and Chronic Health Evaluation IIスコア（P = 0.08）、またはBedside Index for Severity in Acute Pancreatitisスコア（P = 0.05）との差は有意ではなかったが、Ransonスコア（P = 0.02）、Harmless Acute Pancreatitis Score（P = 0.01）、および全身性炎症反応症候群基準（P = 0.02）に対しては有意な差が維持されていた。
ポイントベースのスコアによるリスク層別化
リスク層別化の結果を表7に示す。患者を、低リスク（0–4点）、中リスク（5–8点）、高リスク（9–12点）、および超高リスク（≥13点）のスコア群に分類した。MODSの発症率は、低リスク群の3.5% (4/115)から、中リスク群で8.9% (9/101)、高リスク群で3.3% (20/60)、超高リスク群で70.8% (17/24)へと上昇した。集中治療室への入室率は、4つの群を通じて8.7%から23.8%、60.0%、および83.3%へと上昇した。院内死亡率は0.9%から2.0%、10.0%、および25.0%へと上昇し、感染壊死またはドレナージの実施率は2.6%から8.9%、23.3%、および3.3%へと上昇した。入院期間の中央値は、低リスク群の7.6 (5.2–10.4)日から、より高リスクな群では1.4 (8.0–16.5)、18.6 (13.0–26.8)、および24.9 (17.5–37.2)日へと延長した。
感度分析
感度分析の結果を付録表2にまとめる。これらの分析では、主要な知見が欠損データの処理方法やベースライン値の設定に依存しているかどうかを評価した。完結ケース分析（complete-case analysis）において、保持された予測因子および関連性の方向は、主要な補完分析の結果と一致していた。判別能の変化はわずかであり、受信者動作特性曲線の下面積（AUC）は、開発コホートで0.861、ホールドアウト検証コホートで0.821であった。ベースライン値の感度分析において、最初期の値の代わりに最初の24時間以内の最悪の適合検査値を用いたところ、モデルの受信者動作特性曲線下面積は、開発コホートで0.879、ホールドアウト検証コホートで0.829であった。スコアで層別化したMODSの発症率は、両方の感度分析において、低リスク、中リスク、高リスク、および極めて高リスクのグループ間で順序性が維持されていた。これらの結果は、入院時の生化学・凝固ワークフローが、事前に規定された前処理の代替案によって実質的に変更されなかったことを示している。
データの可用性：
主要な解析を再現するために使用された匿名化済みデータセットは、データ辞書、単位換算表、および解析スクリプトとともに、固有データ識別子 https://doi.org/10.6084/m9.figshare.32565768.v1 としてFigshareに登録されています。データ登録前に患者の直接的な識別子は削除され、センター識別子は施設のデータ保護要件に従ってコード化されました。本リポジトリには、本論文で報告されているコホートの説明、予測因子の前処理、モデル開発、スコア構築、ホールドアウト検証、ベンチマーク解析、感度解析、および図レベルの出力結果を再現するために必要なファイルが含まれています。
図1患者のスクリーニングおよびコホート割り当て。 フローチャートは、参加センター全体でスクリーニングされた急性膵炎による連続入院患者、除外理由、最終的な解析コホート、および開発コホートとホールドアウト検証コホートへの7:3の層別割り付けを示している。開発コホートは210名の患者で構成され、ホールドアウト検証コホートは90名の患者で構成された。MODSは多臓器不全症候群を示す。 この図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。
図2入院時生化学・凝固スコア開発のための再現可能な解析ワークフロー この概略図は、コホートの構築、適格性のスクリーニング、エンドポイントの判定、入院変数の抽出、検査単位の統一、欠損データの処理、予測因子の前処理、ペナルティ付きモデルの開発、ポイントベースのスコア構築、および固定ホールドアウト検証のまとめである。すべての前処理ルール、モデル係数、スコア構築手順、およびカットオフ値の定義は、ホールドアウト検証コホートで評価する前に、開発コホートにおいて策定された。 この図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。
図3多臓器不全症候群の状態に応じた粗臨床転帰。 (A) 多臓器不全症候群を伴わない患者および伴う患者における入院期間 (B) 多臓器不全症候群の状態別集中治療室入室率 (C）多臓器不全症候群の状態別人工呼吸器装着率（D) 多臓器不全症候群の状態別における腎代替療法の施行率。 (E) 多臓器不全症候群の状態別における感染性壊死またはドレナージ処置の発生率 (F) 多臓器不全症候群の状態別院内死亡率。すべてのパネルは、確定済みの患者30名の解析コホートから作成された。MODSは多臓器不全症候群、ICUは集中治療室を表す。 この図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。
図4ポイントベースの複合スコア層別におけるアウトカム発生率。 (A) 低リスク、中リスク、高リスク、および超高リスク群における多臓器不全症候群の発症率。 (B) 4つのスコア層における集中治療室（ICU）への入院率。 (C) 4つのスコア層における院内死亡率。 (D) 4つのスコア層における感染性壊死またはドレナージ処置の発生率。 (E) 4つのスコア層における入院期間。すべてのパネルは、事前に規定された低リスク（0〜4点）、中等度リスク（5〜8点）、高リスク（9〜12点）、および超高リスク（13点以上）のスコアカテゴリーを用いて、固定された解析データセットから作成された。MODSは多臓器不全症候群、ICUは集中治療室を示す。 この図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。
図 5改訂アトランタ分類の重症度カテゴリーにおけるポイントベース複合スコアの分布。 軽症、中等症、および重症の急性膵炎患者における複合スコアの分布を示す。複合スコアは3つの重症度カテゴリーにわたって段階的に上昇しており、入院時の生化学・凝固スコアと改訂アトランタ分類の重症度との間に一致性が認められた。本図は、確定した300名の患者解析コホートから作成された。APは急性膵炎を示す。 こちらの図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。
図6開発コホートにおける罰則付きモデルの開発。 (A）候補となる入院時の生化学的および凝固系予測因子の、LASSO（Least Absolute Shrinkage and Selection Operator）係数軌跡。 （Bペナルティパラメータの選択には、繰り返し10分割交差検証の結果を用いた。スコア構築およびホールドアウト検証のための簡潔な確定モデルを得るため、1標準誤差則を適用した。LASSOはleast absolute shrinkage and selection operator、PT-INRはプロトロンビン時間国際標準比を指す。 この図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。
図7個別化リスク推定のための固定済み予測モデルに基づくノモグラム。 このノモグラムには、固定化されたペナルティ付きモデルによって保持された9つの入院時予測因子（アルブミン、血中尿素窒素、クレアチニン、カルシウム、乳酸脱水素酵素、プロトロンビン時間国際標準比、Dダイマー、血小板数、およびグルコース）が組み込まれている。各予測因子は、多臓器不全症候群の推定確率に対応する合計スコアにポイントとして寄与する。ノモグラムは解釈を助ける補助的なツールとして導入されたが、実用的なベッドサイドツールとしては、ポイントベースの複合スコアが引き続き主要な手段となった。MODSは多臓器不全症候群、PT-INRはプロトロンビン時間国際標準比、FEUはフィブリノゲン等量単位を表す。 こちらの図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。
| 変数 | 開発コホート n=210 | ホールドアウト検証コホート n=90 | P値 |
| 年齢, years | 54.0 ± 16.4 | 5.3 ± 15.2 | 0.486 |
| 男性, n (%) | 130 (61.9) | 5 (61.1) | 0.898 |
| 肥満指数, kg/m² | 25.0 (2.6–27.9) | 24.7 (2.2–27.5) | 0.293 |
| 症状発現から入院までの時間, h | 13.2 (7.1–2.6) | 12.8 (6.8–21.7) | 0.612 |
| 病因, n (%) | 0.931 | ||
| 胆石・胆管系 | 89 (42.4) | 38 (42.2) | |
| 高トリグリセリド血症 | 65 (31.0) | 29 (32.2) | |
| アルコール関連 | 19 (9.0) | 8 (8.9) | |
| 特発性 | 25 (1.9) | 1 (12.2) | |
| その他 | 12 (5.7) | 4 (4.4) | |
| 膵炎の既往, n (%) | 31 (14.8) | 12 (13.3) | 0.742 |
| 喫煙歴, n (%) | 58 (27.6) | 24 (26.7) | 0.868 |
| 糖尿病, n (%) | 37 (17.6) | 17 (18.9) | 0.795 |
| 高血圧, n (%) | 62 (29.5) | 28 (31.1) | 0.784 |
| 慢性腎臓病, n (%) | 8 (3.8) | 4 (4.4) | 0.797 |
| 入院時心拍数, beats/min | 92.4 ± 15.8 | 93.1 ± 16.2 | 0.726 |
| 平均動脈圧, mmHg | 8.6 ± 12.4 | 87.9 ± 1.8 | 0.65 |
| 全身性炎症反応症候群, n (%) | 72 (34.3) | 30 (3.3) | 0.871 |
| Bedside Index for Severity in Acute Pancreatitisスコア | 1.0 (0.0–2.0) | 1.0 (0.0–2.0) | 0.842 |
| Sequential Organ Failure Assessmentスコア | 1.0 (0.0–2.0) | 1.0 (0.0–2.0) | 0.796 |
| Acute Physiology and Chronic Health Evaluation IIスコア | 7.0 (5.0–10.0) | 7.0 (5.0–10.0) | 0.884 |
| 多臓器不全症候群, n (%) | 35 (16.7) | 15 (16.7) | 1 |
| 白血球数, ×10⁹/L | 12.8 ± 4.7 | 12.9 ± 4.9 | 0.865 |
| C反応性蛋白, mg/L | 70.6 (32.8–141.5) | 72.4 (35.1–145.9) | 0.78 |
| 血糖値, mmol/L | 9.1 (7.4–1.8) | 9.0 (7.2–1.6) | 0.691 |
| 総カルシウム, mmol/L | 2.05 ± 0.18 | 2.04 ± 0.19 | 0.672 |
| 血中尿素窒素, mmol/L | 6.9 (5.2–9.4) | 7.1 (5.3–9.6) | 0.584 |
| クレアチニン, μmol/L | 80.2 (64.5–104.8) | 81.1 (65.1–106.2) | 0.731 |
| アルブミン, g/L | 35.2 ± 5.1 | 35.0 ± 5.0 | 0.754 |
| 乳酸脱水素酵素, U/L | 270.8 (212.5–356.7) | 275.6 (216.2–361.4) | 0.637 |
| プロトロンビン時間-国際標準比 | 1.09 (1.02–1.18) | 1.10 (1.03–1.19) | 0.694 |
| D-ダイマー, mg/L fibrinogen-equivalent units | 1.84 (0.92–3.82) | 1.91 (0.95–3.96) | 0.744 |
| 血小板数, ×10⁹/L | 203.6 ± 68.4 | 201.8 ± 6.9 | 0.836 |
表1：開発コホートおよびホールドアウト検証コホートにおける患者のベースライン特性。開発コホートとホールドアウト検証コホート間で、ベースラインの人口統計学的変数、臨床的変数、重症度スコア、生化学的変数、および凝固変数を比較しています。連続変数は平均値 ± 標準偏差または中央値（四分位範囲）で、カテゴリ変数はn (%)で示しています。P値は、コホート間の記述的な比較に使用されています。
| 変数 | 非MODS群 n = 250 | MODS群 n = 50 | p値 |
| 白血球数, ×10⁹/L | 12.3 ± 4.6 | 14.4 ± 5.2 | 0.008 |
| 好中球・リンパ球比 | 9.0 (5.9–14.2) | 13.4 (9.1–21.3) | <0.001 |
| C反応性蛋白、mg/L | 61.4 (29.2–123.8) | 138.6 (86.9–226.7) | <0.001 |
| プロカルシトニン, ng/mL | 0.43 (0.18–1.02) | 1.25 (0.56–3.28) | <0.001 |
| 乳酸値, mmol/L | 1.7 (1.2–2.4) | 2.7 (2.0–4.0) | 0.004 |
| グルコース, mmol/L | 8.9 (7.3–11.4) | 11.2 (8.9–15.1) | 0.01 |
| 総カルシウム量, mmol/L | 2.06 ± 0.17 | 1.96 ± 0.21 | 0.013 |
| 血中尿素窒素, mmol/L | 6.6 (5.1–8.9) | 9.4 (7.4–13.2) | <0.001 |
| クレアチニン μmol/L | 77.1 (62.4–97.6) | 108.9 (84.7–163.4) | <0.001 |
| アラニンアミノトランスフェラーゼ、U/L | 46.2 (25.6–93.8) | 58.7 (31.5–119.4) | 0.084 |
| 総ビリルビン μmol/L | 18.6 (12.3–31.7) | 22.1 (14.2–38.9) | 0.038 |
| アルブミン, g/L | 35.9 ± 4.8 | 32.5 ± 5.6 | <0.001 |
| 乳酸脱水素酵素、U/L | 254.6 (203.2–329.1) | 372.4 (289.8–512.3) | <0.001 |
| 血小板数, ×10⁹/L | 207.4 ± 67.2 | 190.3 ± 72.5 | 0.096 |
| プロトロンビン時間、s | 12.7 (11.8–13.9) | 14.1 (12.9–15.7) | 0.002 |
| プロトロンビン時間国際標準比 | 1.08 (1.02–1.16) | 1.22 (1.10–1.38) | 0.002 |
| 活性化部分トロンボプラスチン時間, s | 31.8 (28.4–36.5) | 36.9 (31.7–42.8) | 0.006 |
| フィブリノゲン, g/L | 4.12 ± 1.18 | 4.31 ± 1.29 | 0.268 |
| Dダイマー、mg/L フィブリノゲン等量単位 | 1.48 (0.78–3.16) | 4.62 (2.10–8.95) | <0.001 |
表2：多臓器不全症候群の有無による入院時の生化学的および凝固プロファイルLaboratory indicesは、入院後24時間以内に得られた最初から適格な測定値を表す。連続変数は平均値 ± 標準偏差または中央値（四分位範囲）で示す。P値は、多臓器不全症候群を発症した患者と発症しなかった患者との記述的比較である。これらの比較は入院時の相違を特徴づけるために使用されており、予測因子の選択のみに使用されたものではない。
| ロックされたモデルに保持された予測因子 | MODSリスクの上昇に関連する方向 | 解釈のためのスケーリング単位 | 記述的オッズ比 | 95%信頼区間 | モデリングの役割 |
| アルブミン | 低い値 | 5 g/Lの減少につき | 1.29 | 1.13–1.47 | コアスコア構成要素 |
| 血中尿素窒素 | より高い値 | 1 mmol/Lの増加につき | 1.12 | 1.06–1.18 | コアスコア構成要素 |
| クレアチニン | より高い値 | ～につき 10 μmol/L 増加 | 1.05 | 1.02–1.09 | コアスコア構成要素 |
| 総カルシウム | 低い値 | 0.1 mmol/L減少につき | 1.18 | 1.07–1.30 | コアスコア構成要素 |
| 乳酸脱水素酵素 | より高い値 | 10 U/L増加あたり | 1.21 | 1.07–1.37 | コアスコア構成要素 |
| プロトロンビン時間-国際標準比 | より高い値 | 0.1増加につき | 1.14 | 1.05–1.25 | コアスコア構成要素 |
| D-ダイマー | より高い値 | フィブリノゲン等量単位が1.0 mg/L増加するごとに | 1.09 | 1.02–1.17 | コアスコア構成要素 |
| 血小板数 | 低い値 | 50 × 10⁹/L 減少あたり | 1.16 | 1.01–1.34 | コアスコア構成要素 |
| グルコース | より高い値 | 1 mmol/Lの増加につき | 1.05 | 1.00–1.10 | オプションの修飾語 |
表3：ロック済みペナルティ付きモデルから保持された予測因子および選択後の記述的推定値。本表は、ロック済みの最小絶対収縮選択演算子（LASSO）ペナルティ付きロジスティックモデルによって保持された予測因子と、臨床的解釈のための選択後の記述的推定値を示している。オッズ比は、指定されたスケーリング単位で提示されている。これらの推定値は、ペナルティ付き選択後の確定的な推論としては扱われていない。
| スコア構成要素 | カテゴリー | 割り当て点数 |
| アルブミン, g/L | ≥38 | 0 |
| 34–37.9 | 1 | |
| 30–33.9 | 2 | |
| <30 | 3 | |
| 血中尿素窒素, mmol/L | <6.5 | 0 |
| 6.5–8.9 | 1 | |
| 9.0–12.9 | 2 | |
| ≥13.0 | 3 | |
| クレアチニン, μmol/L | <80 | 0 |
| 80–109 | 1 | |
| 10–169 | 2 | |
| ≥170 | 3 | |
| 総カルシウム, mmol/L | ≥2.10 | 0 |
| 2.0–2.09 | 1 | |
| 1.90–1.9 | 2 | |
| <1.90 | 3 | |
| 乳酸脱水素酵素, U/L | <250 | 0 |
| 250–349 | 1 | |
| 350–49 | 2 | |
| ≥50 | 3 | |
| プロトロンビン時間-国際標準比 | <1.10 | 0 |
| 1.10–1.19 | 1 | |
| 1.20–1.39 | 2 | |
| ≥1.40 | 3 | |
| Dダイマー, mg/L フィブリノゲン等価単位 | <1.0 | 0 |
| 1.0–2.9 | 1 | |
| 3.0–5.9 | 2 | |
| ≥6.0 | 3 | |
| 血小板数, ×10⁹/L | ≥200 | 0 |
| 150–19 | 1 | |
| 100–149 | 2 | |
| <100 | 3 | |
| グルコース, mmol/L | <10.0 | 0 |
| ≥10.0 | 1 |
表4：入院時生化学・凝固複合スコアの構築。
ポイントベースの複合スコアは、固定されたペナルティ付きモデルから導出され、臨床的に解釈可能なベッドサイドカテゴリーに変換されました。ポイントは、保持された予測因子の方向性と相対的な寄与度に基づいて割り当てられました。合計ポイントは、保持されたすべてのスコア構成要素を合算することで算出されます。グルコースは、その関連性が中核となる生化学・凝固成分よりも弱かったため、オプションの修飾因子として保持されましたが、リスク増加という方向性は一貫していました。
| ツール | コホート | AUC（曲線下面積） | ブライアースコア | 検量線切片 | 検量線勾配 | カットオフ値 | 感度 | 特異性 | 陽性的中率 | 正味現在価値 |
| （95%信頼区間） | (95%信頼区間) | (95%信頼区間) | ||||||||
| ロック済みペナルティ付きモデル | 開発コホート | 0.873 (0.820–0.926) | 0.117 | 0.04 (−0.08 ～ 0.16) | 0.97 (0.79–1.18) | 予測リスク ≥0.18 | 0.82 | 0.77 | 0.39 | 0.96 |
| ロック付きペナルティ付きモデル | ホールドアウト検証コホート | 0.836 (0.751–0.921) | 0.139 | 0.08 (−0.14 ～ 0.30) | 0.91 (0.68–1.15) | 予測リスク ≥0.18 | 0.75 | 0.74 | 0.39 | 0.93 |
| ポイントベースの複合スコア | 開発コホート | 0.823 (0.758–0.888) | 0.132 | 該当なし | 該当なし | 8点以上 | 0.76 | 0.72 | 0.35 | 0.93 |
| ポイントベースの複合スコア | ホールドアウト検証コホート | 0.783 (0.684–0.882) | 0.151 | 該当なし | 該当なし | 8点以上 | 0.7 | 0.69 | 0.31 | 0.91 |
表5：固定ペナルティ付きモデルおよびポイントベース複合スコアの性能開発コホートおよびホールドアウト検証コホートにおける識別能、キャリブレーション、および閾値ベースの性能を示す。識別能は、95%信頼区間を伴う受信者動作特性曲線下面積（AUC）として報告する。キャリブレーションは、ブライアスコア、キャリブレーション切片、およびキャリブレーション傾きによって要約される。閾値指標は、あらかじめ設定したカットオフ値（固定ペナルティ付きモデルでは予測リスク ≥0.18、ポイントベース複合スコアではスコア ≥8ポイント）で報告する。
| 予測ツール | 開発 AUC | DeLong P値 対 ロックモデル | ホールドアウト検証AUC | 固定モデルに対するDeLong P値 |
| (95%信頼区間) | （開発） | (95%信頼区間) | （バリデーション） | |
| 固定生化学的凝固モデル | 0.873 (0.820–0.926) | 参考文献 | 0.836 (0.751–0.921) | 参考文献 |
| Sequential Organ Failure Assessmentスコア | 0.842 (0.780–0.904) | 0.12 | 0.810 (0.712–0.908) | 0.34 |
| 急性生理学的および慢性健康評価II（APACHE II）スコア | 0.812 (0.744–0.880) | 0.03 | 0.790 (0.682–0.898) | 0.08 |
| 急性膵炎重症度評価指標（BISAPスコア） | 0.795 (0.724–0.866) | 0.01 | 0.765 (0.648–0.882) | 0.05 |
| ランソン基準 | 0.742 (0.661–0.823) | <0.001 | 0.701 (0.577–0.825) | 0.02 |
| 無害性急性膵炎スコア | 0.701 (0.618–0.784) | <0.001 | 0.688 (0.560–0.816) | 0.01 |
| 全身性炎症反応症候群（SIRS）の診断基準 | 0.684 (0.598–0.770) | <0.001 | 0.672 (0.541–0.803) | 0.02 |
表 6: 既存の重症度判定ツールとのベンチマーク比較。入院時の固定生化学・凝固モデルを、データが利用可能な場合に同じ入院期間から算出された既存の急性膵炎重症度または臓器不全判定ツールと比較した。開発コホートおよびホールドアウト検証コホートにおける、95%信頼区間を伴う受信者動作特性曲線下面積（AUC）の値を示す。各コホート内において、各ベンチマークツールと固定生化学・凝固モデルをペアのDeLong検定で比較した。
| リスクカテゴリー | スコア範囲 | 患者数、n | MODS発症率、n (%) | ICU入室数、n | 人工呼吸管理、n (%) | 腎代替療法、n (%) | 院内死亡率, n (%) | 感染性壊死またはドレナージ、n (%) | 入院期間（日） |
| (%) | |||||||||
| 低リスク | 0–4 | 115 | 4 (3.5) | 10 (8.7) | 3 (2.6) | 1 (0.9) | 1 (0.9) | 3 (2.6) | 7.6 (5.2–10.4) |
| 中等度リスク | 5–8 | 101 | 9 (8.9) | 24 (23.8) | 9 (8.9) | 4 (4.0) | 2 (2.0) | 9 (8.9) | 11.4 (8.0–16.5) |
| 高リスク | 9–12 | 60 | 20 (33.3) | 36 (60.0) | 18 (30.0) | 10 (16.7) | 6 (10.0) | 14 (23.3) | 18.6 (13.0–26.8) |
| 極めて高いリスク | ≥13 | 24 | 17 (70.8) | 20 (83.3) | 13 (54.2) | 7 (29.2) | 6 (25.0) | 8 (33.3) | 24.9 (17.5–37.2) |
表7：ポイントベースの複合スコアによるリスク層別化。患者は合計スコアに基づいて、低リスク、中等度リスク、高リスク、および超高リスク群に分類される。スコア層ごとの多臓器不全症候群の発生率および主要な臨床転帰を示す。カテゴリー変数による転帰はn (%)で、入院期間は中央値（四分位範囲）で表記している。
補足表1：多臓器不全症候群のエンドポイント判定のための運用基準。本表では、呼吸器、心血管、腎臓、肝臓、凝固系、および神経系の機能不全を判定するために使用した、事前に規定された臓器系基準を定義しています。入院中に2つ以上の臓器系で機能不全が発生した場合に、最終的なエンドポイントとして割り当てられました。訓練を受けた2名の査読者が各症例を独立して評価し、意見の相違は3人目のシニア査読者によって解決されました。こちらをクリックしてファイルをダウンロードしてください。
補足表 2：欠損データ処理およびベースライン値割り当てに関する感度分析。本表は、主要な補完解析および、コンプリートケース解析、最初の 24 時間以内の最悪値ベースライン割り当て、センター調整済みパフォーマンス確認を含む事前規定の感度分析をまとめたものである。これらの解析により、モデルの識別能、Brier スコア、保持された予測因子のパターン、およびスコア層別リスク勾配が、前処理の代替案によって実質的に変更されたかどうかを評価している。こちらのリンクからファイルをダウンロードしてください。
ディスカッション
急性膵炎に伴う多臓器不全症候群（MODS）は、特に入院早期に全身性炎症、血管内皮傷害、組織灌流不全、および代謝不安定性を呈する患者において、短期間で進行する可能性があります。本プロトコルは、この入院時のタイミングに合わせて設計されています。なぜなら、最初の 24 h が、患者を通常の病棟観察に留めるか、あるいはより詳細な再評価、モニタリングの強化、または臓器サポート経路への準備が必要かを決定することが多いためです。解析の結果、日常的に利用可能な生化学的および凝固系変数を、固定され再現可能なモデリングワークフローで処理することで、急性膵炎における早期MODSリスク層別化のための解釈可能なスコアとして構成できることが示されました11。このアプローチは、単一のバイオマーカーや遅延した重症度分類では、高リスクな急性膵炎に見られる早期の全身性悪化パターンを完全にとらえることができないという臨床的実態と一致しています12。
生化学的変数と凝固変数を組み合わせるという生物学的根拠は、臨床的に妥当である。重症急性膵炎は、単一の孤立した経路によって引き起こされるのではなく、早期の悪化過程において、全身性炎症、内皮細胞の活性化、毛細血管漏出、腎血流低下、凝固活性化、および微小循環障害が相互に増強し合う可能性がある。抽出された生化学的予測因子は、この多軸的なプロセスを反映していた。低アルブミン値は炎症に関連した血管漏出および生理的予備能の低下を示している可能性があり、血中尿素窒素およびクレアチニンの上昇は、低血量、腎血流低下、または早期の腎障害と整合する。低カルシウム血症、乳酸脱水素酵素の上昇、および高血糖は、代謝ストレス、組織損傷、およびより深刻な全身性炎症異常を反映している可能性がある13。凝固予測因子は補完的なシグナルを付加した。すなわち、プロトロンビン時間国際標準比（INR）の延長、D-ダイマーの上昇、および血小板数の減少は、明らかな臓器不全が完全に確立する前の、凝固活性化、フィブリン代謝回転、血小板消費、および微小循環障害を示唆している可能性がある14。したがって、スコアの層間でMODSの発症率および二次アウトカムが段階的に増加したことは、このスコアが単なる個別の検査値の異常ではなく、早期の全身性悪化という臨床的に一貫したパターンを捉えたことを示唆している。
本研究の主要な手法上の貢献は、再現性の重視にある。改訂されたプロトコルでは、入院ウィンドウを固定し、24 h以内の最初に使用可能な検査値を使用し、明確な単位統一ルールを適用し、欠損値の閾値を定義し、前処理を標準化し、モデルのチューニングを開発コホートのみに限定した。これらの手順は、スコアが施設間で再現可能かどうかに直接影響する。例えば、D-dimerの報告方法は施設によって異なり、検証済みの換算係数なしにD-dimer単位で報告されている場合に、フィブリノゲン等量単位を想定することはできない。同様に、検査値の欠損は、データのランダムな不在ではなく、地域の検査経路を反映している可能性がある15。したがって、いくつかのプロトコル手順が極めて重要となる。すなわち、24 hのベースラインルールを一貫して適用すること、予測因子の構築にMODS発症後の検査値を使用しないこと、エンドポイントの判定を事前に規定された臓器系基準に従って行うこと、プールする前に検査値を共通の目標単位に変換すること、およびホールドアウト検証コホートを特徴量選択、係数の再校正、またはカットオフ値のチューニングに使用しないことである16。
ワークフローは施設ごとの状況に応じて変更可能ですが、そのような変更はあらかじめ規定しておく必要があります。入院時にルーチンで測定されていないために候補変数の欠損値が過剰な場合は、正当化可能な閾値を超えて補完するのではなく、モデル開発から除外する必要があります。D-dimerの単位をフィブリノゲン等量単位に統一できない場合は、根拠のない仮定を用いて変換するのではなく、統一不能な値として扱うべきです。地域の検査機関で異なるアッセイプラットフォームが使用されている場合、主解析では絶対的な臨床値を維持し、感度分析においてセンターコードやアッセイプラットフォームを調整因子として含めることができます。MODSイベント数が想定よりも少ない場合は、不安定な信号に適合させるためにモデルを拡張するのではなく、より強力な縮小推定、保持する予測変数の削減、またはより単純なスコア構造を採用するモデリング戦略を優先すべきです17。また、実践的なトラブルシューティングには、凝固検査が入院時にルーチンでオーダーされているか、予測変数の分布がセンター間で予期せず異なっていないか、バリデーション閾値が不注意に再調整されていないか、およびすべての図のパネルが固定された解析データセットと一致しているかの確認を含めるべきです18。
これらの知見を解釈する際には、いくつかの限界を考慮する必要があります。ホールドアウト検証コホートは同じ後方視的多施設データセットから抽出されているため、独立した外部検証ではなく、内部ホールドアウト検証となります。イベント数が限定的であったため、ペナルティ付きモデリングを採用していても、予測因子の保持が不安定になるリスクが高まっています。選択後の記述的なオッズ比は、臨床的解釈をサポートするためにのみ含まれており、確証的な推論として扱うべきではありません。一部のエンドポイント構成要素は電子カルテの記録品質に依存しており、臨床慣行における測定されていない施設レベルの差異が、臓器サポートの決定に影響を与えた可能性があります。修正後の解析セットでは決定曲線分析を保持しなかったため、本稿は閾値確率における臨床的なネットベネフィットを主張するものではありません19。また、本スコアは、確立された重症度評価、反復的な臨床検査、適応がある場合の画像診断、または臨床医の判断に代わるものではありません。低スコアはルーチンの観察および標準的な再評価を支持するものとなりますが、その後の悪化を排除するものではありません。高スコアは、固定的な治療指示としてではなく、より綿密なモニタリング、反復的な臨床検査、および臓器サポート経路への早期準備を促す指標として解釈されるべきです20。
全体として、本研究は急性膵炎におけるMODSの早期リスク層別化のための、再現可能な入院時生化学・凝固スコアリングワークフローを提示するものである。確定されたペナルティ付きモデルおよびポイントベースのスコアは、開発コホートおよびホールドアウト検証コホートにおいて一貫した識別能と段階的なリスク勾配を示し、感度分析では、主要な知見があらかじめ規定された欠損データやベースライン値の代替案によって実質的に変更されないことが示唆された。本アプローチの主な価値は、日常的に利用可能な入院時の検査データを、トリアージの支援、モニタリング強度の調整、および臓器サポート経路への準備を可能にする解釈可能な早期リスクシグナルへと整理することにある21。今後の課題としては、異なる検査プラットフォームを持つ病院間での前向き外部検証、リアルタイムのキャリブレーションの評価、同一の確定モデルから派生した電子リスク計算機との比較、およびスコアに基づいたモニタリング経路が、不必要な集中治療利用を増やすことなく遅延した治療強化を減少させるかどうかの評価を優先すべきである22。
開示事項
著者らは、本研究に関連して開示すべき利益相反がないことを宣言します。
謝辞
著者らは、急性膵炎患者の診断、治療、およびデータ収集に携わったすべての臨床医および検査スタッフに感謝いたします。また、本研究を可能にした臨床データを提供してくださった患者様に深く感謝申し上げます。皆様のご協力に心より感謝いたします。
材料
| 名前 | 会社 | カタログ番号 | コメント |
|---|---|---|---|
| 名前 | 会社名 | カタログ番号 / URL | コメント |
| R統計ソフトウェア | R Foundation for Statistical Computing | バージョン 4.3.2 https://www.r-project.org/ | データの前処理、モデルの開発、検証、および図の作成に使用した統計計算環境。 |
| caret Rパッケージ | CRAN / Max Kuhn | バージョン 6.0-94 https://cran.r-project.org/package=caret | createDataPartitionを用い、7:3の比率で層化抽出による開発用データとホールドアウト検証用データの分割を行うために使用します。 |
| glmnet Rパッケージ | CRAN / glmnet 著者 | バージョン4.1-8 https://cran.r-project.org/package=glmnet | 二項分布ファミリーおよびalpha = 1を用いたLASSOペナルティ付きロジスティック回帰に使用。 |
| mice Rパッケージ | CRAN / amicesプロジェクト | バージョン 3.16.0 https://cran.r-project.org/package=mice | 20個の補完データセットと20回の反復を用いた、連鎖方程式による多重代入法に使用した。 |
| pROC Rパッケージ | CRAN / pROC 著者 | バージョン 1.18.5 https://cran.r-project.org/package=pROC | ROC解析、AUC推定、信頼区間の算出、およびDeLong法による比較に使用されます。 |
| cobas 8000 モジュラー分析装置シリーズ | Roche Diagnostics | 05641446001 / SYS_128 cobas 8000 分析装置シリーズ cobas 8000 分析装置シリーズは、臨床検査室のニーズに合わせて柔軟に構成可能な、統合されたモジュール式システムです。このシステムは、免疫測定と臨床化学のワークフローを統合し、高スループットかつ効率的な運用を実現します。 主な特長： ・統合されたワークフロー：免疫測定および臨床化学の分析を単一のプラットフォームで統合し、検査室のスペースを最適化し、運用の効率を高めます。 ・高いスループット：大量の検体を迅速かつ正確に処理できるよう設計されており、特に大規模な検査センターや病院にとって不可欠な能力を提供します。 ・柔軟な構成：検査室の検査量やニーズに応じて、モジュールの組み合わせを調整することが可能です。 ・優れた精度と信頼性：Rocheの高度な診断技術により、一貫した高品質な結果を提供し、臨床的な意思決定を強力にサポートします。 ・効率的な検体管理：自動化された検体ハンドリングシステムにより、手作業によるエラーを低減し、ターンアラウンドタイム（TAT）を短縮します。 cobas 8000 分析装置シリーズは、診断の精度を維持しながら、運用コストの削減と生産性の向上を目指す現代の臨床検査室に最適なソリューションを提供します。 | 生化学的および免疫化学的アッセイ。提出前に、分析装置のモデルおよびカタログ情報を参加施設の記録と照らし合わせて確認してください。 |
| XN-1000 自動血球計数分析装置 | シスメックス株式会社 | モデル XN-1000 https://www.sysmex.com/en-us/lab-solutions/hematology/xn-series/xn-1000 | 白血球数および血小板数を含む全血球計算変数。提出前に、参加施設の検査室記録と照合して確認すること。 |
| CS-5100 自動血液凝固分析装置 | シスメックス株式会社 | モデルCS-5100 Sysmex CS-5100 凝固分析装置 Sysmex CS-5100は、凝固およびフィブリノゲン分析のための自動分析装置であり、中規模から大規模の臨床検査室に最適なソリューションを提供します。 主要な特徴： ・高スループット：効率的なワークフローを実現し、迅速な結果報告を可能にします。 ・高度な自動化：サンプル処理から分析までを自動化し、手動操作によるエラーを低減します。 ・信頼性の高い測定：精密な光学検出システムにより、正確で再現性の高い結果を提供します。 ・柔軟な構成：施設規模や検査量に合わせた柔軟な運用が可能です。 機能と利点： ・効率的なサンプル管理：大量のサンプルを効率的に処理し、検査室の生産性を向上させます。 ・包括的なメニュー：ルーチンの凝固検査から特殊な検査まで、幅広い項目に対応しています。 ・直感的な操作性：ユーザーフレンドリーなインターフェースにより、操作の習得が容易で、日常的な管理がスムーズに行えます。 ・品質管理の強化：厳格な品質管理機能が搭載されており、分析結果の信頼性を担保します。 Sysmex CS-5100は、高度な技術と信頼性を兼ね備え、血液凝固検査における精度向上と業務効率化を支援します。 | PT、APTT、フィブリノゲン、Dダイマーを含む凝固変数。提出前に、参加研究室の記録と照合して確認すること。 |
| ABL90 FLEX PLUS血液ガス分析装置 | Radiometer Medical ApS | ABL90 FLEX PLUS モデル https://www.radiometer.com/en/products/blood-gas-testing/abl90-flex-plus-blood-gas-analyzer ABL90 FLEX Plus 血液ガス分析装置 | 本プラットフォームを使用した場合は、乳酸値を測定してください。提出前に、参加研究室の記録と照合して確認してください。 |
| 電子カルテシステム | 参加病院 | 機関固有；該当なし | 入院時記録、経過記録、ICU記録、処置、バイタルサイン、および退院記録の取得に使用します。利用可能な場合は、実際のベンダー名およびシステム名に置き換えてください。 |
| ラボラトリー情報管理システム | 参加病院 | 機関固有；該当なし | ラボラトリーのタイムスタンプ、生値、単位、および調和データを取得するために使用されます。利用可能な場合は、実際のベンダー名およびシステム名に置き換えてください。 |
| エンドポイント判定フォーム | 研究チーム | カスタムスタディドキュメント；該当なし | 2名の査読者および3人目のシニア査読者が、MODS（多臓器不全症候群）の状態および発症を判定するために使用した標準化フォーム。 |
| データディクショナリおよび単位換算表 | 研究チーム | カスタム研究文書；該当なし | 変数名、ターゲット単位、変換ルール、欠損値フラグ、センターコード、および解析用フォーマットを定義します。 |
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